异常糖链糖蛋白在常见恶性肿瘤中的研究现状

据世界卫生组织资料表明,目前全球死于恶性肿瘤的患者已经超过700万,在发达国家占居民死亡原因的21%,在发展中国家为9%[1]。

由此可见,目前恶性肿瘤已经成为威胁人类健康和生命的主要疾病,是人类死亡的第二大原因,其发病率呈上升趋势[2]。

早期发现和诊断是肿瘤防治的核心。

尽管目前的医疗水平已经显著提高,但影像学、内窥镜检查、活检等诊断方法仍然存在很多局限性,不易用于诊断潜在恶性肿瘤和早期恶性肿瘤。

传统的医学检查发现肿瘤时,肿瘤体积已过大或转移。

而肿瘤标记物种类繁多,不能与肿瘤逐一对照,单一检测某项标志物,其灵敏度低、准确性差,临床意义局限,多种联合检测则增加患者负担,浪费医疗资源。

因此,许多研究人员目前正在积极探索恶性肿瘤有效简便的早期确诊方法。

异常糖链糖蛋白(Tumor abnormal protein,TAP)又称肿瘤异常蛋白,是代谢期间由肿瘤细胞释放的糖蛋白和钙-组蛋白复合物的总称,TAP的出现间接表明癌细胞的数目和水平。

其在达到一定程度后被排放到血液中,并且更多存在于外周血液中[3]。

TAP可检测多种肿瘤,具有较高的灵敏度和特异性,本文就TAP 在目前常见恶性肿瘤的研究现状作一综述。

1异常糖链糖蛋白概述异常糖链糖蛋白是指糖基化异常的蛋白质,正常细胞发生恶变时,由于一些细胞表面的酶类激活或失活而引起其表面糖链结构变化[4],人们可以通过检测这些异常蛋白来区分良恶性。

糖链的变化具有肿瘤的特异性,并且差不多每种肿瘤在糖链中都有其自身的特定变化。

就像在肝癌中一样,岩藻糖基化的修饰增加,N-乙酰半乳糖胺等的二分法被改变等[5]。

目前通过研究肿瘤细胞新陈代谢过程中排放的的糖蛋白中糖链结果的异常,为肿瘤的诊断提供更为有效的依据成为近几年的研究热点。

TAP检测技术是由乌克兰科学院院士伽利欣教授发现,可将二十多种糖链结果异常的糖蛋白进行组合检测,积累多种肿瘤信号,可有效提高肿瘤诊断准确性、降低肿瘤筛查的漏检率。

临床实践表明,肿瘤与肿瘤标志物缺乏严格意义上的一一对应,因此,TAP检测对于有肿瘤标记物可以检测的肿瘤,联合常规肿瘤标志物可以提高诊断的准确性,对于目前尚无特殊肿瘤标记物的肿瘤,TAP结合影像学能早期发现癌症,弥补了血液外周检查的空白。

2TAP与常见恶性肿瘤2.1TAP检测能辅助恶性肿瘤的筛查TAP检测是一种广谱、灵敏、准确、简便的检测手异常糖链糖蛋白在常见恶性肿瘤中的研究现状章福萍1△杨芝萍2▲1.蚌埠医学院,安徽蚌埠233000;2.浙江省嘉兴市第一医院肿瘤内科,浙江嘉兴314000[摘要]异常糖链糖蛋白是由肿瘤细胞释放的糖蛋白和钙-组蛋白复合物的总称,达到一定程度后,这类物质向血液排放,并较多地存在于外周血液。

研究表明,TAP在目前常见的多种恶性肿瘤中有较高表达。

现就TAP在恶性肿瘤中的研究进展予以综述。

[关键词]异常糖链糖蛋白;肿瘤;肿瘤标志物;TAP[中图分类号]R730.43[文献标识码]A[文章编号]1673-9701(2018)26-0164-05 Research status of abnormal glycoproteins in common malignanciesZHANG Fuping1YANG Zhiping21.Bengbu Medical College,Bengbu233000,China;2.Department of Oncology,Jiaxing First Hospital in Zhejiang Province,Jiaxing314000,China[Abstract]Abnormal glycoprotein is the general name of glycoprotein and calcium-histone complex released by tumor cells.After reaching a certain level,such substances are discharged into the bloodstream,and are mostly existed in the peripheral blood.Studies have shown that TAP is highly expressed in many common malignancies.This article will re⁃view the research progress of TAP in malignant tumors.[Key words]Abnormal glycoprotein;Tumor;Tumor markers;TAP△在读硕士研究生▲通讯作者段,可以一次性检测二十多种与肿瘤相关的异常糖链,与消化道恶性肿瘤、乳腺癌、肺癌、子宫内膜癌、甲状腺癌等40多种肿瘤关系密切,可检测出九成以上的肿瘤,在临床中已有较多应用,为多种恶性肿瘤的筛查具有显著的意义。

Jin LY[6]对1200名体检人群行TAP检测的阳性率12.5%,对160例恶性肿瘤患者进行检测,阳性率90.63%,两者有明显差异。

2363例门诊及体检人群中行TAP方法检测,被发现有330例阳性,在其中的378例已被确诊为恶性肿瘤的患者中被发现326例阳性,两者的阳性率分别为13.97%、86.25%, Shi NF[7]从中发现TAP有助于癌症的发现。

戴美珍等人[8]的调查成果显示,在6669例筛检患者标本中,阳性率为8.26%。

在正常体检人群中阳性5例,门诊中阳性123例,住院患者中阳性447例,正常人群、门诊、住院患者阳性率分别为0.33%、8.01%,12.42%,三者阳性率有明显差异,可以看出门诊、住院患者的阳性率明显高于正常体检人群,而在已确诊为恶性肿瘤的384例患者中,TAP筛查阳性率为81.51%,高于AFP、CEA、CA19-9、CA125和PSA5种肿瘤标志物联合检测,显示TAP在检测肿瘤方面具有高效率,适用于群体筛查,特别是疑似恶性肿瘤患者的体检。

丁清清等[9]对60岁以上人群检测TAP,发现TAP在肿瘤患者中的阳性率明显高于慢性病患者和健康体检者,提示在老年人群中检测TAP可以缩小肿瘤高危人群的范围,提高肿瘤的筛查水平。

Jin H等[10]在196例消化系统肿瘤患者的TAP筛选中阳性率为87.80%,对430例非恶性肿瘤人群(包括正常人群和消化系统肿瘤发生高危人群)进行TAP检测,正常人群、高危人群阳性率分别为2.30%、23.80%,三者呈梯形升高趋势,210例高危人群TAP检测阳性有50例,当时采取各项检查都未见肿瘤,在观察1年半后,其中有2例通过检查发现了恶性肿瘤,在160例TAP表达阴性的高危人群中,观察过程中均未出现恶性肿瘤,因此可以把TAP 作为恶性肿瘤前期的示警,从而增加随访次数。

2.2TAP检测与消化道肿瘤2.2.1TAP检测有利于消化道肿瘤的筛查和预后判断,消化道恶性肿瘤是全球最常见的恶性肿瘤之一,在我国的发生率很高,但确诊率并不高,发现时常已处于中晚期导致治疗效果较差,死亡率呈上升趋势。

TAP可以在肿瘤初期就能从外周血液中检测出来,因此可以明显在影像学和细胞组织学检查方法之前诊断,肿瘤早期发现和诊断不再是遥不可及。

Jin H等对消化系统恶性肿瘤高发人群(如胃肠道息肉、肝硬化等)进行TAP检测,发现其特异性为97.7%,在诊断消化道恶性肿瘤时,其敏感性为87.8%,特异性为87.2%,可见TAP在诊断消化道肿瘤的效能较高,TAP阴性对于高发人群的筛查有一定的作用。

姚淞元等[11]对消化系统恶性肿瘤的高风险人群、正常人群中TAP阳性者经过1年半时间的随访后,出现癌症的机率为23.53%,而TAP表达阴性人群出现癌症的机率仅仅为0.49%,这提示使用TAP检测可以帮助胃肠道等消化系统恶性肿瘤的早期发现和诊断、改善预后。

岳晓光等[12]的研究数据表明,消化系统恶性肿瘤组TAP阳性率要高于良性组,明显高于健康对照组,同时分析对比恶性组治疗前后的TAP水平,CR(完全缓解)组和PR(部分缓解)组治疗后TAP水平较治疗前有明显的下降幅度,PD(进展)组治疗后病情发生恶化,其TAP水平较前显著上升,SD(稳定)组在治疗前后TAP变化不明显,与史英等[13]的研究结果相似,由此可见,TAP水平对消化道肿瘤的筛查和治疗效果评估有一定的价值。

2.2.2TAP检测与食管癌食管癌是中国常见的恶性肿瘤,发病率是世界上第8位常见恶性肿瘤,死亡率则排在第6位。

早期食管癌症状和体征均不明显,来医院就诊时往往已处于晚期,错过了最佳手术时间,后期的生存时间较短,患者常因无法进食而生存质量不高,然而目前临床工作上尚无一种能快速、简便、高度特异性的食管癌癌症前期诊断的方法。

Barrett食管是一种单层柱状上皮代替了位于食管下段的复层鳞状上皮的一种病变,是食管癌公认的癌前病变,其癌变的风险较普通人群高30倍以上。

尤玮等[14]对50例食道恶性肿瘤患者及50例Barrett食管患者进行TAP 检查,其阳性表达率分别为88%和80%。

结果表明,在食管恶性肿瘤及癌前病变的诊断过程中,TAP检测具有特殊的作用。

然而,由于缺乏足够数目的TAP 与食道恶性肿瘤的研究,TAP的诊断效果以及预后相关性等仍不明确,需要进一步扩大样本研究的数量。

2.2.3TAP与肝癌原发性肝癌是中国最常见的恶性肿瘤之一,同时也是世界上常见的癌症,其死亡率高,根据我国普查发现肝癌发病正从老年逐渐转往青中年,是我国恶性肿瘤死亡原因的第2位。

众所周知,中国是乙肝大国,而乙肝是肝硬化的高危因素也是肝癌的好发人群。

临床上甲胎蛋白(AFP)常被用来诊断肝癌,但其敏感度较低,特别是在某些分化程度很高或分化很差的肝癌细胞中往往不升高,导致一些患者漏诊、误诊等,在活动性肝炎、妊娠、肝硬化、胚胎癌等AFP会有不同水平的升高,需要临床工作人员进行区分和鉴别。

目前多项临床研究及实验数据发现,不论肝脏细胞如何分化以及各种炎症细胞的干扰,异常糖链糖蛋白都不会随之产生明显的变动,对原发性肝癌的及早确诊及疗效的有效性具有重要作用。

尹毅等[15]发现TAP在原发性肝癌中的敏感度为85.9%,阳性率为78.2%,显著高于AFP,但特异性较AFP低,为78.3%,两者协同检测的诊断敏感性显著高于单独AFP或单独TAP检测组,在术后1个月,复测患者的TAP值,发现肝癌患者组TAP明显低于术前,同时在Kaplan-Meier生存分析中,发现HCC(肝细胞癌)患者术后1个月血浆TAP浓度在PR组的无复发生存率(RFS)显著高于SD+PD组,故认为TAP可作为肝癌术后复发评估的指标。

Zhang R[16]发现在50例HCC患者中, TAP阳性表达率为94.00%,AFP检测阳性表达率为68.00%,在16例AFP未发现肝癌的患者中,TAP在这些患者中发现13例肝癌,说明在肝癌的诊断中可以优先考虑TAP,另一方面,对比肝硬化和肝癌患者的TAP 阳性表达率,后者显著高于前者。