６２６ 泸州医学院学报 ２０１０年 第３３卷 第６期 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌｕｚｈｏｕ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ Ｖｏ１．３３ Ｎｏ．５ ２０１０
论著
胸腺五肽治疗低复制状态慢性乙肝
向光明，黄源，徐进，黎涛，赵平，韩武臣，黄鹞
（广元市中心医院感染科，四川广元６２８０００）
摘要目的：探讨胸腺五肽治疗低复制状态慢性乙型病毒性肝炎的疗效和安全性。方法：将１１３冽ＨＢＶＤＮＡ定量检测低 于１０４ ｃｏｐｉｅｓ／ｍｌ慢性乙型病毒性肝炎病员按随机化原则分为２组，治疗组５９例给予胸腺五肽１ｍｇ肌肉注射，每周２次，疗程６ 月：对照组５４例未使用任何药物。检测治疗前后及随访１年时两组患者ＨＢＶＤＮＡ定量、肝肾功能、乙肝血清标志物及血常规。 对比分析两组ＨＢＶＤＮＡ定量、肝功能、乙肝血清标志物的变化情况。结果：冶疗组在胸腺五肽治疗６月后ＨＢＶＤＮＡ转阴率为 ８４．７５％（５０／５９），而对照组观察６月后ＨＢＶＤＮＡ转阴率为７．４１％（４／５４），两组比较差异有统计学意义（Ｐ＜Ｏ．０５）。随访１年时治疗 组ＨＢＶＤＮＡ转阴率为６９．４９％（４１／５９），对照组ＨＢＶＤＮＡ转阴率为１２．９６％（７／５４）。两组比较差异有统计学意义（Ｐ＜０．０５）。肝功 能改善方面：治疗组疗程结束时ＡＬＴ正常率为７１．０５％，ＡＳＴ正常率为８２．３５％；对照组分别为５６％，５２．３８％。两组比较差异有统计 学意义（Ｐ＜０．０５）。随访１年时治疗组ＡＬＴ正常率为７６．３２％，ＡＳＴ正常率为８５．２９％；对照组分别为３６％，３８．１％。两组比较差异有 统计学意义（Ｐ＜０．０５）。ＨＢＶ血清标志物变化方面：随访１年时，治疗组中ＨＢｓＡｇ阴转２冽，ＨＢｓＡｂ转阳１例；对照组中ＨＢｓＡｇ 阴转１例，无ＨＢｓＡｂ转阳。两组比较差异无统计学意义（ｐ ０．０５）。结论：胸腺五肽可促进低复制状态慢性乙型病毒性肝炎 ＨＢＶＤＮＡ转阴，抑制乙肝痫毒复制，从而改善患者受损肝脏功能，减轻肝内炎症反应。但是，该药对ＨＢｓＡｇ血清转换没有明显 作用。胸腺五肽临床使用未见严重不良反应，具有较好安全性。 关键词病毒性肝炎；乙型；慢性；胸腺五肽；治疗 中图分类号Ｒ５ｌ２．６＊２ 文献标识码Ａ 文章编号ｌ０００—２６６９（２０１０）６—０６２６—０３
《2009 AASLD慢性乙肝指南》治疗建议
今年8月，美国肝病研究学会（AASLD）网站公布了第四版《慢性乙型肝炎临床指南》，该指南是在2007 年版指南基础上进行的修订。我们曾于2009年9月10日D1版对新版指南的一些更新点进行了介绍，并邀请中华医学会肝病学分会主任委员贾继东教授对指南进行了点评。为了让读者对新版指南有更为深入的了解，我们现又选取了读者最为关注的部分——指南中对慢性乙型肝炎治疗的建议，分两期进行介绍。译者为安徽省界首市人民医院张学武主任医师与安徽医科大学李旭教授，特此致谢。
15. HBeAg阳性的慢性乙肝患者
a. ALT大于2倍正常值，或肝组织学检查示中度或重度肝炎，以及HBV DNA>20000
IU/ml。对于此类患者应考虑予以治疗。（Ⅰ）
对于代偿期肝病患者，应该推迟3~6个月再进行治疗，以确定其是否会发生自发的HBeAg血清学转换。（Ⅱ-2）
对于伴有黄疸的ALT波动患者，应立即进行治疗。（Ⅲ）
治疗开始可选用已被批准的7种抗病毒药物中的任何一种，但优先考虑聚乙二醇干扰素α（peg IFN-α）、替诺福韦或恩替卡韦。(Ⅰ)
b. ALT 持续正常或轻度升高（<2 倍正常值）。对于此类患者一般不考虑开始治疗。（Ⅰ）
对于ALT水平有波动或轻度升高的患者，尤其是40岁以上的患者，应考虑肝脏活组织检查。(Ⅱ-3)
假如肝组织学检查显示中度或重度坏死性炎症或明显肝纤维化，可以开始治疗。(Ⅰ)
c. ALT超过2倍正常值的儿童。对于此类患者，如ALT升高达到这一水平超过6个月，应考虑予以治疗。(Ⅰ)
可以应用IFN-α或拉米夫定开始治疗。(Ⅰ)
16. HBeAg阴性的慢性乙型肝炎患者（血清 HBV DNA>20000 IU/ml以及ALT>2倍正常值）应考虑治疗。（Ⅰ）
论 著 ● 健康必读杂志２０１ Ｏ年８月 第８期Ｈｅａｌｔｈ ｍｕｓｔ＿ｒｅａｄ Ｍａｇａｚｉｎｅ ２０１０ Ａｕｇｕｓｔ Ｎｏ１．８ 慢性乙肝的抗病毒治疗综述 罗华琴 【中图分类号】Ｒ５１ １【文献标识码】＾【文章编号】１６７２－３７８３（２０１０）０８－＇００２２－０１ 摘要：慢性乙肝的治疗已成为世界各国关注的焦点，尤其是ＨＢｃＡｇ阴性率检出的增加、病毒基因变异等更加加重了此项工作的 难度。医学工作者为乙肝的防治做了大量的工作，本文就近年来防治乙肝的抗病毒治疗研究进展作简要概述。 关键词：慢性乙肝抗病毒治疗ＨＢＶ 目前，慢性乙肝的治疗大多采用抗病毒、免疫调节、改善 肝功能和和抗肝纤维化等综合治疗，抗病毒治疗是其中最主要 的、关键的治疗措旌。大量的临床研究证明，ＨＢＶ在体内持续复 制，是引起肝脏病变的持续活动和发展的病因，甚至可进一步 发展为肝硬化、重型肝炎和肝癌。因此，用抗病毒治疗来清除 ＨＢＶ是根本的治疗措施。现将慢性乙肝的抗病毒治疗进展及方案 效果作简要综述。 １十扰秉 早在１９９２年美国ＦＤＡ就批准干扰索ａ应用于临床。迄今 为止，干扰素ａ依然是倍受青睐的主要抗乙肝病毒药物。大量 资料报道显示：ＨＢｅＡｇ阳性和ＡＬＴ＞３ ＵＬＮ的慢性乙型肝炎经干扰 素ａ治疗后持续应答率达３０％－４０％。Ｗｏｒｉｇ“等的８３７例慢性乙 型肝炎病人接受干扰素ａ治疗方案中为此提供了有力依据。另 有台湾的一项研究显示 ，经干扰素治疗的６７例ＨＢｅＡｇ阳性的 慢性乙肝患者，随访７年发生肝癌仅１例，３７例未经干扰素治 疗的对照组患者肝癌发生４例，治疗组发生肝硬化１３％（对照组 １７％），说明用干扰素治疗后可以降低肝硬化和肝癌的发生率。 尽管干扰素抗ＨＢＶ疗效得到肯定，但ＩＦＮ ｎ疗效因受到诸多因 素影响也有不尽人意之处。比如，对肝功能正常的无症状携带 者基本无效；＞３ ＵＬＮ者疗效高于＜３ ＵＬＮ；治疗ＨＢｅＡｇ血清转换 率可达８０＊，６以上，但复发率高、副作用大。而最近研制成功的长 效干扰素ａ是干扰素ｎ经化学修饰后通过延缓体内排泄、延 长半衰期、缩小干扰素ｎ体内血药峰谷浓度差，从而提高临床 疗效，且每周只用一次药。但长效干扰素能否提高应答率，还 需进一步临床试验。 ２核苷类似物 学术界一致认为，包括拉米夫定、泛昔洛韦、潘昔洛韦、 阿昔洛韦、阿地福韦等在内的许多核苷类似物，因磷酸化具有 抗病毒活性而对细胞内ＨＢＶ复制周期产生了不同程度的抑制作 用，即在细胞浓度极低情况下就会有效地抑制ＨＢＶ复制和减少 病毒数量。本文仅以拉米夫定为代表。 作为第一个获批准为口服抗ＨＢＶ的药物，拉米夫定确实也 为推动慢性乙型肝炎治疗的进程作出了贡献。１９９８年底美国ＦＤＡ 批准临床应用。大量实践经验结果显示，用拉米夫定治疗后 ｝ＩＢＶ—ＤＮＡ水平迅速下降，ＡＬＴ复常，ＨＢｅＡｇ血清转换，肝组织炎 症和纤维化有不同程度的改善。我国４２９例双盲随机对照长程 治疗研究，也证明拉米夫定对ＨＢｖ复制有明显抑制作用 。王耀 宗等 用拉米夫定１５０ ｍｇ／日，治疗慢性ＨＢＶ感染６８例，共６ 个月，其中肝炎肝硬化１８例，血清ＩｔＢＶＤＮＡ阴转率１００％．ＨＢｅＡｇ 转阴２３．１％；病情逐渐稳定，慢性重肝１Ｏ例，血清ＨＢＶＤＮＡ转阴 率１００％，ＨＢｅＡｇ转阴４２．８％，８例肝功能改善，这一结果说明拉 米夫定治疗ＨＢＶ复制期肝炎肝硬化和慢性重肝有显著效果。最 近我国进行的２２００例拉米夫定Ⅳ期临床试验证明，对有抗病毒 治疗指征的是≥１２岁（≥３５ ｋｇ）的患儿可实施拉米夫定治疗，但 对１２岁以下儿童慢性乙肝的拉米夫定临床研究未系统进行，疗 效和安全性有待确定，故暂不推荐对ｌ２岁以下患者用拉米夫定 治疗 ３免疫调节药 胸腺肽ｎ—ｌ是一种２８氨基酸肽。人工合成，纯度高，具 有很强的细胞免疫调控能力。其作用机理是通过细胞免疫发挥 —’２２一 抗ＨＢＶ作用。最初是在美国开展ＩＩ期临床试验，１２例慢性ＨＢＶ 感染，有９例血清ＨＢＶ转阴７例（７８％），显示持久疗效。目前， 早已在国内应用于临床中，台湾１项９８例慢性乙型肝炎患者经 胸腺肽ａ ｌ治疗的研究结果显示，ＨＢｅＡｇ血清转换率４１９６（对照 组仅ｌ９％）。此外，国内也常识性地采用胸腺肽ａ－１治疗慢性 重型肝炎，但终因积累病例数较少，缺乏大量的临床数据为参 考，故其确切疗效尚待作进一步评价。但必须承认，胸腺肽ｎ一１ 依然是广为人们接受的治疗慢性乙型肝炎的重要方法之一。 ４联合抗病毒治疗 ． 大量的医学临床试验表明，联合治疗是研究治疗慢性乙型 肝炎的一个重要方向，旨在提高抗病毒药物的持续应答率和减 少耐药发生率。笔者以干扰素ａ与拉米夫定联合治疗为例来进 行说明。 干扰素ａ与拉米夫定原本是两类不同的抗啊Ｖ治疗的重要 药物类型。但经过实验室研究表明，拉米夫定与干扰素ａ对细 胞系中ＨＢＶ的复制过程有显著的协同抑制作用。Ｋｏｒｂａ 等以土 拨鼠为模型，对２种药物联合治疗抗土拨鼠肝炎病毒（ＷＨＶ）的效 果进行了研究，并将联合治疗的疗效与单一药物治疗以安慰剂 对照组的治疗效果进行比较，其结果显示联合用药对于Ｉｒ｝Ⅳ的 抑制作用显著优于单一药物治疗。Ｍｕｔｉｍｅｒ 等对８例高ＨＢＶＤＮＡ 水平的慢性ＨＢＶ感染进行研究，６例患者接受拉米夫定与ＩＦＮ ａ 的联合治疗，用药４个月后，ＨＢＶＤＮＡ水平显著下降，平均下降 ４．３Ｘ１０３；２例拉米夫定与ＩＦＮＯ联合治疗６个月，然后立即开 始单用拉米夫定治疗，只有１～２ ｌｏｇｌＯ水平降低的．患者停用 ＩＦＮ ａ，表明ＩＦＮ ａ具有直接抗病毒作用，而与拉米夫定之间有 显著的协同抗病毒治疗作用。 参考文献： 【１］Ｗｏｎｇ ＤＫＨ，Ｃｈｅｕｎｇ ＡＭ．Ｏｒｏｕｒｋｅ Ｋ，ｅｔ ａ１．Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ａｌｐｈａｉｎｔｅ．．ｒｆｅｒｏｎ ｔｒｅａｔｍｅｎ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｈｅｐ．．ａｔｉｔｉｓ Ｂ ｅ ａｎｔｉｇｅｎ．ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ．Ａｎｎ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ，ｌ ９９３， ｌｌ９．３ｌ２． 『２１Ｌｉｎ ＳＭ，Ｓｈｅｅｎ．ＩＳ．ｃｈｉｅｎＲＮ，ｅｔ ａ１．１Ｏｎ曾—ｔｅｎＩｌｂｅｎｅｆｉｃｉａ１．ｄｆ￣ ｔｏｆｉｍｅｒｆｅｒｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｐａｔｉｅｎ ｔｓ ｗｉｔｈ ｃ￣ｏｍｅ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂｖｉｒｕｓ ｉｎ ｆｅｃｔｉｏｎ．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ．１９９９．２９：９７１～９７５． ［３］姚光弼．慢性乙型肝炎治疗的新突破．肝脏，１９９９，４：１９３． ｆ４］ｔ耀宗，王玉芳，费筠华等．拉米夫定治疗慢性ＨＢＶ的近期 疗效．中华肝脏病杂志，１９９９，７：１４～６． 『５１ ＫｏｒｂａＢＥ，ＣｏｔｅＰ．ＨｏｍｂｕｃｋｌｅＷ，ｅｔ ａ１．Ｅｎｈａｎｅｅｘｌａｎｔｉｖｉｍｌ ｂｅｎｅｆｉｔ ｏｆ ｃｏｎｂｉｎ￣ｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ ｗｉｔｈ ｌｗｍｉｖｕｄｉｎｅ ａｎｄ ａｐｌｈａｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ａｇａｉｍ ｓｔ ＷＨＶ ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｉｎ ｃｈｒｏｎｉｃ ｃａｒｒｉｅｒ ＷＯ ｃｈｕｃｋｓ．Ａｎ，ｔｉｖｉｒ １］ｈｅｒ，２０００。５：９５－１０４： ［６】Ｍｕｔｉｍｅｒ Ｄ．Ｎａｏｕｍｏｖ Ｎ。Ｈｏｎｋｏｏｐ Ｐ，ｅｒ ａ１．Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ａｌｐ—ｈａｉｎｔｅｒｔｅｒｏｎ ａｎｄ Ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ａｌｐｈａｉｎｔｅｒｆ－ｅｒｏｎ—ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｐｉｌｏｔ ｓｔｕｕｄ－Ｊ Ｈｅｐａｔｏｌ，ｌ９９８ ２８：９２３￣９２９． 【７】万漠彬．慢性乙型肝炎治疗的现状及前景．全国流行病学传 染病学术会议论文集．２００４．１２：２９．
慢性乙肝抗病毒治疗药物进展
【摘要】 乙肝并不可怕，可怕的是乙肝后并发症，如肝硬化及肝癌等，目前国内外肝病学者共识：治疗慢性乙肝有效的方法是抗病毒。本文将对现有的抗病毒药物做一个总结，并对未来抗病毒的治疗作一点展望。
【关键词】 干扰素；核苷自1976年首次报道IFN对慢性乙肝感染有良好的疗效以来，已经广泛地应用于临床。主要是通过诱导细胞产生抗病毒蛋白和免疫调节来达到抗病毒的作用。与核苷类似物相比,其治疗应答持续更久。其治疗慢性乙型肝炎有效率为30% ~ 50%, 其副作用多, 价格昂贵。有许多因素决定其抗病毒疗效,如：治疗前ALT> 200U/L、干扰素中和抗体阴性、较高水平DC表面分子的表达、白细胞介素( IL212)合成增高、治疗前肝组织内CD8 淋巴细胞计数高、B721的高表达、IFNA /B 受体高表达、肝组织有明显炎症活动及低基线病毒载量等因素均有利于发挥干扰素疗效。[1]后为了减少普通IFN的副反应，提高临床疗效，2005年上市的重组IFN(聚乙二醇干扰素)，证实了重组IFN（重组IFNα-2b和重组IFNα-2a）的疗效要优于单一的普通IFN，并且药物不良反应要比普通IFN少见。
1.2拉米夫定
1998年上市的第二代核酸类似物，治疗1年可明显抑制HBVDNA水平。治疗1、2、3、4、5年HBeAg血清学转换率分别可达到16%、17%、23%、28%和35%。吴娜，苏 菲等人[2]通过回顾性研究发现拉米夫定治疗慢性乙型肝炎患者疗效显著，基线ALT水平高、HBVDNA水平低、HBeAg阴性和治疗4周HBVDNA下降超过2lgeopiesm／l者,应答及疗效较好。然而，随着用药时间延长，病毒变异发生率逐渐增多，第1、2、3、4年后可分别达到14%、38%、49%、66%。但是钟建平等 [3]认为，拉米夫定联合中药灵芝能减少拉米夫定治疗所导致乙肝病毒 YMDD 变异的发生，阻止乙肝病毒复制。虽然拉米夫定长期用药能降低肝硬化及肝癌的发生，减少肝失代偿的不良后果。但由于耐药株的出现，及停药可能导致肝失代偿，目前已不作为一线用药。
