高效酰化催化剂4—二甲氨基吡啶的合成研究

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维生素B1催化酰化反应

摘 要

近年来对药物型催化剂的研究很多，尤其是对维生素C作为催化剂的研究已有很多相关报道。此类催化剂无毒，无污染，易得，高效等特点是符合绿色环保概念的，是我们工业生产所需要的，开发研究此类催化剂的应用范围是非常有必要的，我们尝试应用维生素B1作为催化剂来催化乙酸叔丁酯的合成。乙酸叔丁酯的制备可以用具有亲核作用的催化剂，也可以用一些路易斯酸作为催化剂，但是这些催化剂存在制备复杂，价格较高，不易回收利用，环保程度不够等问题。我们应用维生素B1作为催化剂从而克服以上缺点，这方面的研究目前还未见报道。

本实验应用维生素B1作为催化剂，首先对催化剂进行了差热-热重表征，然后用此催化剂催化合成乙酸叔丁酯，并通过实验考察了反应时间，反应温度，催化剂用量和酐醇的摩尔比对产品产率的影响。实验研究结果表明，维生素B1作为催化剂有着较好的催化活性和应用前景。当反应条件为：反应时间 5 h ,反应温度 60 ℃，酐醇摩尔比 1：1.1，催化剂用量 0.8 g时，乙酸叔丁酯的收率可达

88.4％。产品经红外光谱、核磁共振进行了分析，且通过气相色谱分析得知产品纯度较高。

关键字：乙酸叔丁酯，维生素B1，酰化反应

I

Abstract

In recent years, the study of drug catalyst for many, especially in

vitamin C as a catalyst has a lot of relevant reports. The catalyst

characteristics of non-poisonous，non-pollution, easy to get and

efficient are fit for the green environmental protection concept and

卢帕他定合成路线图解Ξ

倪生良,葛海霞

(湖州师范学院生命科学学院,浙江湖州　313000)

摘　要:图解了以氯雷他定或2-氰基-3-甲基吡啶为起始原料,合成抗过敏新药卢帕他定三种合

成工艺线路,并对各合成法进行简要评述。

关键词:卢帕他定;合成线路

卢帕他定(rupatadine,1),化学名为8-氯-6,

11-二氢-11-〔(5-甲基-3-吡啶基)甲基〕4一

哌啶亚基]-5H-苯并〔5,6〕环庚烷〔1,2-b〕吡啶。

该药由西班牙Uriach公司研制,于2003年3月首次在西班牙上市,批准适应证为季节性过敏性鼻炎

(SAR)和常年性过敏性鼻炎(PAR),商品名Rupafin

和Dupafin,剂量为10mg。目前正在进行慢性特发性

荨麻疹及湿疹等过敏性皮肤疾病的�期临床研究。

图1　1的合成路线图解1　2008年第7期 内蒙古石油化工

Ξ收稿日期基金项目浙江省湖州市科技局项目(6YG)作者简介倪生良(6),男,硕士,专业方向化学药物有机合成和有机化学研究。:2007-08-12:20021:198-:该药目前仅在部分欧洲国家如葡萄牙和希腊上市,

我国尚未进口。目前,临床上使用的抗过敏药均只有

抗组胺活性,而没有PAF拮抗作用。显然,同时阻断

组胺和PAF的药物将会比仅阻断其中一种具有更

好的临床效果。卢帕他定是一种具有组胺H1受体和

PAF受体双重拮抗作用的新型抗过敏药〔1〕。

可由氯雷他定(2)经水解、酰化反应、还原酰胺

后得到,也可从2-氰基-3-甲基吡啶为起始原料,

经一系列反应合成。文献报道,1的合成主要有以下

3种(图1)。

A线路:以氯雷他定(2)为起始原料,经KOH

水解,得地洛他定(3)〔2-4〕。3,5-二甲基吡啶与N-

溴代丁二酰亚胺(NBS)在过氧化苯甲酰(BPO)引发

下自由基反应后,在4-二甲氨基吡啶(DMAP)催化

下与(3)反应,经柱分离得卢帕他定(1)。本合成工艺

操作简便、反应周期短,是一条较理想的线路,但其

一种多肽固相合成司美格鲁肽方法及纯化策略研究

摘要：司美格鲁肽诺和诺德公司研发的长效GLP-1类似物。主要作用机制是与白蛋白结合。由酵母发酵产生粗产物GLP-1，通过亲水间隔和 C18 脂肪二酸对第 26 位赖氨酸的修饰，促进了白蛋白的结合。本文采用Fmoc固相合成法化学合成司美格鲁肽产品，进行粗品制备、精制工艺路线相关研究。

关键词：司美格鲁肽、固相合成、粗品制备、精制

引言：随着科学发展，多肽产品工业化生产技术逐步完善，上下游配套完善，固相合成方法成功用于相关产品。多肽是由氨基酸之间共价键形成的，具有一定生物活性的化合物分子。相对于蛋白质物质，空间结构较为简单、稳定性较高，且具有较低的免疫原性。可作用于皮肤系统、肌肉骨骼系统、血液系统、心血管系统、内分泌系统、免疫系统等。随着生物技术、合成技术及分析技术的快速发展，多肽已成为一个重要的生命科学研究领域。如今多肽产品已在医疗、保健食品、化妆品、新材料等众多领域得到广泛应用，尤其是在医药领域，多肽药物正发挥越来越重要的作用 [1] 。其中司美格鲁肽作为长效GLP-1类似物，成为当前最火多肽药物。

司美格鲁肽是一种新型胰高血糖素样肽（GLP-1）类似物，其通过对人GLP-1第26位的人赖氨酸进行硬脂酸的二酸酰化，并引入α-氨基丁酸使得司美格鲁肽能抵抗DPP-IV的降解作用。司美格鲁肽有助于II型糖尿病患者持续改善血糖水平且发生低血糖的风险较低。同时，司美格鲁肽还具有降低食欲和从而减少食物摄取而达到体重降低，诱导减肥的作用。此外，司美格鲁肽还可以显著降低II型糖尿病患者重大心血管事件的风险。

司美格鲁肽可以表示为“N-ε26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-羧基十七烷酰基氨基)-4(S)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基][Aib8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽”。作为天然GLP-1的模拟物，其在活性片段（7-37位）的基础上加入了第8位的Aib替换（用于防止二肽基肽酶IV的酶切），将第34位赖氨酸(K)替换为精氨酸(R)，并且在第26位赖氨酸上发生酰化取代，具体为：将亲脂性白蛋白结合的C18脂肪链（二酸），经由γ-谷氨酰基和两个AEEA（[2-(2-氨基)乙氧基)]乙氧基乙酸）链接而成的spacer，再连接至26位赖氨酸。

吡啶的应用领域

4.1 吡啶类化合物

吡啶类化合物作为化学工业，特别是精细化工的重要原料，应用范围很广，涉及医药中间体、医药制品、农药、农药中间体、饲料和饲料原料及其它多项领域。

表4.1 吡啶类化合物的应用领域表

吡啶 分类 产品名称 产品用途

合成农用化学品 除草剂（百草枯、敌草炔、毒莠定） 除田间杂草，控制水生杂草

杀虫剂（毒死蜱、甲基毒死蜱、菊酯） 广谱杀虫剂，高效、低毒家用卫生杀虫剂

合成吡啶硫酮盐 吡啶硫酮锌或2-羟基吡啶-N-氧化物锌盐 广谱抗菌剂，可杀革兰菌、真菌，是国际通用的去头屑洗发水的剂等等。

合成季盐 十六烷基吡啶翁氯化物 生产簌口水、护发品调节剂、相转移催化剂

合成新型高分子化合物 聚4-（3-吡咯啉基）吡啶（带有高效酰化催化剂基团）

合成哌啶 双吡啶基双秋姆四硫醚 橡胶硬化促进剂

N，N-二甲基吡啶翁盐氯化物 植物生长调节剂

树脂产品 环氧固化剂

有机合成产品 基团保护剂、特殊溶剂

合成染料 蓝色基BB、蓝色基RR、分散蓝S-RB、可溶性还原灰IBL、可溶性还原蓝IBC等

合成医药、医药中间体及其溶剂 制头孢菌素、类固醇、磺胺的溶剂

制抗组织胺类、解毒药用吡啶吸收氯

制青霉素中用十五烷基溴化物作为蛋白质的沉淀剂

提取金霉素时作破乳剂

2-氯吡啶的亲核反应可生成抗阻胺剂、溴苯胺马来酸酯、氯苯胺马来酸酯 这类吡啶衍生物在日化、医药方面有广泛应用

二异焦酰胺 治疗心率不齐药

其它 十二烷基吡啶翁盐氯化物 人造丝纺织的润滑剂

多种衍生物前体（如：吡啶-N-氧化物、

吡啶翁过氯化物、苯基吡啶翁氯、卤代吡啶、氨基吡啶等）

2-甲基吡啶 合成农用化学品 杀虫剂、除草剂、杀真菌剂、抑制球虫生长药

合成化工中间体 2-乙烯基吡啶，生产苯乙烯-丁二烯-乙烯基吡啶三元共聚乳胶 轮胎帘布胶黏剂、纤维与弹性体间的胶黏剂、汽车V形传送带、丙烯酸纤维共聚单体（助染

剂）

兽用驱虫剂化学合成中间体