究。目前研究最多的是EP方案加异环磷酰胺,但其是否优于EP方案尚有待进一步验证。3 复病变发 初治后进展或复发患者预后极差,一般总的平均生存期约为2~3个月,晚期复发(初治后超过8个月)仍有可能长期生存。某些SCLC患者复发后一般情况仍然较好,可进一步治疗,成功的二线治疗取决于:¹首次治疗停止至复发的时间间隔,初治后3个月以上复发者,再次化疗的有效率为20%~30%,而3个月以内复发者仅为10%~15%;º对初始化疗的反应,一线方案有效者,二线方案亦可能有效,而一线治疗进展者二线治疗难以奏效;»初始化疗方案的药物组成。 目前多数学者认为,一线方案未含有铂类药物者,二线方案应以铂类作为一个组成部分;首次治疗完成后超过12个月复发者,用原来方案仍可使肿瘤缓解。目前二线治疗使用的新药有:紫杉醇、拓扑特肯、伊立替康。 复发SCLC多数只是姑息治疗,包括止痛、吸氧、支持、放疗等。4 第二原发肿瘤 SCLC生存2年以上者,第二肿瘤发生率明显增加,据Sagman等[12]对800例SCLC的治疗进行研究,发生第二肿瘤主要为:NSCLC、其它系统实体肿瘤、恶性血液系统肿瘤。从诊断后的中位生存时间为33个月、10个月、1个月。与普通人群相比,第二肿瘤的危险性为3173%。 尽管第二肿瘤(原发)的危险性增加,但如果密切随访,早期发现,能完整切除肿瘤者对生存影响不大,但关键在于预防。5 随 诊 目前SCLC应常规随诊,以早期发现复发转移。目前推荐SCLC治疗结束后,第1~2年每3个月随访1次,第3~4年每半年1次,以后每年1次随访。随访内容包括:病史、体格检查、胸片、血常规、肝功能等,其它B超、ECT等视情况而定。对于未达完全缓解的患者,因为预后差,应每月随访1次,随访内容同前。参考文献1 孙 燕主编1内科肿瘤学[M]1北京:人民卫生出版社,20011640~6732 LadT,PiantadosiS,ThomasP,etal1Aprospectiverandomizedtrialtodeterminethebenefitofsurgicalresectionofresidualdiseasefollow2ingresponseofsmallcellLungcancertocombinationchemotherapy[J]1Chest,1994,106(6):320s~323s3 董志伟,谷铣之主编1临床肿瘤学1北京:人民卫生出版社,20021657~7314 MurryN,CoyP,PaterJL,etal1Importanceoftimingforthoracicir2radiationinthecombinedmodalitytreatmentofLimited-stagesmall-cellLungcancer1TheNationalCancerInstituteofCanadaClinicalTrialsGroupIJI1JClinOncol,1993,11(2):336~3445 EinhornLH,CrawfordJ,BirchR,etal1Cisplatinplusetoposidecon2solidationfollowingcyclophosphamide,doxorubicin,andvincristineinlimitedsmallcelllungcancer[J]1JClinOncol,1988,6(3):451~4566 SpiroSG,SouhamiRL,GeddesDM,etal1Durationofchemotherapyinsmallcelllungcancer:aCancerResearchCampaigntrial[J]1BrJCancer,1989,59(4):578~5837 TurrisiAT3rd,kimk,BlumR,etal1Twice2dailycomparedwithonce2dailythoracicradiotherapyinlimitedsmallcelllungcancertreatedconcurrentlywithcisplatinandetoposide[J]1NEnglJMed,1999,340(4),265~2718 RothBJ,JohnsonDH,EinhornLH,etal1Randomizedstudyofcy2clophosphamide,doxorubicin,andvincristineversusetoposideandcis2platinversusalternationofthesetworegimensinextensivesmall2celllungcancer;AphaseÓtrialoftheSoutheasternCancerStudyGroup[J]1JCLinOncol1992,10(2):289~2919 KlasaRJ,MurrayN,ColdmanAJ1Dose-intensityMeta2analysisofchemotherapyregimensinsmall2cellcarcinomaoflung[J]1JClinOn2col,1991,9(3):499~50810 BonomiP1Reviewofselectedrandomizedtrialsinsmallcelllungcan2cer[J]1SeminOncol,1998,25(4suppl9):70~7811 SandlerAB1CurrentmanagementofsmallcellLungcancer[J]1SeminOncol,1997,24(4):463~47612 SagmanU,LishnerM,MakiM,etal1Secondprimarymalignanciesfollowingdiagnosisofsmall2celllungcancer[J]1JournalofCloinicalOncology,1992,10(10):1525~1533谷氨酰胺在严重应激状态下对机体的保护作用广西壮族自治区人民医院 (南宁530021) 包延丽 综述 梁 宁 张学刚 审校 1982年,Roth首先报道了在脓毒血症时机体缺乏谷氨酰胺(Glutamine,Gln)[1]。近20年来,Gln因具有独特而复杂的生理功能逐渐成为营养学、生理学、营养免疫学等学科领域的研究热点。近年来的实验和临床研究证实,在各种创伤、感染等应激条件下,Gln的需要量大大增加。一些重要细胞的功能,如蛋白质的合成、细胞的吞噬作用和淋巴细胞的增殖、以及肠黏膜细胞的能量供应等都必须依赖充足的Gln,所以在临床上补充外源性Gln可能有助于危重病人的治疗。1 Gln的生理功能 Gln是L-谷氨酸的C-羧基酰胺化物,化学名2,5-二氨基-5-氧代戊酸,分子式为C5H10N2O3,含有一个A-氨基和一个易水解的末端酰胺基,属于脂肪族的中性氨基酸。Gln是人血液中最丰富的氨基酸,浓度约为800~900Lmmol/L,占1031医学文选 2005年12月 第24卷 第6期血浆游离氨基酸的20%,亦是骨骼肌细胞内最丰富的氨基酸,约占游离氨基酸的61%。 体内Gln的代谢主要受两种酶调节:Gln酶和Gln合成酶。前者催化Gln水解为谷氨酸和氨,同时消耗能量,主要存在于一些快速增殖分化的细胞中,如黏膜上皮细胞、淋巴细胞和内皮细胞等;后者催化谷氨酸与氨结合成Gln,主要存在于骨骼肌、肺与脑等组织。 Gln是合成氨基酸、蛋白质、核酸、谷光甘肽和许多其它生物分子的前体物质,是机体内各器官之间转运氨基酸和氮的主要载体,也是生长迅速细胞的主要燃料。Gln有降低高分解代谢、促进蛋白合成、提高机体免疫功能、保护肠黏膜屏障、加快创面愈合等多种功能。2 Gln与肠黏膜屏障 胃肠道是机体在遭受严重应激时最为脆弱的内脏器官,是体内最大的潜伏性感染灶,肠上皮细胞是构筑肠黏膜屏障的核心。Gln是肠道黏膜细胞代谢必需的营养物质,对维持肠道黏膜上皮结构的完整性起着十分重要的作用。在外伤、感染等严重应激状态下,肠道黏膜上皮细胞内Gln很快耗竭,肠黏膜屏障的完整性难以维持,从而导致肠道细菌移位或肠源性内毒素血症和脓毒血症,为炎症反应提供丰富和不竭的刺激物质,导致炎症反应持续发展,因此有学者称胃肠道为多器官功能不全综合征的/始动器官0。研究发现,不同程度的应激都能够引起大鼠肠上皮通透性增加,屏障功能受损[2]。补充Gln可以维持肠黏膜代谢和更新的需要,促进肠隐窝细胞增殖,促进受损肠黏膜的修复,降低肠上皮的通透性,保护应激状态下的肠黏膜屏障功能[3,4]。Gln还能改善严重烧伤大鼠肠道血供,增加肠上皮细胞氧摄取率,减轻线粒体呼吸功能受抑制程度[5]。3 Gln与机体免疫 严重应激可导致机体免疫功能障碍,严重应激所引发的全身炎症反应与机体的代偿性抗炎症反应的失衡是导致多器官功能不全的原因。Gln具有重要的免疫调节作用。淋巴细胞中富含高活性的Gln酶,作为核酸生物合成的前体和主要能源,Gln是淋巴细胞增殖所必需的。Gln可促进淋巴细胞、巨噬细胞的有丝分裂和分化增殖,抑制肿瘤坏死因子(TNF)、白介素1(IL-1)等细胞因子的产生。 Choudhry等[6]观察到,与给予传统营养支持的小鼠对比,烧伤2d后给予Gln的小鼠,肠系膜淋巴结的细胞增殖和IL-2的水平得到了维持,从而减轻了烧伤引起的免疫抑制。Gen2nariR等[7]研究发现,食物中添加Gln可增强烧伤动物和糖皮质激素喂食动物对移位大肠杆菌的杀灭能力,改善肠道屏障功能,逆转由烧伤和糖皮质激素引起的免疫抑制,降低对大肠杆菌感染的易感性。Chang等[8]认为Gln在各种浓度下均可显著增加IL-2的水平,增加淋巴细胞增殖,减少细胞凋亡数量。提供外源性Gln可明显增加危重病人的淋巴细胞总数、T淋巴细胞数和循环中CD4/CD8的比率,增强机体的免疫功能[9]。因此,补充Gln可能有助于调节炎症反应与抗炎反应之间的平衡避免失控全身炎症反应的发生[10]。4 Gln对急性肺损伤的保护作用 肺通常是多器官功能不全发生过程中最早受到打击、最容易发生衰竭的器官,急性呼吸窘迫综合征或急性肺损伤(ARDS/ALI)最重要的病理特征是肺泡-毛细血管膜通透性异常增高引起的肺泡以及肺间质水肿。在生理或严重应激状态下,Gln是维持肺组织中各种细胞如血管内皮细胞、肺泡上皮细胞、巨噬细胞、淋巴细胞结构和功能的重要底物和调节因子,有利于保护肺组织细胞免受或减轻生物内毒素、氧自由基、细胞毒素的损害。AustgenTR[11]等观察了Gln在内毒素损伤的肺组织中的代谢规律,结果发现,静脉注射内毒素后30min,肺组织Gln释放增加一倍(P<0101),但肺组织谷氨酰胺合成酶的活性不变,提示肺组织细胞内Gln库的释放;注射内毒素后2h,肺组织释放Gln与对照组相比无明显增加;注射内毒素后12h,尽管肺组织中谷氨酰胺合成酶活性增加近2倍,但肺组织Gln与对照组及内毒素注射30min时相比均明显下降(P<0105),同时肺组织学检查存在肺间质和肺泡水肿,肺组织重量增加21%。研究表明,人为造成大鼠肠源性脓毒血症1h后,经尾静脉注射Gln能明显减轻肠源性脓毒血症大鼠肺损伤、改善肺组织代谢功能(ATP/ADP升高)、降低死亡率,作者认为Gln的上述作用是通过增强肺组织热休克因子-1的活性,增加肺组织的热休克蛋白的表达来实现的[12,13]。5 改善机体代谢状况 在创伤、感染等分解代谢状态下,许多组织中Gln的代谢发生明显改变:肠道对Gln的摄取减少,而肠道免疫系统(淋巴细胞、巨噬细胞)消耗Gln呈十数倍增加;骨骼肌是体内最大的Gln储藏库,骨骼肌中Gln动员主要被用于糖异生及合成蛋白质,以维持机体免疫反应、创口愈合及重要器官功能,严重感染时骨骼肌合成和释放中Gln均增加,但释放明显大于合成,使骨骼肌中游离Gln浓度明显下降;肝脏对Gln的摄取显著增加,并由Gln释放器官变成消耗器官。免疫细胞对Gln的消耗增加;内毒素血症早期肺组织细胞Gln库释放增加,Gln合成酶活性不变,12h后虽有Gln合成酶活性增强,但出现Gln耗竭[11,14]。上述综合作用的结果使体内Gln耗竭,肺、肠道、肝等重要器官及免疫细胞功能受损。因此,对分解状态病人补充Gln,具有十分重要的意义。6 Gln与机体抗氧化自由基损伤 谷胱甘肽(GSH)是细胞内重要的抗氧化剂,其主要功能为保护生物膜、核苷酸和多种蛋白质免受自由基攻击所致的损伤。Gln是细胞合成GSH的前体物质。创伤、缺血缺氧、感染、休克等应激状态一方面可导致大量自由基的产生和释放,引发脂质过氧化作用,另一方面由于肌肉组织和血浆中Gln被大量消耗水平下降,使GSH合成受到限制,机体抗氧化能1032AnthologyofMedicine,Dec12005,Vol124,No16
