示踪动力学及其应用

203

第十四章示踪动力学及其应用

第一节示踪动力学基本概念

示踪动力学（tracer kinetics ）是一项利用示踪技术、结合数理方法研究物质和药物在机 体内的吸收、分布、代谢和排泄规律的学科，它以“国际通用语言”一一数学式及其解来表达 这种规律的过程。示踪剂可以是放射性标记物，也可以是其他标记物。示踪动力学的基础是示 踪实验，但反过来它又指导示踪实验设计和数据分析。

示踪动力学的研究包括两个方面：一是用已知体系的动力学函数式和参数来估计物质和药 物在机体的行为规律；二是用实验室及临床获取的数据资料来建立、推算有关体系的数学表达 式及参数。总体看，示踪动力学是一门包含了生物、医学、数学、物理、统计诸学科中重要概 念和方法的综合学科。正因如此，这门学科似乎很深奥。其实，只要能正确认识其特点和价值， 就能掌握并熟练应用。

从20世纪20年代起，示踪动力学研究所取得的成果就对生物学、医学的基础研究和临床 实践产生了不可忽视的推动作用，利用示踪动力学的原理及方法研究药物在体内的过程也叫药 代动力学。应当强调的是我国的

SFDA在审批这些新药物时建议采用放射性核素或稳定核素示踪 法来进行药物分布和示踪动力学研究。但是，许多情况下，得到的结果只能说是一种近似值。 大多数示踪动力学研究仍停留在宏观水平上，对物质的微观动力学行为知道得还很少；对示踪 动力学研究结果的评价和错误判定也还不完善。 当然，现在也开始利用示踪动力学的原理及方

法研究物质在细胞及其他微观个体的代谢变化，并显示出较好的发展空间。随着现代生物技术 的发展，生物工程产品主要是蛋白、多肽等，这些物质或药物的体内过程主要通过示踪动力学 来解决。

一、常用概念和定理

（一）示踪物（tracer ）

广义说，在一个各种物质组成的混合体中，能起标识作用，并能被研究者观测到的物质都 可算作有示踪意义的物质。在示踪动力学中，示踪物是指那些能够直接反映某一新陈代谢过程 的或能反映另一物质（被示踪物）行为的标识物。

就这门学科的理论来说，原则上与所用的示踪剂的物理性质无关。它不仅适用于放射性核 素示踪物，也适用于稳定核素及其他可被采用的示踪剂。这些示踪剂的差异仅影响示踪实验所 采用的测量方法。所以，放射性核素标记物和稳定核素标记物均可为作示踪动力学研究的示踪 物。在核医学研究中放射性核素及其标记物的应用较广泛。近来稳定核素标记物在示踪动力学 中的应用也逐渐增多。 研究工作中应用的放射性示踪物 （radiotracer ）或稳定核素标记物应该

具备以下几个特点：引入体内后不影响机体原有的新陈代谢过程， 也不影响被示踪物质的行为；

引入体内后在足够长的时间里保持稳定；能制成高比活度和高放射化学纯度的标记物或高丰度 的标记物；标记技术简便、实用、价廉、安全，获取方便；引入体内后，现有探测技术能够测 量或从生物样品中定量分析。但是，严格地讲，很少有哪一种示踪物能完全满足上述条件，动 力学研究时只能根据具体情况，有所侧重地选取具有特定优点的示踪物。

（二）体系和区间 204

体系（system ）是指构成示踪动力学研究对象内部成分及其相互关系的一个总体。确切地 说，它是由感兴趣的各种物质组成的，其间按物质交换关系进行不断的交换。各种物质在机体 内都有一定的运动规律，且随着生理、病理状况改变而相应改变，对此，可把每一与此相关的 重要环节都归入所研究情况的体系内。体系是一个客观存在的实体，但是，为了示踪动力学研 究的方便，常常舍弃一些不重要环节，或对一些环节予以合并，使得体系成为能达到研究目的 的最简单结构。例如，在研究碘在人体的动力学行为时，用放射性碘作示踪物，观察放射性碘 的分布、转运等过程。由于技术条件的限制，尚不能分别考虑放射性碘在每一组织、器官中的 情况，只能把一些重要环节纳入研究的体系，如甲状腺、血、 T3, T4等。

在一种生理或病理条件下的体系内部成分及相互关系在另一条件下可以不完全相同。 通常,

示踪动力学能够研究的体系越具体、条件因素考虑得越多，则结果的真实性愈大。体系和区间 设置时应注意的问题参见第二节内容。

（三） 区间

区间（compartment）是示踪动力学中常用的一个概念。它用空间范围和状态描述示踪物在 机体内的分布和转运。从生物医学角度看，机体从解剖学意义上划分许多组织、器官，各自承 担一种或多种生理功能，而区间是与此意义相关但又完全不同的概念。首先，它不具有直观的 解剖学结构，仅是一个假想空间；其二，它是构成体系中最基本成分的独立空间，其中指定物 质的分布是均匀的，指定物质粒子经历着相同的运动规律，物质在区间之间可有交换；其三， 在区间里指定物质的吸收和分布完成迅速，或可做一级动力学过程处理。

（四） 通道

通道（pathway）一个区间内的物质总是处在不断的运动之中，即有物质不断地进入区间，

又有物质不断地离开区间。 如机体内存在的钙的可逆交换过程， 是在下列一些区间之间进行的：

血浆、细胞外液、软组织及骨胳中的钙的可交换部分。这些不同的来来往往的交换途径，称之 为通道。通过这些通道能将同一物质在机体内的不同区间联系起来，构成一个体系。实际上， 通道应分为体系内通道，如钙的可逆交换；体系外通道，如钙通过粪、尿单向不可逆的转移。

图14-1是一个有关碘在人体内动力学过程的示意图，用来说明体系、区间、通道三者之间

的关系。在这个体系里有 4个区间，体系通过 K0i，Ko及K4o与体系外进行碘交换，

区间之间也存在碘的交换。图中各区间大小和速率常数 K可以随着生理病理条件的改变而

改变，如在甲状腺功能亢进或低碘饮食时， Ki2比正常时增高150倍，区间2可增大1〜3倍。

按照图14-1的结构，通过示踪实验，求得了几种组织器官在各区间中碘分布量的相对份数 值，列于表14-1。

（五）稳态

实际上，生命活动的整个过程都是在不断地调节，以达到不同层次上的相对恒定和平衡。

不论是正常或病态状况下，调节至稳定状态是绝对的，如不能完成，则势必进入另一范围的平 衡。

示踪动力学中所指的稳态（steady state ）有两个含义：一是体系、区间中物质量及其分 布空间是相对不变的；二是各自的输入和输出速率基本相等。对于不具备这种特征的非稳态， 一定条件下在其相对稳定时可分段作稳态近似处理。 205

表1牛1 区间组织示踪物与份数 ［仙⑴］

组织或器官 1 2 3 4

红细胞 0.045

0.0126

唾液腺 0.05

血浆 0.099

0.0612 0.245

胃 0.15

肠道 0.17

组织间液 0.423

0.826 0.336

甲状腺

1.00

肝 0.063

0.100 0.419

注：1、2、3、4分别代表图14-1中4个区间

二、示踪动力学研究的模型和重要参数

（一）模型设计

示踪动力学研究中一个极为重要的内容就是模型设计。模型设计过程就是对所研究的体系 成分进行定义，划分区间，确定体系与外界和区间之间物质交换途径，建立数学表达式并求其 解。模型（model） —般是指体系的结构，是一个既有区间又有其间物质交换关系的模型，属于 物理概念，是一个物理模型。物理模型只能直观地给出总概念，但不能定量地动态地描述各区 间物质变化的规律。因此要在物理模型的基础上建立数学模型。用数学方程才可定量地描述模 型中物质转移规律。简言之，示踪动力学研究时首先是建立模型，按照模型再写出数学表达式 （数学模型），最后求解。

对区间模型 (compartme nt model )的分析目前可采用两种方法： 区间分析(comport me nt 206

analysis )和随机分析(stochastic analysis )。区间分析的关键是先建立物理模型，在此基 础上建立数学模型，列出微分方程并求解。人们对不能用已知的生物学知识确定其内部结构的 体系，便采用随机分析方法，求出体系的一些动力学参数，如排除速率等。虽然随机分析也是 通过微分方程组求解的，但它是从物质(粒子)在体系各区间中所处概率大小考虑。有人也把 随机分析不归入区间模型，而独立的一类，称为随机模型( stochastic

model)。这种更多地考

虑区间划分在生物体内实际是不存在的，而用物质粒子在体系中处于某一状态的概率描述可能 更真实。不过，从现有的一些动力学资料看，两种方法所求得的结果差异不太大。

(二) 重要参数

动力学参数是反映物质在机体内分布、转移的定量及定位指标。这里将着重讨论几个重要 参数的定义及它们相互间的关系。目前尚未对示踪动力学研究中所用的符号进行统一规定，有 时同一符号可能代表不同的含义，容易混淆。本章将采用以下符号体系。阅读文献时应注意各 作者采用的符号体系。

1 •符号规定

(1) t 时间点，指在t时刻这一时间点。

(2) dt 瞬间时间变量。

(3) q (t) 示踪物在体系中总量的时间变化函数。

(4) qi (t) 示踪物在区间i中的时相变化函数。

(5) Ui (t) 示踪物在区间i的输入函数。

(6) fi (t) 示踪物进入区间i的份额。

(7) fhi (t) 在区间i中，属于h组织或器官分布的份额。

(8) rj 示踪物从区间i向区间j的转移速率。

(9) rii i 区间示踪物的转移速率总和。

(10)门 j 区间示踪物的转移速率总和。

(11) Ku 示踪物从区间i向区间j的转移速率常数。

(12) Ki i 区间示踪物转移速率常数的总和。

(13) Ko j 区间示踪物转移速率常数的总和。

(14) T"2 生物半廓清期。

(15) A 示踪物初始引入体系的量。

本章中其他未做说明的符号，仅在数学推导中引用，没有特别意义。

2. 动力学参数

(1) 速率(rate )用符号r表示，指单位时间里示踪物发生转移的绝对量， 单位用mg. min

或派生单位。其数值的大小表明物质交换速度的大小，其右下角的角注说明物质转移的方向。

在平衡状态的稳态体系里，有示踪物交换的两个区间之间的双向 r相等，此r也称为更新速率

(turnover rate )。

(2) 速率常数(rate constant ) 用符号K表示，指单位时间里示踪物转运量相当于其所

在区间里示踪物总量的相对分数值， 单位用min-1或派生单位。K的大小与示踪物运转方向有关。

例如，在图14-1中，如果考虑的是区间 1向区间2的K,此时心=w/q1 (t);如果考虑的是

区间2向区间1得到的K,此时K21=「21/q2 (t )。