抗生素在临床的应用

抗⽣素是临床上应⽤最多和最频繁的药物之⼀。特别是⼉科病⼈，由于免疫⼒低下，极易受外界微⽣物的侵袭，⽽致感染性疾病，故抗菌药物是⼉科最常⽤和应⽤范围最⼴的药物。⾃1939年英国医⽣发现青霉素，1942年青霉素开始应⽤于临床以来，到⽬前为⽌，世界上发现和制造的抗⽣素有⼏千种，供应临床的有100余种。近半世纪以来，⾃青霉素问世后，抗菌药物的发展突飞猛进，除不断从各种霉菌的培养液中提取发现新的抗菌药物，更由于药物化学的发展，每年有成千上万个新化合物问世，也有⼏⼗个抗菌新品种投⼊临床和市场。因⽽有关抗菌药物已成为⼀门专门学科，抗菌药物的⼴泛应⽤也为全世界的药⼚挣得了巨额利润。

近⼗⼏年来虽然疾病谱略有变化，但感染性疾病仍占死亡的第⼀位。全球每年5岁以下病死1500万，肺炎400万，肠道400万。

⼀。抗⽣素的定义抗⽣素（⼜称抗菌素、抗菌药）是指具有杀菌或抑菌作⽤，⽤来杀灭和抑制致病微⽣物的物质。⼴义抗⽣素包括抗微⽣物的抗⽣素（抗细菌、抗真菌、抗⽴克次体、抗⽀原体、抗⾐原体和抗病毒等）和抗肿瘤抗⽣素。⽽临床抗⽣素主要上指从微⽣物（主要是真菌和链霉素）培养液中提取的具有抗菌作⽤或抗其它微⽣物的药物。从微⽣物培养液直接提取的抗⽣素称为天然抗⽣素。由天然抗⽣素经化学改造⽽制得的衍⽣物称为半合成抗⽣素。现在有些抗⽣素已经能⽤全合成制得，称为全合成抗⽣素。

⼆。抗⽣素的分类抗⽣素根据结构特点、药性⼤致可分⼗⼏类。

1.β-内酰胺类2.氨基醣苷类3.⼤环内酯类4.四环素类5.氯霉素类6.林可类7.多肽类8.利福霉素类9.喹喏酮类10.磺胺类11.抗真菌类12.其它类世界范围内，抗⽣素应⽤⼴谱青霉素33％，⼤环内酯19％，头孢16％，喹诺酮8％，青霉素8％，四环素7％，磺胺6％，其他3％。

三。抗⽣素的作⽤原理1.⼲扰细菌细胞壁的合成，使其失去结构的完整性⽽导致死亡。――如青霉素、头孢菌素、万古霉素等。

2.影响细菌细胞内的蛋⽩质合成。――磺胺类、氨基糖苷类、四环素类、⼤环内酯类、氯霉素、林可霉素类。

3.使细胞浆的通透性增加。――多粘菌素类、抗真菌类。

4.影响细菌细胞内核酸的合成。――新⽣霉素、利福平、抗肿瘤类抗⽣素。

5.⼲扰和抵抗细菌体内叶酸代谢。――磺胺类、异菸肼、对氨基⽔杨酸钠。

四。抗⽣素的毒副作⽤⼏乎每种抗菌素都有副作⽤，因此在使⽤前⼀定要对此有所了解，最常见的毒副作⽤有：1.消化系统：如恶⼼、呕吐、腹泻、便秘、粘膜损害等。

2.肝毒性：如表现为黄疸、肝酶增⾼、脂肪肝等。

3.肾毒性：如肾⼩管坏死、肿胀，肾⼩球滤过率减低，表现为蛋⽩尿、⾎尿、肾功受损等症状。

4.神经系统损害：如周围神经炎、听神经损害、脑细胞损害、神经传导障碍等。

5.造⾎系统损害：如粒细胞减低、溶⾎、⾻髓抑制导致贫⾎、⾎⼩板减少等。

6.循环系统：如静滴黄连素引起的急性⼼源性脑缺氧综合征。

7.⼆重感染、维⽣素B缺乏等。

8.过敏反应：如药物热、药疹、⾎管神经性⽔肿、过敏性休克等。

9.局部反应：如眼损害，局部肌注可造成坐⾻神经痛等。

10.其它损害：如药物的致畸、致癌作⽤等。

五。抗⽣素在临床应⽤的原则抗⽣素药物的不断增多与改进，对控制感染性疾病是⾮常有利的，但⽬前由于不能正确掌握抗⽣素的合理使⽤，滥⽤现象⼗分普遍。把抗⽣素看作是保险药。滥⽤除了导致细菌耐药菌株的产⽣、双重感染的出现、毒副作⽤的危害外，还造成药品资源的浪费和加剧国家及个⼈的经济负担。所以我们在临床使⽤抗⽣素时应主要遵循以下原则。

1.在临床诊断的基础上，预测致病菌种类，合理选⽤有效抗菌素，进⾏经验治疗。

2.选择抗菌药物要考虑药物的抗菌作⽤、抗菌谱、药代动⼒学、临床疗效、不良反应和价格因素等。

3.抗菌药物者主要针对细菌感染，故对病毒感染和不明原因的发热，不应滥⽤抗菌药物。

4.应根据患者⽣理特点和病理特点⽽调整⽤药，必要时进⾏⾎药浓度监测。

5.⽪肤、粘膜等局部应⽤抗菌药物应尽量避免。 6.已查明病原菌时应尽量采⽤有效窄谱抗菌药物，防⽌耐药菌的产⽣及⼆重感染。

7.抗菌药物预防给药应有严格适应证，联合⽤药应有指征。

六。如何掌握抗菌药物的联合应⽤1.原则：⑴⼀般⽤于病源未明的严重感染或混合感染。

⑵多选择⼆联，应反对⽤三联、四联，后者既⽆必要，也增加药物的毒性和患者的负担。

⑶ 常选择⼀种是细菌⾼敏的，另⼀种应是中敏或低敏的。

⑷长期⽤药或细菌极易产⽣耐药菌株时应联合⽤药（⾦葡、绿脓、真菌等，如结核⽤四种抗痨药）。

⑸为减少每种药量、减少毒副作⽤⽽联合。

2.常推荐的联合⽤药⽅案：⑴青霉素＋青霉素类：青霉素＋氨苄青霉素、亚派青霉素。

⑵青霉素＋头孢菌素类：⼀代头孢＋三代青霉素，⼀代青霉素＋三代头孢。

⑶青霉素类＋氨基糖苷类：⽿毒性受到限制，6岁以下慎⽤氨基糖苷类。

⑷SMZ＋TMP：（即SMZco）：2⽉以上急性呼吸道感染的⾸选（WHO推荐）。

⑸抗痨药物四联疗法：INH＋RIF＋PZA＋SM.⑹不耐酶的β-内酰胺类和可阻⽌细菌酶合成的抗⽣素联合⽤药：新观点，97年提出，⼤环内酯类、氯霉素＋头孢类。

七。抗菌药物预防⽤药适应证1.原则⑴要权衡药物的预防效果。

⑵⼀般针对某种可能发⽣且对药物敏感的细菌。

⑶对选择性⼿术进⾏单剂药物预防，但不能替代严格的消毒隔离。

2.常⽤抗菌药物作为预防疗法的范围⑴预防A组溶⾎性链球菌感染：如风湿病、肾炎、猩红热、链球菌感染综合征。

⑵流⾏性脑脊髓膜炎流⾏时的接触患⼉。

⑶从事某些特殊传染病⼯作或实验室⼈员：如布⽒杆菌、⿏疫、疟疾等。

⑷旅游者腹泻——预防产毒⼤肠杆菌感染。

⑸腹部及⼼肺⼿术前短期⽤药。

⑹不明原因昏迷患⼉及哮喘持续状态、ICU病⼈。

⼋。细菌耐药性与对策由于抗菌药物⼤量⽽且⼴泛使⽤，耐药菌株也越来越多，甚⾄在使⽤抗菌药物前，某些细菌的耐药性便已存在。某些⾰兰⽒阳性菌如肺炎链球菌（90年代统计4％，2000年8～10％，2002年14～20％，上海、⼴东40％）⾦葡（北京41～47％、上海67～72％、武汉17％）和肠球菌属（上海85～98％）的耐药性已越来越引起临床医⽣的重视，⾰兰阴性菌感染更是医院内感染的第⼀位病因。病原菌对常⽤的抗菌药物如β-内酰胺类、氨基糖苷类和喹诺酮类药物的耐药性不断增加，⽬前已发现有超过100种不同的耐药基因，耐药菌株感染的治疗已经成为⼀个全球性的难题。（2000年WHO警告，⼀度可以治疗的疾病难以治愈，如果各国不重视耐药问题，那么我们很可能会回到抗⽣素前时代）。据2004年10⽉18⽇健康报报道，葡萄球菌对青霉素的耐药率已超过90％，阴沟肠杆菌对头孢唑啉的耐药率达100％，常见病原菌对环丙沙星的耐药率已达50％。临床常见的条件致病菌痛绿假单胞菌，对多种抗⽣素天然耐药，也易在使⽤抗⽣素后获得性耐药，⽬前对其抗菌活性的是亚胺培南（泰能），其次是哌拉西林或者他唑巴坦。葡萄球菌对万古霉素仍具有较⾼的敏感性，⼤多数⾰兰阴性菌对亚胺培南有极强活性。

1.细菌产⽣耐药的机制⑴产⽣β-内酰胺酶（80％），灭活β-内酰胺类抗⽣素。

⑵改变膜通透性（11％），使细菌⽆法进⼊菌体⽽发挥抗菌作⽤。

⑶靶蛋⽩改变（8％），阻碍抗⽣素与靶位蛋⽩结合，或降低抗⽣素与靶位蛋⽩的亲和⼒，降低其抗菌效⼒。

⑷流出泵机制，将菌体内的抗⽣素泵出⽽产⽣耐药。

2.防⽌耐药菌产⽣的措施⑴掌握好适应证。反对滥⽤抗⽣素，要根据药敏试验来选择抗⽣素。（药敏试验是测知细菌耐药性的重要⼿段。

⑵给⾜剂量，⽤⾜疗程。

⑶严格消毒隔离制度，防⽌医院内感染。 ⑷根据细菌特点，尽可能⽤窄谱抗⽣素，少⽤⼴谱抗⽣素。

⑸尽可能避免局部⽤药和预防⽤药。

⑹必要时采⽤联合⽤药。

⑺有感染灶时，在⽤抗⽣素同时应清除感染灶。

3.解决细菌产⽣耐药的⼏个主要⽅法⑴开发相对或绝对对β-内酰胺酶稳定的抗⽣素。早期开发的对产青霉素酶的⾦葡菌有效的药物有异噁唑青霉素如苯唑青霉素和第⼀代头孢霉素，⽬前针对耐⾰兰阴性菌产⽣的第三代、四代头孢菌素和碳青霉烯类，如头孢噻肟、头孢三嗪、亚胺培南、美罗培南等。

⑵不耐酶的β-内酰胺类抗⽣素与可以阻⽌细菌酶合成的抗⽣素联合应⽤。

耐酶的β-内酰胺类抗⽣素与不耐酶的β-内酰胺类抗⽣素合成。作⽤机制为⼀种抗⽣素起抑酶作⽤，另⼀种抗⽣素发挥抗菌作⽤，但由于抑酶所需药物浓度很⼤，故其抗菌效果有时难以预测。

⑶β-内酰胺酶抑制剂的开发研究。主要作⽤机制是与细菌产⽣的β-内酰胺酶结合，使之灭活。有些抑制剂本⾝也有⼀定的抗菌作⽤。同时与某些β-内酰胺类抗⽣素⼜有类似的药代动⼒学，故产⽣复合抗⽣素具有较好的抗耐药菌作⽤。

九。序贯治疗（⼜称转换治疗、降级治疗）

即在经过相对短程静脉抗⽣素治疗、临床症状基本稳定或改善后改为⼝服抗⽣素治疗，⼝服的抗⽣素为静脉⽤完全相同的⼝服剂型或为同⼀族或抗菌谱相似的另⼀种药物。本疗法优点可缩短静脉给药时间，减轻病⼈痛苦，减少静脉炎发⽣，缩短住院时间，节约医药资源。

β-内酰胺类β-内酰胺类抗⽣素已成为抗⽣素的开发中⼼。在各种感染的治疗中占据了主要地位。青霉素类已从抗⾰兰⽒阳性菌窄谱品种发展到了⼴谱的品种，头孢菌素类的头孢烯类从第⼀代向第四代发展。头霉烯和氧头霉烯的发展已使头孢菌素从单纯抗需氧菌到兼抗厌氧菌的双重⼴谱。碳青霉烯的开发和临床应⽤则是吸取了青霉素和头孢菌素的优点。单环菌素的诞⽣为临床提供了低毒抗⾰兰⽒阴性需氧菌感染的新武器。⽽β-内酰胺酶抑制剂的兴起为治疗β-内酰胺耐药菌感染开创了新局⾯。现有β-内酰胺类抗⽣素可分为两⼤类。

青霉素族抗⽣素青霉素族抗⽣素是由青霉素G（包括K、Na）发展起来的，都具有β-内酰胺的共同结构，是破坏细菌细胞壁的杀菌性抗⽣素。由于它们对细菌的选择性作⽤强，⽽对⼈体⼏乎没有毒性，是⼀类⾼效低毒的抗⽣素。正是由于青霉素类抗⽣素具有抗菌活性强、全⾝分布好、毒性低、对敏感菌的感染疗效⾼等特点，所以其临床应⽤仍在继续扩展。

本类药物可分为：（1）主要作⽤于⾰兰阳性细菌的药物，如青霉素（G）、普鲁卡因青霉素、苄星青霉素、青霉素V（苯氧甲基青霉素）。（2）耐青霉素酶青霉素，如甲氧西林（现仅⽤于药敏试验）、苯唑西林、氯唑西林等。（3）⼴谱青霉素，抗菌谱除⾰兰阳性菌外，还包括：①对部分肠杆菌科细菌有抗菌活性者，如氨苄西林、阿莫西林；②对多数⾰兰阴性杆菌包括铜绿假单胞菌具抗菌活性者，如哌拉西林、阿洛西林、美洛西林。

⼀、适应证1. 青霉素：青霉素适⽤于溶⾎性链球菌、肺炎链球菌、对青霉素敏感（不产青霉素酶）⾦葡菌等⾰兰阳性球菌所致的感染，包括败⾎症、肺炎、脑膜炎、咽炎、扁桃体炎、中⽿炎、猩红热、丹毒等，也可⽤于治疗草绿⾊链球菌和肠球菌⼼内膜炎，以及破伤风、⽓性坏疽、炭疽、⽩喉、流⾏性脑脊髓膜炎、李斯特菌病、⿏咬热、梅毒、淋病、雅司、回归热、钩端螺旋体病、奋森咽峡炎、放线菌病等。青霉素尚可⽤于风湿性⼼脏病或先天性⼼脏病患者进⾏某些操作或⼿术时，预防⼼内膜炎发⽣。

普鲁卡因青霉素的抗菌谱与青霉素基本相同，供肌注，对敏感细菌的有效浓度可持续24⼩时。适⽤于敏感细菌所致的轻症感染。

苄星青霉素的抗菌谱与青霉素相仿，本药为长效制剂，肌注120万单位后⾎中低浓度可维持4周。本药⽤于治疗溶⾎性链球菌咽炎及扁桃体炎，预防溶⾎性链球菌感染引起的风湿热；本药亦可⽤于治疗梅毒。