药物制剂的生物利用度与生物等效性研究

9011 药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则生物利用度是指活性物质从药物制剂中释放并被吸收后，在作用部位可利用 的速度和程度，通常用血浆浓度-时间曲线来评估。

口服固体制剂的生物利用度 数据提供了该制剂与溶液、混悬剂或静脉剂型的生物利用度比较，以及吸收进入 系统循环的相对分数的估计。

此外，生物利用度试验提供关于分布和消除、食物 对药物吸收的影响、剂量比例关系、活性物质以及某些情况下非活性物质药动学 的线性等其他有用的药动学信息。

如果含有相同活性物质的两种药品药剂学等效或药剂学可替代，并且它们在 相同摩尔剂量下给药后，生物利用度（速度和程度）落在预定的可接受限度内， 则被认为生物等效。

设置这些限度以保证不同制剂中药物的体内行为相当，即两 种制剂具有相似的安全性和有效性。

在生物等效性试验中，一般通过比较受试药品和参比药品的相对生物利用 度，根据选定的药动学参数和预设的接受限，对两者的生物等效性做出判定。

血 浆浓度-时间曲线下面积 AUC 反映暴露的程度，最大血浆浓度 Cmax，以及达到最 大血浆浓度的时间 tmax，是受到吸收速度影响的参数。

本指导原则的主要目的是提出对生物等效性试验的设计、实施和评价的相关 要求。

也讨论使用体外试验代替体内试验的可能性。

1. 普通剂型生物等效性试验的设计、实施和评价1.1 范围本节内容规定了对全身作用的普通剂型生物等效性试验的设计、实施和评价 的要求。

生物等效性是仿制药品申请的基础。

建立生物等效性的目的是证明仿制药品 和一个参比药品生物等效，以桥接与参比药品相关的临床前试验和临床试验。

仿 制药品应当与参比药品的活性物质组成和含量相同，以及药剂学形式相同，并且 其与参比药品的生物等效性被适当的生物利用度试验所证明。

一个活性物质不同 的盐、异构体混合物或络合物，被认为是相同的活性物质，除非它们在安全性或 有效性方面的性质差异显著。

此外，各种普通口服药物剂型也被认为药剂学形式 相同。

药物制剂中的生物利用度与生物等效性研究药物的生物利用度（Bioavailability, BA）与生物等效性（Bioequivalence, BE）是药物研究和评估中的重要概念。

它们对于了解药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程，以及不同制剂之间的相互替代性具有重要意义。

本文将探讨药物制剂中的生物利用度与生物等效性相关的研究内容和方法。

一、生物利用度的定义和研究方法在药物研发过程中，生物利用度是指药物在进入生物系统后被有效吸收的比例，即药物到达血液循环中的程度。

生物利用度通常以百分比表示，可以根据不同制剂的药物浓度进行比较评估。

生物利用度的研究方法主要包括体外释放试验、离体小肠模型和生物样品分析等。

体外释放试验可以评估不同制剂在不同pH条件下的药物溶解度和释放速率；离体小肠模型可以模拟人体小肠环境，研究药物的吸收行为；生物样品分析则通过收集人体血液或尿液样本，检测药物浓度来评估生物利用度。

二、生物等效性的定义和评价方式生物等效性是指不同制剂中相同药物在生物体内的疗效和安全性的可比性。

一般来说，如果两个制剂的生物利用度相似，且在治疗上没有明显的差异，我们可以认为它们具有生物等效性。

生物等效性的评价通常采用交叉设计、随机配对和计量/非计量类型的研究。

交叉设计可以减小个体差异对研究结果的影响；随机配对则可以保证研究组的可比性；计量/非计量研究可以通过比较不同剂量制剂的疗效差异来评估生物等效性。

三、影响药物生物利用度与生物等效性的因素药物的生物利用度和生物等效性受到多种因素的影响，如药物的化学性质、制剂类型、给药途径、药物代谢酶活性等。

化学性质方面，药物的溶解度、脂溶性和稳定性等会影响药物在体内的吸收和分布；制剂类型方面，如固体制剂、控释制剂、注射剂等也会对药物的生物利用度和生物等效性产生影响；给药途径则直接影响药物的吸收速度和程度；药物代谢酶活性可能导致个体差异性。

四、药物生物利用度和生物等效性在药物研发中的作用药物的生物利用度和生物等效性是药物研发和临床应用的重要指标。

指导原则编号：【H】G C L 2-1化学药物制剂人体生物利用度和生物 等效性研究技术指导原则二○○五年三月目 录一、概述 (1)二、生物利用度和生物等效性基本概念及应用 (2)三、生物利用度和生物等效性研究方法 (4)四、生物利用度和生物等效性研究具体要求 (6)（一）生物样本分析方法的建立和确证 (6)（二）实验设计与操作 (11)（三）数据处理及统计分析 (17)（四）结果的评价 (20)（五）临床报告内容 (21)五、特殊制剂 (22)（一）口服缓控释制剂 (22)（二）特殊活性成分制剂 (24)（三）复方制剂 (25)六、结语 (25)七、名词解释 (25)八、参考文献 (26)九、著者 (28)化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则一、概述药物制剂要产生最佳疗效，其药物活性成分应当在预期时间段内释放吸收并被转运到作用部位达到预期的有效浓度。

大多数药物是进入血液循环后产生全身治疗效果的，作用部位的药物浓度和血液中药物浓度存在一定的比例关系，因此可以通过测定血液循环中的药物浓度来获得反映药物体内吸收程度和速度的主要药代动力学参数，间接预测药物制剂的临床治疗效果，以评价制剂的质量。

允许这种预测的前提是制剂中活性成分进入体内的行为是一致并且可重现的。

生物利用度（Bioavailability BA）是反映药物活性成分吸收进入体内的程度和速度的指标。

过去出现的一些由于制剂生物利用度不同而导致的不良事件，使人们认识到确有必要对制剂中活性成分生物利用度的一致性或可重现性进行验证，尤其是在含有相同活性成分的仿制产品要替代它的原创制剂进入临床使用的时候。

鉴于药物浓度和治疗效果相关，假设在同一受试者，相同的血药浓度-时间曲线意味着在作用部位能达到相同的药物浓度，并产生相同的疗效，那么就可以药代动力学参数作为替代的终点指标来建立等效性，即生物等效性（Bioequivalence BE）。

BA和BE 研究已经成为评价制剂质量的重要手段。

药物制剂的生物利用度与生物等效性评价方法药物制剂的生物利用度与生物等效性评价是药物研发和治疗过程中的重要环节。

它们帮助评估不同药物制剂在体内的吸收、分布、代谢和排泄以及对疾病的疗效，为合理用药提供了科学依据。

本文将从生物利用度与生物等效性的概念入手，介绍常用的评价方法，并探讨其在药物研发中的应用。

一、生物利用度的概念生物利用度（Bioavailability）是指药物经给药途径进入体内后在体内有效可用部分的比例。

它直接影响药物在体内的疗效和安全性。

由于不同的给药途径和药物制剂会影响药物的吸收和分布过程，因此生物利用度的评价需要考虑这些因素。

常见的生物利用度评价方法包括药物浓度和药物代谢动力学研究等。

二、生物等效性的概念生物等效性（Bioequivalence）是指不同药物制剂在体内释放相同药物活性成分的速率和程度相似，从而具有相似的生物学效应和疗效。

换句话说，它评估了不同药物制剂的药效学差异。

生物等效性试验通常通过比较药物的药动学参数，如Cmax（最高血药浓度）、Tmax （最高血药浓度出现的时间）和AUC（药物在体内曲线下面积）等指标来进行。

三、评价方法1. 药物浓度法药物浓度法是一种直接测量血浆或尿液中药物浓度的方法。

通过采集给药后一定时间内的血样或尿样，并测定药物的浓度变化，可以获得药物的吸收速度和程度信息。

通常采用药物浓度-时间曲线来描述药物的吸收、分布和消除过程，并计算相应的药物动力学参数。

2. 药物代谢动力学研究药物代谢动力学研究是评价药物在体内代谢过程的方法。

它通过检测药物在血液、尿液、粪便等样本中的代谢产物，了解药物的代谢途径、代谢产物的生成速率和排泄速率等信息。

这有助于评估药物的生物利用度和代谢特征。

四、应用与展望1. 临床应用生物利用度与生物等效性评价方法在临床研究中具有重要意义。

它可以帮助医生选择最佳的给药途径和药物制剂，提高药物疗效和治疗效果。

此外，对于新药的研发与监管，生物等效性试验也是不可或缺的一环。

药物制剂的生物等效性与生物利用度单次口服给药后的血药浓度时间曲线评价指标——达峰时间：t max峰浓度：C maxC－t曲线下面积：AUCC max1.生物利用度（BA）生物利用程度（EBA）吸收的多少——C－t曲线下面积（AUC）T：试验制剂 R：参比制剂 iv：静脉注射剂生物利用速度（RBA）吸收的快慢——达峰时间（t max）2.生物等效性（BE）（1）如果含有相同活性物质的两种药品药剂学等效或药剂学可替代，并且它们在相同的摩尔剂量下给药后，生物利用度（速度和程度）落在预定的可接受限度内，则被认为生物等效。

设置这些限度以保证不同制剂中药物的体内行为相当，即两种制剂具有相似的安全性和有效性。

（2）评价参数：AUC、t max、C max等效标准AUC：80.00%～125.00%3.药学等效性两制剂含等量的相同活性成分，具有相同的剂型，符合同样的或可比较的质量标准，则互为药学等效。

具有药学等效性的药物制剂间互称为药学等效剂。

4.普通剂型生物等效性试验的设计、实施和评价①建立生物等效性的目的生物等效性是仿制药品申请的基础。

建立生物等效性的目的是证明仿制药品和一个参比药品生物等效，以桥接与参比药品相关的临床前实验和临床试验。

仿制药品应当与参比药品的活性物质组成和含量相同，以及药剂学形式相同，并且其与参比药品的生物等效性被适当的生物利用度试验所证明。

一个活性物质不同的盐、异构体混合物或络合物被认为是相同的活性物质，除非安全性或有效性差异显著。

此外，各种普通口服药物剂型也被认为药剂学形式相同。

②适用范围仅限于化学药物，不适用于活性组分没有被明确定义的中药。

在不能用药物浓度证明生物有效性的情况下，少数例外可能需要药效动力学或临床终点试验。

③试验设计标准设计：随机、双周期、双顺序的单剂量交叉试验备选设计：平行试验、多次给药试验、多剂量试验④参比药品与受试药品的要求参比药品：已经在中国获得上市授权或特别批准进口，且有全面资料。

化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则化学药物的生物利用度和生物等效性是评价药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄过程中的效果的重要指标。

有效的研究技术和指导原则能够提高药物的质量和疗效，保证药物的安全性和有效性。

化学药物的生物利用度是指药物在进入机体后可吸收部分达到体内循环液体中时的百分比。

而药物的生物等效性则是指药物的孟德尔顶点时间（即在血浆中的最大浓度）和孟德尔开曼时间（即血浆暂停时间）之间的关系。

药物的生物利用度和生物等效性的研究对于药物的开发和生产过程具有重要的指导作用。

在进行药物的生物利用度和生物等效性研究时，需要考虑以下几个方面的技术指导原则。

首先，选择适当的试验动物。

根据药物的特点和目标人群的特征，选择具有相似代谢途径和药物动力学特性的动物进行试验。

选择合适的试验动物能够提高研究结果的可靠性和可重复性。

其次，制定合理的试验方案。

试验方案需要明确药物的给药途径、给药剂量和给药时间，并根据药物的特性选择适当的检测方法。

在试验过程中，需要监测药物在体内的浓度变化，以评估药物的吸收、分布、代谢和排泄过程。

此外，合理设计药物制剂。

药物的制剂对于药物的生物利用度和生物等效性具有重要影响。

制剂的选择应考虑药物的生物活性、溶解度、稳定性和给药途径等因素。

要保证药物的制剂稳定性和给药途径可行性，提高药物的生物利用度和生物等效性。

最后，合理选择和控制药物的辅料。

药物的辅料对于药物的生物利用度和生物等效性也具有重要影响。

辅料的选择和控制应考虑辅料的物理化学性质、相容性、毒性和与药物的相互作用等因素。

合理选择和控制药物的辅料能够提高药物的稳定性和溶解性，保证药物的生物利用度和生物等效性。

综上所述，化学药物的生物利用度和生物等效性的研究需要应用合适的技术和遵循一定的指导原则。

通过选择适当的试验动物、制定合理的试验方案、设计合理的药物制剂和控制合适的药物辅料，能够提高药物的生物利用度和生物等效性，保证药物的质量和疗效，保障患者的安全和疗效。

第七章药物制剂生物利用度及生物等效性评价第一节 药物制剂生物利用度和生物等效性评价的目的与意义 一、药物制剂生物利用度研究和生物等效性评价的意义在进行药物两种或两种以上制剂的比较时，需要进行制剂生物利用度（bioavailability, BA）和生物等效性（bioequivalence，BE）评价。

在新剂型的研制和申报过程中，必须进行生物利用度和生物等效性研究，提供其研究资料。

药物制剂的生物利用度是衡量药物制剂中主药成分进入血液循环速率和程度的一种量度。

同一种药物，不同的制剂，生物利用度是不同的。

同一制剂，不同厂家产品的生物利用度往往也是不同的，甚至同一厂家的制剂，不同的生产批次也可能出现生物利用度的差异，从而影响药物疗效和安全性。

典型的例子如苯妥英钠、尼莫地平和地高辛等。

有文献报道符合药典规定的两种地高辛制剂峰浓度相差65%，血药浓度-时间曲线下面积相差55%。

可见充分了解药物制剂的生物利用度，有助于（1）指导药物制剂的研制和生产；（2）指导临床合理用药；（3）寻找药物无效或中毒的原因；（4）提供评价药物处方设计合理性的依据。

因此，制剂的生物利用度是评价药物制剂的质量标准项目之一。

狭义的生物利用度仅考虑药物的吸收程度，而忽视了药物的吸收速度，但有时往往是不够的。

图7-1 模拟药物的三种制剂的血药浓度-时间曲线。

假定药物的吸收程度相同，但吸收速率不同。

图7-1. 药物的三种制剂的血药浓度-时间曲线由图7-1可见制剂C在最低有效血药浓度以下，而制剂A的血药浓度超过了最小中毒浓度。

因此，除了要考虑药物的吸收程度外，也应该考察药物的吸收速率。

生物等效性评价是基于与已有上市的相应的同种类型制剂的比较。

是指两个不同的制剂（但其成分、制剂的类型相同）的吸收速率和程度统计学上的比较，即在一定的概率水平上，仿制制剂与被仿制的制剂相应的药代动力学参数的差异是否在规定的允许范围内。

二、药物制剂生物等效性评价和临床评价之间的关系药物制剂生物等效性评价是为了替代临床评价，但是有一个前提，药物必须经过吸收后进入血液循环到达作用部位，则如果两制剂血浓等效，疗效和不良反应亦等效。

药物制剂的生物利用度与生物等效性研究药物制剂的生物利用度与生物等效性研究一直以来都是药学领域的重要课题。

了解药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程，评估不同制剂的生物利用度以及判断其生物等效性，对于临床用药和药物研发具有重要指导意义。

本文将围绕药物制剂的生物利用度和生物等效性展开探讨。

一、药物制剂及其生物利用度药物制剂是指将药物与辅料按照一定比例、方法混合制成的药物剂型。

不同的制剂对于药物的生物利用度有着重要影响。

生物利用度是指药物在进入体内后，被吸收到血液中并达到作用部位的程度。

影响药物生物利用度的因素包括制剂的溶解度、稳定性、溶出度、吸收速度等。

1.1 制剂的溶解度与生物利用度药物的溶解度是指药物在溶剂中的溶解程度。

制剂的溶解度不仅取决于药物本身的化学特性，还受到制剂配方的影响。

充分溶解的药物更容易被吸收，从而提高生物利用度。

因此，在制剂研发过程中，需要选择适合的溶剂、辅料以及优化制剂配方，以提高药物的溶解度和生物利用度。

1.2 制剂的稳定性与生物利用度药物在制剂中的稳定性对于生物利用度起着重要作用。

若药物在制剂中易分解、失活或发生其他化学反应，则会降低其生物利用度。

因此，在制剂研发过程中，需要选择适当的辅料以提高药物的稳定性，延长其在体内的存在时间，从而提高生物利用度。

1.3 制剂的溶出度与生物利用度制剂的溶出度是指药物在给药后从制剂中释放出来的速度和程度。

药物的溶出度直接影响其在体内的吸收速度和生物利用度。

优化制剂的溶出度，可以通过改变制剂的制备工艺、粒径以及添加辅料等方法来实现。

二、药物的生物等效性药物的生物等效性是指在给药相同的条件下，不同制剂之间的药效学效应的一致性。

通常情况下，生物等效性可以通过比较不同制剂的体内药物浓度-时间曲线、药物的峰浓度、面积下曲线等来评价。

生物等效性是评价药物制剂安全性和疗效的重要指标。

2.1 生物等效性的概念和评价方法生物等效性是衡量两个药物制剂之间的相似性的指标。

药物的生物利用度与生物等效性评价药物的生物利用度（bioavailability）和生物等效性（bioequivalence）评价是药物研发和药物治疗领域中非常重要的内容。

本文将介绍药物的生物利用度和生物等效性的定义、评价方法以及其在药物研究和治疗中的意义。

一、生物利用度的定义与评价生物利用度指的是口服给药后进入血液循环的药物数量。

它是衡量药物吸收速度和吸收程度的重要指标，通常以百分比形式表示。

药物的生物利用度受到多种因素的影响，包括药物的物理化学性质、给药途径和个体因素等。

评价药物的生物利用度可以通过药物在体内的药代动力学研究来进行。

研究者通常会进行药物的血浆/血清药物浓度时间曲线的测定，进而计算药物的生物利用度。

常用的指标有Cmax（药物峰浓度）和AUC（药物曲线下面积）。

同时，还可以进行药物的药物转化率和药物代谢动力学等方面的研究。

二、生物等效性的定义与评价生物等效性是指在给定剂量下，不同药物制剂或同一药物不同制剂之间在生物效应和生物学指标上的相似性。

在药物治疗中，选择与原始创新药物等效的仿制品是安全有效的基础，因此，确保药物的生物等效性是非常重要的。

生物等效性评价通常综合考虑药动学和药效学两个方面。

药动学评价主要通过测定血浆/血清中药物浓度-时间曲线来确定；药效学评价主要考察药物的治疗效果和不良反应等。

生物等效性评价的常用方法包括比较统计学方法和等效性判定方法。

比较统计学方法主要考虑药物动力学参数，如AUC和Cmax的比较，其中包括平均生物利用率、相对生物利用率和90%置信区间等。

等效性判定方法通常基于等效性边界，该边界通过临床试验数据和经验得出。

三、药物研究与治疗中的意义药物的生物利用度和生物等效性评价在药物研究和药物治疗中具有重要的意义。

首先，药物的生物利用度研究可以帮助药物研发人员选择最佳的给药途径和制剂形式，以提高药物的吸收和利用效率。

其次，生物等效性评价可以用于评估仿制药和原始创新药物之间的相似性，为仿制药的开发提供科学依据。

药物制剂的生物利用度与生物等效性评价药物的生物利用度和生物等效性评价是在药物研发和临床应用中非常重要的一项工作。

生物利用度是指给定药物在体内被吸收和利用的程度，而生物等效性评价则是指同一药物在不同制剂或不同批次之间的吸收、分布、代谢和排出等参数的比较。

对于药物制剂的开发和评价，准确评估其生物利用度和生物等效性对于保证药物的疗效、安全性和稳定性具有重要意义。

一、药物制剂的生物利用度评价药物的生物利用度评价是判断药物在体内的吸收和利用情况的重要指标。

生物利用度的评价可以通过体内外两种方法进行。

1.1 体内方法体内方法是指通过给予动物某种药物剂量，然后测定药物在体内的浓度变化，以评估药物的生物利用度。

典型的体内方法包括血药浓度-时间曲线法和尿排除率法。

血药浓度-时间曲线法是一种常用的评价药物生物利用度的方法，通过测定动物血液中药物的浓度变化，可以计算出生物利用度的各项参数，如AUC（Area Under the Curve）和Cmax（Peak Plasma Concentration）等。

尿排除率法是一种通过测定给药后药物在尿液中的排泄率来评价药物生物利用度的方法。

根据药物在尿液中的排泄速率和累积排泄量，可以计算出药物生物利用度。

1.2 体外方法体外方法是指通过模拟体内条件，使用体外实验系统，如肠道模型、胃溶解度试验等，来评价药物的生物利用度。

肠道模型是一种常用的体外评价药物生物利用度的方法，通过模拟体内肠道的生理条件，如 pH 值变化、胆盐含量等，可以评估药物在肠道中的溶解度、渗透性和吸收率等指标。

二、药物制剂的生物等效性评价药物制剂的生物等效性评价是指比较不同制剂或不同批次的药物之间的吸收、分布、代谢和排出等参数，从而判断它们在体内的效果是否相同或接近的过程。

生物等效性评价对于不同剂型的药物以及药物的批间一致性具有重要意义。

2.1 体内参数比较体内参数比较方法是通过测定给药后药物在血液中的浓度变化，评估不同制剂或不同批次之间的生物等效性。

附录三药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则生物利用度是指剂型中的药物被吸进入血液的速率和程度。

生物等效性是指一种药物的不同制剂在相同的试验条件下，给以相同的剂量，反映其吸收速率和程度的主要动力学参数没有明显的统计学差异。

口服或其他非脉管内给药的制剂,其活性成分的吸收受多种因素的影响,包括制剂工艺、药物粒径、晶型或多晶型，处方中的赋形剂、黏合剂、崩解剂、润滑剂、包衣材料、溶剂、助悬剂等。

生物利用度是保证药品内在质量的重要指标,而生物等效性则是保证含同一药物的不同制剂质量一致性的主要依据。

生物利用度与生物等效性概念虽不完全相同，但试验方法基本一致。

为了控制药品质量，保证药品的有效性和安全性，特制定本指导原则。

何种药物制剂需要进行生物等效性或生物利用度试验，可根据有关部门颁布的法规要求进行.进行药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验的临床实验室和分析实验室,应提供机构名称以及医学、科学或分析负责人的姓名、职称和简历。

一、生物样品分析方法的基本要求生物样品中药物及其代谢产物定量分析方法的专属性和灵敏度，是生物利用度和生物等效性试验成功的关键。

首选色谱法,如HPLC、GC以及GC—MS、LC-MS、LC—MS-MS联用技术,一般应采用内标法定量.必要时也可采用生物学方法或生物化学方法。

由于生物样品取样量少、药物浓度低、内源性物质(如无机盐、脂质、蛋白质、代谢物）及个体差异等多种因素影响生物样品测定，所以必须根据待测物的结构、生物介质和预期的浓度范围，建立适宜的生物样品分析方法，并对方法进行验证。

1．专属性必须证明所测定的物质是原形药物或特定的活性代谢物，内源性物质和相应的代谢物不得干扰样品的测定。

对于色谱法至少要提供空白生物样品色谱图、空白生物样品外加对照物质色谱图（注明浓度）及用药后的生物样品色谱图.对于复方制剂应特别加强专属性研究，以排除可能的干扰。

对于LC—MS和LC—MS—MS方法,应着重考察基质效应。