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GMP基础知识之水系统培训目录第一部分水系统概述第二部分工艺用水的质量标准1、纯化水2、注射用水3、纯蒸汽第三部分水处理基本原理、方法和设计1、水处理基本流程2、水的纯化简介3、预处理技术4、反渗透技术5、超滤技术6、蒸馏技术7、水系统其他组件第四部分水系统理化指标考虑第五部分水系统微生物指标考虑第六部分工艺用水的质量监控第七部分水系统的验证第一部分水系统概述1、水系统参考的指南、法规来源《USP31/1231－Water for pharmaceutical purposes》《FDA检查指南－高纯水系统的检查》《PDA/工业蒸汽灭菌－12.4章：洁净蒸汽》《EP6.0》和《BP2007》：WFI、PW、PS个论《药品生产验证指南》、《中国药典2010》2、制药用水的种类纯化水：反渗透、离子交换、超滤等技术制备注射用水：蒸馏方法制备纯蒸汽/洁净蒸汽：蒸馏方法制备其他：饮用水、软化水（离子交换技术制备）、超纯水等3、制药工艺用水的用途：清洁剂、生产辅料、灭菌剂4、水系统的目的：制药用水系统除控制化学指标及微粒污染外，必须有效地处理和控制微生物及细菌内毒素（热原）的污染制水：去除水中的各种污染物；分配与贮藏：防止水中的微生物形成菌落（生物膜）；清洗和消毒：破坏微生物形成的菌落（生物膜）及内毒素。
5、水系统的关键：微生物和内毒素的控制。
第二部分工艺用水的质量标准1、纯化水 Purified water现行标准：《中国药典》2020版2、注射用水 Water for Injection现行标准：《中国药典》2020版3、纯蒸汽Pure steam（1）、冷凝水符合WFI标准，采用与WFI一样的检验。
（2）、非冷凝气体：≤3.5%(指100ml冷凝液中所含有的气体)。
（3）、干值分数： 0.95~1.05纯蒸汽（Pure steam）与洁净蒸汽(clean steam)的区别：A、质量标准与检验方法完全相同。
纯化水系统培训山东新华制药股份有限公司机械动力部邱越海•在药品的生产﹑加工和制剂的过程中，水是使用最广泛的材料﹑原料或起始原料。
由于水的极性和氢键，使其具有独特的化学特性。
水能够溶解，吸附﹑吸收或分解很多种不同的化合物。
这些化合物本身具有危害性的污染物，能够与所生产的药物原料发生反应，从而对人体健康造成危害。
同时，水也是微生物污染的载体，微生物可以通过水对药品造成污染。
由此可见，在水的生产﹑储存和运输过程中水质控制（包括微生物方面和化学方面的质量）是主要考虑的问题。
与其他药品和中间体不同，水通常是根据使用需要，从一个系统中去用，而且在使用前不易于检测和按批次发放。
•所以，保证水的质量符合使用要求是十分必要的。
另外，有些微生物的检查需要培养时间，检查结果很可能会滞后于水的使用，所以在纯化水使用过程中最关键的是对工艺用水的微生物进行控制。
有些类型的微生物有可能在水处理系统的某些环节以及储藏和运输（分配）系统中繁殖。
因此，采用常规的消毒方法和适当的措施防止微生物的繁殖，将微生物的污染降到最低是至关重要的，这就要求我们在纯化水系统的安装、运行确认时必须要有怎样防止水的污染以及防止微生物的繁殖的方法和措施。
一工艺用水的要求•由于工艺用水是药品生产重要的物料之一，因此，各国GMP对工艺用水都提出了相应的要求。
•1﹑欧盟GMP对工艺用水的要求•欧盟GMP第三章中，“蒸馏水﹑纯化水或其他的水输送管道，应按照书面的﹑对微生物污染有控制限度的，以及控制措施的操作规程进行消毒”。
2﹑我国GMP(2010年新版)对制药用水的要求第六节制药用水•第九十四条药品生产用水应适合其用途，应至少采用饮用水作为制药用水。
各类药品生产选用的制药用水应符合《中华人民共和国药典》的相关要求。
•第九十五条饮用水应符合国家有关的质量标准，纯化水、注射用水应符合《中华人民共和国药典》的质量标准。
•第九十六条水处理设备及其输送系统的设计、安装和维护应能确保制药用水达到设定的质量标准。
水系统1、概述水在制药工业中是应用最广泛的工艺原料，用做药品的成份、溶剂、稀释剂等。
制药用水作为制药原料，各国药典定义了不同质量标准和使用用途的工艺用水，并要求定期检测。
水极易滋生微生物并助其生长，微生物指标是其最重要的质量指标，在水系统设计，安装，验证，运行和维护中需采取各种措施抑制其生长。
水是良好的溶剂、尤其是与自然界失去平衡的纯化水和注射用水，具有极强的溶解能力和极少的杂质，广泛用于制药设备和系统的清洗。
鉴于水在制药工业中的既作为原料又作为清洗剂，各国药典对制药用水的质量标准，用途都有明确的定义和要求；各个国家和组织的GMP将制药用水的生产和储存分配系统视为制药生产的关键系统，对其设计，安装，验证，运行和维护等提出明确要求。
在指南第二章将具体介绍我国和其他国家药典和GMP对制药用水的要求。
我国幅员辽阔，各地水质不同，季节的变化也会导致水质的巨大变化，我国制药企业使用的最初原料水未必常年符合饮用水的标准要求，需将其依次处理成饮用水，纯化水，注射用水等制药用水，适合不同的工艺需求。
在指南第三章中将介绍制药用水处理的各种技术，工艺和设备。
制药生产中其它原料、辅料、包装材料是按批检验和释放的，而作为原料的制药用水（饮用水，纯化水或注射用水）通常是通过管道连续流出的，随时取用的，其微生物属性等质量指标通常无法连续地实时检测到。
通常是先使用到产品中，若干天后才能知道其微生物指标是否合格，为保证制药用水系统生产出的水在任何时候是好的，即水系统生产质量的稳定性和一致性是各国药品监管部门和制药企业共同关注的重大问题。
各国GMP对水系统的设计和验证有严格要求，第四章将介绍水系统的设计和验证。
在水系统的设计、验证和运行过程中，制药企业、药监部门都遇到各种各样的疑问、问题和争议，我们参照国际组织尤其是ISPE（国际制药工程协会）的指南和工程实践，在第五章对常见问题进行了讨论。
第六章介绍一些关于水的化学和微生物知识以及水系统的钝化技术。
GMP培训的内容GMP培训的内容⼀、GMP知识问答（112条）（⼀）基础知识1、GMP的名词来源和中⽂含意是什么？2、GMP的中⼼指导思想是什么？3、GMP和TQC有什么不同？4、QA和QC有什么区别？5、GMP的主要内容包括哪些⽅⾯？6、GMP共分⼏章⼏条？7、开办药品⽣产企业应具备哪些条件？8、为什么讲GMP⽂件是对员⼯培训的教材？9、为什么GMP⽂件需规定批准⽇期和执⾏⽇期？10、发放GMP⽂件和回收过时⽂件应注意什么？11、GMP三⼤⽬标要素是什么？12、什么叫SMP，它包括哪些内容？13、什么叫SOP，它包括哪些内容？14、什么叫SOR，它包括哪些内容？15、如何进⾏GMP⾃查？16、现⾏GMP⽂件如何分类？（⼆）洁净知识17、GMP对药品⽣产环境、区域有何要求？18、洁净区表⾯应符合哪些要求？19、洁净区的光照度应为多少？20、洁净区分⼏个级别？21、不同洁净区之间的压差应为多少？22、进⼊洁净区的空⽓如何净化？23、洁净室的温度、湿度有哪些要求？24、洁净区的管理有何要求？（三）物料管理25、辅料及包装材料取样时对环境有何要求？26、物料在贮存过程中有何要求？27、药品标签、使⽤说明书的保管、领⽤的要求是什么？28、标签、使⽤说明书必须注明哪些内容？印制、发放、使⽤时有何规定？29、仓库⾥物料管理有⼏种状态标志？30、不合格包装材料如何处理？31、为什么讲供应商的管理是GMP的重要内容之⼀？32、按GMP要求，库房应采取哪五防设施？33、什么是药品内包装？34、药品包装材料分⼏类？（四）⽣产管理35、⼯艺规程、岗位操作法及标准操作规程（SOP）主要内容是什么？36、批⽣产记录的内容是什么？37、制定⽣产管理⽂件和质量管理⽂件的要求是什么？38、填写批⽣产记录时的要求是什么？保存多长时间？39、⽣产操作过程中怎样防⽌药品被污染和混淆？40、批包装记录的内容是什么？41、如何填写清场记录？清场记录内容是什么？42、批的划分原则是什么？43、中药材炮制加⼯的⽅法有哪些？44、中药炮制的⽬的是什么？45、哪些⽂件作为批⽣产记录的附件审核，归档？46、批⽣产记录是否包括原辅材料与包装材料检验记录？47、⽣产中物料平衡超过限度如何处理？48、制药⼯艺⽤⽔有什么要求？49、纯化⽔和注射⽤⽔⽇常部分检测项⽬是什么？50、注射⽤⽔储存时注意什么？（五）卫⽣管理51、⼚区环境的卫⽣要求是什么？52、⼀般⽣产区卫⽣要求是什么？53、⼀般⽣产区的⼯艺卫⽣要求是什么？54、⽣产⼈员卫⽣要求是什么？55、对⽣产区⼯作服卫⽣要求是什么？56、⼚房、设备、容器应按什么要求制订清洁规程？57、选择消毒剂时注意什么？（六）验证58、药品⽣产验证包括哪些内容？59、验证⽂件内容有哪些？60、制药设备验证确认包含哪些内容？61、空⽓净化系统验证⽅案内容有哪些？62、什么叫再验证？（七）设备维护63、安全⽣产⼋字⽅针是什么？64、设备润滑的“五定”是什么？65、设备维护的四项要求是什么？66、设备操作的“五项纪律”是什么？67、设备使⽤维护⼯作的“三好”、“四会”指的是什么？68、疏⽔阀的作⽤是什么？安装疏⽔阀为什么要装旁通阀？什么时候⽤它？69、影响企业的能源利⽤率的因素是哪些？70、制药设备应符合什么要求？71、制药设备所⽤不锈钢的材质有哪些？72、为什么说计量⼯作是企业的⼀项重要⼯作？73、什么叫在线清洗？74、什么叫在线灭菌？75、设备管道如何涂⾊？（⼋）质量管理76、质量管理部门的归属，其负责⼈有何要求？77、质量检验与质量监督有何区别？78、质量保证部的职责范围是什么？79、质监员与化验员有何区别？80、进⼚中药材如何取样？81、原料与辅料如何取样？82、⽣产质量事故分哪两类？83、事故的“三不放过”指的是什么？84、企业的内控标准为什么⾼于法定标准？85、⽤户投诉分⼏类？（九）销售管理86、成品销售记录包含什么项⽬？87、销售记录保存期多长时间？88、药品退货回收记录包含什么内容？89、因质量原因退货怎样处理？90、销售⼈员能代销别的企业产品吗？（⼗）与GMP相关的药品知识和药品管理知识91、什么叫GSP、GLP、GCP、GAP？92、什么叫OTC？93、药品有哪些特殊性？94、药品管理法共⼏章⼏条，何时施⾏？95、什么是国家药品标准？96、我国新中药分⼏类？如何划分？97、我国新药（西药）分⼏类？如何划分？98、⽣产新药的批准程序是什么？99、未经过GMP认证能仿制药品吗？100、仿制药品有什么要求？101、新药保护期怎样规定？102、中药保护品种和新药保护是否⼀样？103、药粉细度的分级标准104、药典所⽤药筛与制粉细度换算105、法定计量单位名称和英⽂缩写106、不同⽔温的摄⽒度表⽰（℃）107、国家基本医疗保险药品108、假药109、劣药110、⾮处⽅药111、处⽅药112、中成药⼆、⼀般常识1、洁净⼚房与设施2、⼯艺⽤⽔3、中药材的炮制加⼯与贮存4、GMP实施与质量管理三、GMP术语名词解释1、药品2、GMP3、物料4、批号5、特验6、批⽣产记录7、物料平衡8、标准操作规程9、⽣产⼯艺规程10、⼯艺⽤⽔ 11、纯化⽔ 12、注射⽤⽔ 13、饮⽤⽔ 14、洁净室（区） 15、验证 16、批 17、洁净⼚房18、污染 19、⽓闸室（缓冲区）20、技术夹层21、层流22、乱流23、⽆菌室24、空⽓净化25、净化26、⾮⽆菌制剂27、⽆菌制剂28、⽆菌29、灭菌30、控制点31、有效期32、质量33、质量保证34、质量控制35、质量管理36、质保体系37、FO值38、洁净⼯作服39、静态测试40、动态测试41、⽂件42、状态标志以下是答案⼀、GMP知识问答（更新⾄10题）（⼀）基础知识1、GMP的名词来源和中⽂含意是什么？答：GMP的出现和震惊世界的沙⽴度胺（thalidomide即反应停）药害事件有关，沙⽴度胺是⼀种镇静药。
GMP培训教材GMP培训教材第⼀部分相关名词解释1．什么是“⽣产”？答：指药品制造过程中的全部操作步骤。
2．什么是“药品”？答：指⽤于预防、治疗、诊断⼈的疾病，有⽬的地调节⼈的⽣理机能并规定有适应症、⽤法和⽤量的物质，包括药、中药饮⽚、中成药、化学原料及其制剂、抗⽣素、⽣化药品、放射性药品、⾎清疫苗、⾎液制品和诊断药品等。
3．什么是“原料”和“包装材料”？答：原料：指药品⽣产过程中使⽤的所有投⼊物（辅料除外）。
包装材料：指内外包装物料、标签和使⽤说明书。
4．什么是“中间产品”？答：指需进⼀步加⼯的物质或混合物。
5．什么是“批”和“批号”？答：批：在规定限度内具有同⼀性质和质量，并在同⼀连续⽣产周期中⽣产出来的⼀定数量的药品为⼀批。
批号：指⽤于识别“批”的⼀组数字或字母加数字。
⽤以追溯和审查该批药品的⽣产历史。
6．什么是“批⽣产记录”？答：指⼀个批次的待包装品或成品的所⽤⽣产记录。
批⽣产记录能提供该批产品的⽣产历史、以及与质量有关的情况。
7．什么是“待验”？答：指物料在允许投料或出⼚前所处的搁置、等待检验结果的状态。
8．什么是“物料”和“物料平衡”？答：物料：指原料、辅料、包装材料等。
物料平衡：指产品或物料的理论产量或理论⽤量与实际产量或⽤量之间的⽐较，并适当考虑可允许的正常偏差。
9．什么是“⼯艺⽤⽔”？答：指药品⽣产⼯艺中使⽤的⽔，包括：饮⽤⽔、纯化⽔、注射⽤⽔。
10．什么是“纯化⽔”？答：为蒸馏法、离⼦交换法、反渗透法或其它适宜的⽅法制得供药⽤的⽔，不含任何附加剂。
11．什么是“饮⽤⽔”？答：也叫⾃来⽔，指⽤天然⽔在⽔⼚经过凝聚沉淀与加氯处理⽽得到的⽔。
12．什么是“去离⼦⽔”？答：指⽤饮⽤⽔为⽔源经离⼦交换法⽽制备的在25℃时电阻率⼤于0.5×106Ω·cm的⽔。
13．什么是“蒸馏⽔”？答：指⽤饮⽤⽔为⽔源经蒸馏法制备的符合中国药典蒸馏⽔项下规定的⽔。
14．什么是“注射⽤⽔”？答：指以纯⽔为⽔源再进⼀步通过蒸馏（即重蒸馏）⽽制备的符合中国药典注射⽤⽔项下规定的⽔。
2.1.1 中国制药用水的定义、水质要求和应用范围【法规要求】在《药品生产质量管理规范》2010 修订版通则和附录中有如下要求：《药品生产质量管理规范》2010 修订版：第九十六条制药用水应适合其用途，并符合《中华人民共和国药典》的质量标准及相关要求。
制药用水至少应采用饮用水。
第一百条应对制药用水及原水的水质进行定期监测，并有相应的记录。
附录1 第四十九条无菌原料药的精制、无菌药品的配制、直接接触药品的包装材料和器具等最终清洗、 A/B 级区内消毒剂和清洁剂的配制用水应符合注射用水的质量标准。
附录2：原料药第十一条非无菌原料药精制工艺用水应至少符合纯化水的质量标准。
附录5：中药制剂第三十一条中药材洗涤、浸润、提取用工艺用水的质量标准不得低于饮用水标准，无菌制剂的提取用工艺用水应采用纯化水。
在《中国药典》2010 版附录中，有以下几种制药用水的定义和应用范围：饮用水：为天然水经净化处理所得的水，其质量必须符合现行中华人民共和国国家标准《生活饮用水卫生标准》。
纯化水：为饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的制药用水。
不含任何添加剂，其质量应符合纯化水项下的规定。
了解注射用水、灭菌注射用水的定义注射用水：为纯化水经蒸馏所得的水。
应符合细菌内毒素试验要求。
注射用水必须在防止细菌内毒素产生的设计条件下生产、贮藏及分装。
其质量应符合注射用水项下的规定。
灭菌注射用水：本品为注射用水照注射剂生产工艺制备所得。
不含任何添加剂。
2.2 GMP 对制药用水系统的要求【法规要求】2.2.1 中国GMP 对制药用水系统的要求《药品生产质量管理规范》2010 修订版：第六节制药用水GMP 第九十六条制药用水应适合其用途，并符合《中华人民共和国药典》的质量标准及相关要求。
制药用水至少应采用饮用水。
GMP 第九十七条水处理设备及其输送系统的设计、安装、运行和维护应确保制药用水达到设定的质量标准。
水处理设备的运行不得超出其设计能力。
制药用纯化水水系统GMP验证资料制药用水系统的验证，是为了证实整个工艺用水系统能够按照设计的目的进行生产和可靠操作的过程。
验证工作需要从设计阶段就开始，通过监按建造、使用过程，收集和组织相关的文件资料，最终形成完善的验证文件。
通常，工艺用水系统的验证程序分为三个方面，即确认系统中采用的所有关键的硬件和软件安装是否符合原定的要求(IQ)；确认工艺用水系统中使用的设备或系统的操作是否能够满足原定的要求(OQ)；确认工艺用水系统采用的工艺是否能够按照原定的要求正常的运转(PQ)。
1 验证的准备在针对一个指定的工艺用水系统，进行验证以前应该做好验证前的准备工作，包括下述使用文件所规定的有关内容。
使用文件是由建造工艺用水系统的工程公司、设备制造厂、使用者共同制作的。
要求这些文件必须以合适的形式组织起来，更便于接受药政管理部门(SDA、FDA等)的检查和批准。
系统的使用测试和文件将满足多种资格要求。
使用文件包括以下六个方面。
(1)文件清单①系统内设备，包括设备出厂标签号、生产厂商、样品序号和设备尺寸大小；②PC／PLC／DOS／WINDOWS输入，输出和警告；③阀门，包括标签号、位置、类型、尺寸；④关镀的和非关键的设施，包括标签号、位置、类型、作用／目的、范围和测定日期；⑤管道，包括节段号、类型、尺寸和完成情况；⑥滤膜，包括标签号、位置、品种、尺寸、制造用的材料、生产商、型号和孔径大小；⑦工艺过程和配套公用工程，包括系统名、提供压力、温度和所需电力；⑧采购、安装合同中所需的原材料；⑨零部件清单；⑩标准操作程序(适用于系统设备的操作、维护、测定，运行管理)。
(2)工厂测试程序①设备测试程序，测定程序和数据表；②压力测试，PLC／PC测试；③安全检查，制动设备的操作测试步骤。
(3)焊接文件①焊接管道材料的质量保证书，材料成分报告书；②焊工证书确认，焊接质量的检查记录；③焊接设备合格证书，焊接口抽样检查的百分比；④焊接记录，焊接检查百分比；⑤焊接程序，焊接检查证书和仓储。
