依法韦仑合成路线图解
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依法韦仑合成路线图解
杜世聪;蒋成君
【摘 要】通过对已有的依法韦仑合成方法进行分析、总结，找到适合工业化生产的路线；结果表明：以对氯苯胺为原料，原料易得，条件温和，更加适于工业化生产。%In order to find the suitable route for industrialization, the various
synthetic routes of E-favirenz were reviewed and summarized. p-chloroaniline as raw material, with the moderate reaction condi-tions
shows more favorable in manufacturing scale.
【期刊名称】《浙江化工》
【年(卷),期】2015(000)006
【总页数】3页(P23-25)
【关键词】依法韦仑;合成路线图解;对氯苯胺
【作 者】杜世聪;蒋成君
【作者单位】浙江科技学院 生物与化学工程学院，浙江 杭州 310023;浙江科技学院 生物与化学工程学院，浙江 杭州 310023
【正文语种】中 文
依法韦仑（Efavirenz，1），化学名为（4S）-6-氯-4-（环丙乙炔）-4-（三氟甲基）-苯并-1，4-二氢恶唑-2-酮［1］。是由美国Merck公司研制且被美国食品药品监督管理局（FDA）通过鉴定，并于1999年2月在美国首次上市。本品对HIV-病毒有良好的抑制作用，通过与HIV-1逆转录酶上的特定点可逆性结合，终止RNA和DNA依赖性DNA聚合酶的活性，从而阻止病毒复制。本文综述了依法韦仑的合成路线。
A法［2］：以4-氯苯基异氯酸酯为原料，与叔丁醇在甲苯中回流得到N-Boc-4-氯苯胺，N-Boc-4-氯苯胺与丁基锂、三氟乙酸乙酯反应得到N-（叔丁氧基羰基）-4-氯-2-三氟甲酰基苯胺，再与丁基锂反应得到2-［N-叔丁氯基羰基氨基］-5-氯-2-（环丙基乙炔基）-2-（三氟甲基）-苯甲醇5，用丁基锂环合得6-氯-4-（环丙基乙炔基）-1，4-二氢-4-（三氟甲基）-2H-苯并恶嗪-2-酮，最后通过（-）-茨烷酸拆分得到依法韦仑。
B法［3］：以5-氯-2-硝基苯甲醛为原料，与环丙乙炔反应，得到中间体9，通过戴斯-马丁高碘烷氧化得到中间体10，在催化剂甲醇钠、辛克宁季铵盐催化下，用MeSiCF3三氟甲苯化得到关键中间11，然后通过铁粉还原硝基，氯甲酸对硝基苄酯作用下环合得到依法韦仑。
C法［4-18］：以对氯苯胺为原料，与2，2-二甲基丙酰氯反应，保护氨基，得N-2，2-二甲基丙酰基对氯苯胺，该酰化物与正丁基锂，三氟乙酸乙酯反应，然后脱保护得到2-三氟乙酸酰基-4-氯-苯胺，与环丙乙炔、格氏试剂反应得到5-氯-α-环丙炔基-2-胺基-α-（三氟甲基）苯甲醇。也可以进一步保护氨基，得到N-（4′-甲氯苄基）-4-氯-（三氟乙酰基）苯胺。以N-（4′-甲氯苄基）-4-氯-（三氟乙酰基）苯胺为原料与环丙基乙炔、正丁基锂反应，吡咯烷基-L-苯丙醇胺手性诱导得到化合物18，用DDQ环化，甲醇-氢氧化钠脱保护得到（S）-5-氯-α-环丙炔基-2-胺基-α-（三氟甲基）苯甲醇12，然后通过氯甲酸对硝基苄酯［3］或三光气［12］作用下环合得到依法韦仑。化合物18也可以直接与硝酸铈铵反应得到依法韦仑［4］。
D法［19-20］：以对二氯苯为原料，在丁基锂作用下与三氟乙酸乙酯反应得到三氟乙酸酰基-2，5-二氯苯，再在丁基锂作用下与环丙乙炔反应，得到中间体22，与氯磺酰异氰酸酯反应，得到中间体23，最后环合得到依法韦仑。
综上所述，可以看出，C法采用对氯苯胺为原料，氨基保护后与三氟乙酸乙酯反应，原料易得，反应条件温和，通过吡咯烷基-L-苯丙醇胺手性诱导得到手性化合物，DDQ环化，更加适工业化大生产的要求。
【相关文献】
［1］Chen C Y，Richard D T，Lisa F，et al.Practical asymmetric synthesis of Efavirenz（DMP 266），an HIV-1 reverse transcriptase inhibitor［J］.The Journal of Organic Chem
isty，1998，63（23）：8536-8543.
［2］Lilian A R，Young S L，James R M，et al.Synthesis of HIV-1 reverse transcriptase
inhibitor DMP266［J］.Synthetic Communications，1997，27（24）：373-4384.
［3］Hiroyuki K，Takashi K，Etsuko T，et al.A new synthetic approach to Efavirenz
through enantioselective trifluoromethylation by using the Ruppert-Prakash reagent［J］.
European Journal of Organic Chemistry，2011，（30）：5959-5961.
［4］Pierce M E，Chen C Y，Chou D A，et al.Asymmetric synthesis of benzoxazinones via
new intermediates：WO，199845298［P］.1998-10-15.
［5］Pierce M E，Chou D A，Parsons R L，et al.Asymmetric synthesis of benzoxazinones：WO，199827073［P］.1998-06-25.
［6］Mukesh K G，Mukesh S，Pankaj K S，et al.Process for the preparation of Efavirenz：WO，2009133538［P］.2009-11-05.
［7］姜标，李金华，李晓贤，等.HIV逆转录酶抑制剂依法韦伦类化合物的一锅法不对称合成工艺：中国，102584801［P］.2007-07-18.
［8］Gurjar M K，Deshmukh A A，Mehta S R，et al.Novel process：WO，20100322589［P］.2010-03-25.
［9］Purushoutham V，Scott TC，Chadwick A C，etal.Synthesis of a benzoxazinone：US，20060047115［P］.2006-03-02.
［10］Michael N，Jörg J，Andreas M，et al.Method for the enantioselective addition of
organometallic carbon nucleophiles to trifluoromethyl ketones and use of the method in
the synthesis of HIV reverse transcriptase inhibitors：WO，2011000532［P］.2011-01-06.
［11］Bo C，Zhi XW，Hao C，et al.Methods ofmaking Efavirenz and intermediates
thereof：WO，2009009203［P］.2011-01-27.
［12］Girij P S，Gurvinder P S，Pravin M，et al.An improved process for preparation of
Efavirenz：WO，201100367［P］. 2011-01-20. ［13］Edward G C，Grabowski Edward J J，Andrew S.T，et al. Asymmetric synthesis of（-）6-chloro-4-cyclopropylethynyl-4-trifluoromethyl-1，4-dihydro-2h-3，1-benzoxazin-2-one：WO，199634757［P］.1996-11-28.
［14］Ravindra B B，Narasimha R K，Satyanarayana C，et al.Efficent Process to induce
enantioselectivityin procarbonyl comprounds：US，0264933［P］.2012-10-18.
［15］Lengnza A，GalvagniM.Process for the preparation of efavirenz：WO，2012085978［P］.2012-08-05.
［16］Griffiths G J，Miriam L，Aleksander W.Process for the synthesis of chiral cyclic
carbamates：WO，2011115641［P］.2010-10-14.
［17］Meinrad B，Erick M C，Nicka C，et al.Process for the synthesis of cyclic
carbamates：WO，2012048886［P］.2012-04-19.
［18］Brenner M，Carreira E M，Chinkov N，et al.Process for the synthesis of cyclic
carbamates：WO，2012048884［P］.2012-04-19.
［19］Danmei D，Yanm ing G，Anna K，et al.Dmp-266 by cyclisation：WO，2012097511［P］.2012-07-26.
［20］Dai D，Long X T，Luo B，et al.Process for preparation E-favirenz：WO，2012079235［P］.2012-06-21.
