★指导原则解读系列专题(四)
化学药物制剂处方工艺的研究
蒋 煜(国家食品药品监督管理局药品审评中心,北京100038) [摘要] 文中结合化学药物制剂处方工艺的研究及其注册申报中一些有代表性的问题,尝试对《化学药物制剂研究基本技术指导原则》相关内容进行解读。[关键词] 指导原则;化学药物;制剂[中图分类号]R95 [文献标识码]C [文章编号]1003-3734(2008)22-1990-03
Preparationofchemicaldrugproducts
JIANGYu(SFDACenterforDrugEvaluation,Beijing100038,China)[Abstract] “GuidanceforPharmaceuticalDevelopmentofChemicalDrugProducts”wasinterpretedhereinbasedonanalysisofthetypicalproblemsoccurredinregistrationofchemicaldrugproducts.[Keywords] guidance;chemicaldrugproducts;preparation
任何药物都是以适宜的制剂形式应用于临床的。药物制剂由原料药与辅料组成。近年我国的化学药物制剂取得了长足进步,但是与医药工业发达的国家相比,无论是在研发理念、研究水平,还是在实际生产技术和管理等方面,都存在着明显的差距。2005年,国家食品药品监督管理局制定并发布了《化学药物制剂研究基本技术指导原则》,希望籍此建立起化学药物制剂研究和注册申报的一般原则和技术要求,并推动我国化学药物制剂研发理念和生产水平逐步与发达国家接轨[1-6]。该指导原则代表了国家药品注册评价机构目前对制剂研究的基本共识,但并非硬性要求。该指导原则主要以药物研发规律为依据,阐述制剂研究的基本思路和方法,并未深入讨论各种剂型研究的详细技术要求,当然也不可能涵盖研究过程中可能遇到的所用问题。整个指导原则分为概述、制剂研究的基本内容、剂型的选择、处方研究、制剂工艺研究、药品包装材料(容器)的选择、质量研究和稳定性研究、以及附录等十部分。该指导原则公开发布已经两年有余,已经起到了一定的指导作用。为进一步推动其实施,为药物研究与评价服务,本文试图结合化学药物制剂注册申报过程处方研究以及制剂工艺研究方面发现的一些问题展开分析,希望借此与广大药界同仁共同讨论,促进沟通了解。 概述药物剂型种类很多,制剂工艺也各有特点,且各种新剂型和新工艺也在不断出现,制剂研究中的具体情况差异很大。但制剂研究的总体目标是一致的,即通过一系列研究工作,保证剂型选择的依据充分,处方合理,工艺稳定,生产过程能得到有效控制,适合工业化生产。制剂研究的基本内容包括剂型的选择、处方研究、制剂工艺研究、药品包装材料(容器)的选择、质量研究和稳定性研究等方面内容。选择适宜的剂型是进行处方、工艺等研究的前提条件。一般来说,确定适宜的剂型需要考虑多种因素,如:药物的理化性质和生物学特性、临床治疗的需要,临床用药的顺应性以及制剂工业化生产的可行性及生产成本等。2 处方研究[7-8]在剂型选择工作基础之上,需要根据药物理化性质、稳定性试验结果和药物吸收等特征,结合所选剂型的特点,确定适当的指标,选择适宜的辅料,进行处方筛选和优化,初步确定处方。从研究程序来看,处方研究包括对原料药和辅料的考察、处方设计、处方筛选和优化,处方的调整与确定等工作。上述程序基本反映了药物制剂处方研究的基本过程。可以看出,制剂处方并不是从一开始就明确下来的,而是随着小试、中试、放大生产不断变化的规模,经过多次调整、优化,验证,再调整方可确定,甚至在某些情况下,在完成有关临床研究(如药代动力学试验、生物利用度比较研究)以及后期工艺放大研究后,处方、工艺仍需要进行必要的调—0991— ChineseJournalofNewDrugs2008,Vol.17No.22中国新药杂志2008年第17卷第22期 整。如这些调整可能影响药品的体内外行为,除重新进行有关体外研究工作(如溶出度检查)外,必要时还需要进行有关临床研究。从上述研究过程可以看出,应该在药物研究设计的初始阶段,结合剂型特征、原辅料理化性质,生产可行性等因素,对后几个阶段工作的可行性进行评估,以尽可能降低研发的风险。有兴趣的同仁可以查阅国外“质量源于设计”的相关理论和实际工作。2.1 处方前研究 在处方和工艺研究工作之前,需要结合剂型特点,对原辅料的理化性质、生物学性质及相容性情况进行考察。一般来说,对于创新药或者在国内尚未上市的药物,难以获得公开的信息,对药物的性质了解较少,需要在前期进行大量的研究工作。而对于仿制药,可从药典、说明书,以及专业杂志等文献资料中获得比较充分的信息。对仿制药,最简单的方法是使其处方中所用辅料与参照药物尽可能一致。但由于受专利限制,这种可能性越来越小。制剂研究者可从参照药物处方分析出发,初步确定其所用的辅料,然后根据产品开发经验,综合生产工艺等因素,选择替代的辅料。一般有几种不同的方法可用来评估活性成分、辅料在生产过程以及保存条件下的相容性。通常,可采用二元法识别潜在的不相容性。在这些研究中,原料药分别与每种辅料用合适的比例混合以考察反应性。两种物质接触的紧密度越高,预测的准确性就越强。然后,这些混合物分别在不同温度、湿度、以及贮藏条件下保存。这种二元研究通常可作为剔除不适当处方的筛选工具。在药物开发过程中,常能见到因前期研究不深入而使药物开发遭到重大挫折的例子。例:某药物已纳入中国药典,水溶性较好。申请人将其制成口含片,仅按照中国药典附录片剂通则对崩解时限进行了考察,后来在对溶出度考察后发现溶出效果不好。该试验选择了以下溶出条件:桨法、溶出介质为50%乙醇,120r・min-1。因药物本身溶解性能良好,上述溶出条件与常理不符,经重新审核,可知处方中使用了矫味剂枸橼酸。而本品主药为弱酸强碱盐,枸橼酸与之发生反应,使药物以游离酸的形式存在,降低了溶解性,最终导致溶出度不符合要求。另外一些情况,如果选择辅料不慎,也可能加速药物的降解而致使研发失败。有些时候,辅料对于产品质量的影响要比想象的更加严重。2.2 处方设计 处方设计是在前期对药物和辅料有关研究的基础上,根据剂型的特点及临床应用的需要,制订几种基本合理的处方,以便开展筛选和优化。如片剂处方组成通常为稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等,对于难溶性药物,可考虑使用适量的改善药物溶出度的辅料。对于某些稳定性差的药物,处方中可考虑使用适量的抗氧剂、金属离子络合剂等。处方设计值得注意的基本原则是简单即好。能满足安全有效,在可能的情况下,处方应尽可能简单。药物受辅料的影响少,降低了因辅料引入的不可预期性,增加了生产的简便性和可操作性,同时成本也随之降低。2.3 处方筛选和优化 制剂处方筛选和优化主要包括制剂基本性能评价、稳定性评价、临床前和临床评价。对研究过程中发现影响制剂质量、稳定性、药效的重要因素,如原料药或辅料的某些指标,应进行控制,以保证药品质量和药效。在制剂基本性能评价时,除了考察与主药相关的性质外,还应选择能反映剂型特征的相关项目。如:液体制剂,需要考察pH值、溶液澄清度与颜色、澄明度、不溶性微粒、无菌、细菌内毒素或热原等项;而干混悬剂,则应考察沉降体积比、粒度、再分散性,干燥失重等项目。对带有刻痕的可分割片剂,需对分割后片剂的含量均匀性进行检查,对分割后片剂的药物溶出行为与完整片剂进行比较等。稳定性包括化学稳定性、物理稳定性和生物学稳定性等范畴。通常情况下,国内企业的研究重心容易放在与药物化学稳定性相关的项目上,如有关物质、含量等,而往往忽视了对物理稳定性和生物学稳定性的考察。上述两种稳定性往往是反映该剂型特性的重要指标。如难溶性药物的混悬剂,粒径的变化可能意味着晶型发生变化;软膏、乳膏、凝胶剂某些流体动力学参数,如黏度、稠度发生变化,则可能意味着制剂基质发生了变化。注射剂或其他液体制剂浑浊,则说明可能染菌,或者药物有析出现象。在上述研究基础之上,临床前和临床研究结果是处方合理性的最终评价依据。例如,对于难溶性药物口服固体制剂,可通过生物利用度研究判断有无必要控制药物粒度。而对于缓释制剂、经皮给药制剂等,通过药代动力学研究判断有无缓释效果。2.4 处方的调整与确定 一般通过制剂基本性能评价、稳定性评价和临床前评价,基本可以确定制剂的处方。必要时可根据研究结果对制剂处方进行调整。调整的合理性应通过实验得到证明,其基本研究思路与上述研究内容一致。 制剂工艺研究制备工艺研究包括工艺设计、工艺研究和工艺放大三部分。研究的过程控制直接影响了药品的研究、注册的进程,以及工业化生产和产品质量。该指导原则强调了工艺研究和过程控制、以及工艺放大—1991— ChineseJournalofNewDrugs2008,Vol.17No.22中国新药杂志2008年第17卷第22期 等工作的重要性。3.1 工艺设计 工艺设计过程中需要考虑几方面的因素:①从制剂方面,需要考虑剂型以及原辅料的特点。如某些存在多晶型现象的药物,且晶型对其稳定性和/或生物利用度有较大影响的,则需要考察生产工艺对药物晶型的影响,避免药物晶型在工艺过程中发生变化。②从工厂生产方面,需充分考虑工业化生产的可衔接性,如工艺、操作、设备在工业化生产中的可行性,研究过程中尽量选择与生产设备原理一致的实验设备,避免制剂研发与生产过程脱节。3.2 工艺研究 工艺研究的目的是保证生产过程中药品的质量及其重现性。多种因素,如不同剂型;药物制剂从小试、中试,放大生产不同的生产规模、生产环境;使用的设备等存在差异,均可能对制剂生产造成影响。因此需要确定影响制剂生产的关键环节和因素,研究关键工艺环节的控制指标,如工艺条件、操作参数等,并建立生产过程的控制指标和工艺参数。各指标的允许波动范围应由研究结果确定,并随研究的深入不断优化,最终根据大生产的稳定性确定合理的波动范围。这是保证制剂生产和药品质量稳定的重要方法,也是工艺放大及向工业化生产过渡的重要依据。工艺研究数据主要包括以下方面:①使用的原料药及辅料情况(如货源、规格、质量标准等)。②工艺操作步骤及参数。③关键工艺环节的控制指标及范围。④设备的种类和型号。⑤制备规模。⑥样品检验报告。一般至少需要对连续3批样品的制备过程进行全面考察以考察工艺的重现性。以普通片剂为例,其关键生产环节通常包括原料药和辅料粉碎、混合,制粒、湿颗粒的干燥以及压片等过程。对其中的制粒步骤,一般需要关注粘合剂浓度、温度;筛网;药物含量、水分等参数。3.3 工艺放大 工艺放大是工艺研究的关键环节,是实验室制备技术向工业化生产转移的必需阶段,是药品工业化生产的重要基础,同时也是制剂工艺进一步完善和优化过程。研究重点主要有两方面,一是考察生产过程的主要环节,进一步优化工艺条件;二是确定适合工业化生产的设备和生产方法,保证工艺放大后产品的质量和重现性。工艺放大是连接试验室生产技术与工业化生产的重要纽带。在此过程中,工艺数据的积累以及放大工艺的验证显得尤为重要。一方面,通过上述研究明确关键生产环节,确定工艺参数的波动范围。另一方面,在大量数据支持下,也可以预测或者及时分析因生产工艺发生调整而对产品质量可能产生的影响。新颁布的药品注册管理办法已经明确在申报生产时,需要提交生产工艺验证的相关资料。近来一个较为突出的问题是因技术保密等原因,部分申请人未提交生产工艺,而取之以实验室的生产工艺作为申报,或者对部分工艺进行了调整。由于实验室制剂设备、操作条件等与工业化生产的差别,上述工艺难以通过法规要求的生产现场检查。目前,已经有个别企业因在申报产品上市时缺少放大生产工艺的相关研究信息,仍采用实验室的生产工艺、或者原先未能按实际生产工艺提交申报资料,而需要重新补充申请调整工艺。对于上述情况,仍有很大可能需要再次进行生物等效性试验来确定生产工艺的合理性,因此提醒申请人根据研究和放大的生产工艺进行申报。 小结药品的质量是生产出的,而不是检验出的。对于药物制剂,应该说剂型选择是制剂研究的前提;处方和生产工艺的研究,以及工艺放大是保证制剂质量的基础;工艺验证则是评判和控制工艺在可接受的范围内操作,并保证能稳定、连续生产出质量符合要求的标尺。虽然指导原则未直接涉及工艺验证的相关内容,但贯穿其始终的过程控制理念已经体现了工艺验证的精髓和实质。产品质量是药品生产企业的生命线。与医药发达国家相比,国内企业无论在处方工艺研究、产品生产及管理,以及产品质量等方面仍存在一定差距。因此在药物制剂的研究过程中,企业应充分重视处方工艺研究、工艺放大以及工艺验证工作,并严格遵循经验证的生产工艺,以充分保证药品质量可控,安全有效。[作者简介] 蒋煜(1975-),男,硕士,讲师,曾从事制剂研发工作,目前主要从事药品技术审评工作。联系电话:(010)68585566-452,E2mail:jiangy@。[ 参 考 文 献 ][1] 化学药物制剂研究基本技术指导原则[S].2005.[2] ICHQ8PharmaceuticalDevelopment[S].2006.[3] Q8(R1)PharmaceuticalDevelopmentRevision1[S].2008.[4] ICHQ9QualityRiskManagemen[S].2006.[5] ICHQ10PharmaceuticalQualitySystem[S].2008.[6] FDADraftGuidanceDocumentANDAs:ImpuritiesinDrugProd2ucts[S].2005.[7] KOVALESKIJ,KRAUTB,MATTIUZA,etal.Impuritiesinge2nericpharmaceuticaldevelopment[J].AdvDrugDelRev,2007,59(1):56-63.[8] BASAKAK,RAWAS,AlHAKIMAH,etal.Pharmaceuticalim2purities:regulatoryperspectiveforabbreviatednewdrugapplica2tions[J].AdvDrugDelRev,2007,59(1):64-72.编辑:王宇梅/接受日期:2008-11-03—2991— ChineseJournalofNewDrugs2008,Vol.17No.22中国新药杂志2008年第17卷第22期
