肿瘤免疫治疗的研究进展和展望

２０１７年７月　第３７卷第７期　基础医学与临床　Ｂａｓｉｃ＆Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ　Ｊｕｌｙ　２０１７　Ｖ０１．３７　Ｎｏ．７　文章编号：１００１—６３２５（２０１７）０７．１０５５．０４　肿瘤过继性细胞免疫治疗的研究进展　短篇综述　

王如岭　，吴永娜　，王黎明　，李　莹　，严　祥　（兰州大学第一医院１．老年病科；２．甘肃省生物治疗与再生医学重点实验室，甘肃兰州７３００００）　摘要：过继性免疫细胞能调节并增加肿瘤患者的免疫功能，有效克服肿瘤免疫逃逸机制。细胞因子诱导的杀伤细胞　（ＣＩＫ）、自然杀伤细胞（ＮＫ）、肿瘤浸滑胜淋巴细胞（ＴＩＬ）、树突状细胞（Ｄｃ）、Ｔ细胞受体修饰的Ｔ细胞（ＴＣＲ—Ｔ）和嵌合抗　原受体修饰的Ｔ细胞（ＣＡＲ—Ｔ）分别以不同的机制直接杀伤或激发机体免疫反应杀伤肿瘤细胞，达到治疗肿瘤的目的。　关键词：肿瘤；免疫疗法；基因修饰；Ｔ淋巴细胞　中图分类号：Ｒ７３０．５　文献标志码：Ａ　Ｐｒｏｇｒｅｓｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｒｅｓｅａｒｃｈ　ｏｆ　ｔｕｍｏｒ　ａｄｏｐｔｉｖｅ　ｃｅｌｌｕｌａｒ　ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ　ＷＡＮＧ　Ｒｕ—ｌｉｎｇ　，ＷＵ　Ｙｏｎｇ－ｎａ。，ＷＡＮＧ　Ｌｉ．ｍｉｎｇ　，ＬＩ　Ｙｉｎｇ　，ＹＡＮ　Ｘｉａｎｇ　（１．Ｄｅｐｔ．ｏｆ　Ｇｅｒｉａｔｒｉｃｓ；２．Ｋｅｙ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ　ｏｆ　Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｙ　ａｎｄ　Ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ．ｔｈｅ　Ｆｉｒｓｔ　Ａｆｆｉｌｉａｔｅｄ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ　ｏｆ　Ｌａｎｚｈｏｕ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｌａｎｚｈｏｕ　７３００００，Ｃｈｉｎａ）　Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ａｄｏｐｔｉｖｅ　ｉｍｍｕｎｅ　ｃｅｌｌｓ　ｃａｎ　ｒｅｇｕｌａｔｅ　ａｎｄ　ｓｔｒｅｎｇｔｈｅｎ　ｉｍｍｕｎｅ　ｆｕｎｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｃａｎｃｅｒ　ｐａｔｉｅｎｔｓ，ｔｈｕｓ　ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｌｙ　ｉｎｈｉｂｉｔ　ｔｕｍｏｒ　ｅｓｃａｐｉｎｇ．Ｃｙｔｏｋｉｎｅ　ｉｎｄｕｃｅｄ　ｋｉｌｌｅｒ　ｃｅｌｌｓ（ＣＩＫ），ｎａｔｕｒａｌ　ｋｉｌｌｅｒ　ｃｅｌｌｓ（ＮＫ），ｔｕｍｏｒ　ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｎｇ　ｌｙｍｐｈｏ—　ｃｙｔｅｓ（ＴＩＬ），ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ　ｃｅｌｌｓ（ＤＣ），Ｔ　ｃｅｌｌ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｍｏｄｉｆｉｅｄ　Ｔ　ｃｅｌｌｓ（ＴＣＲ—Ｔ）ａｎｄ　ｃｈｉｍｅｒｉｃ　ａｎｔｉｇｅｎ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ—ｍｏｄｉ－　ｆｌｅｄ　Ｔ　ｃｅｌｌｓ（ＣＡＲ—Ｔ）ｅｌｉｍｉｎａｔｅ　ｔｕｍｏｒ　ｂｙ　ｋｉｌｌｉｎｇ　ｔｕｍｏｒ　ｃｅｌｌｓ　ｄｉｒｅｃｔｌｙ　ｏｒ　ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ　ｔｈｅ　ｉｍｍｕｎｅ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ　ａｇａｉｎｓｔ　ｔｕｍｏｒ　ｃｅｌｌｓ　ｔｈｒｏｕｇｈ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ　ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ．　Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ：ｔｕｍｏｒ；ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ；ｇｅｎｅｔｉｃ　ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ；Ｔ　ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ　近年来，肿瘤免疫治疗取得了很大的进步，　患者长期存活率有所提高，但仍不能免于转移或　复发。离体制备的免疫细胞的输注已成为肿瘤免　疫治疗有希望的策略。其中，过继性细胞免疫治　疗（ａｄｏｐｔｉｖｅ　ｃｅｌｌｕｌａｒ　ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ）成为国内外　研究的热点，已经在肿瘤临床试验中取得较好的　效果。过继性细胞免疫治疗是将自体或异体的免　疫细胞分离，经体外激活或基因修饰后，扩增出　足够量的抗肿瘤活性的免疫细胞，回输给肿瘤患　者，放大患者体内的细胞免疫功能以提高抗肿瘤　收稿日期：２０１６－１１—０４　修回日期：２０１７－０３—２１　基金项目：甘肃省重大专项项目（１３０２ＦＫＤＡ０２９）　通信作者（ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ　ａｕｔｈｏｒ）：ｙａｎｘｉａｎｇ５２８＠ｓｏｈｕ．ｃｏｒｎ　效果的治疗方法。本文就相关过继性免疫细胞做　一综述。　１细胞因子诱导的杀伤细胞（ｃｙｔｏｋｉｎｅ　ｉｎ－　ｄｕｃｅｄ　ｋｉｌｌｅｒ　ｃｅｌｌｓ，ＣＩＫ）　外周血淋巴细胞在ＩＦＮ．　ＩＬ一２和抗ＣＤ３单克　隆抗体的刺激下，经２周的培养，可获得大量具有杀　伤能力的ＣＩＫ。研究表明：在培养体系中加入外源　刺激因子，如ＩＬ一１５或ＩＬ一２１等能进一步增加ＣＩＫ细　胞扩增能力和对肿瘤细胞的杀伤力¨　。

肿瘤免疫疗法的研究进展

肿瘤免疫疗法是肿瘤治疗领域的一项重要研究方向，通过激活自身免疫系统来攻击癌细胞。尽管该疗法在过去几年取得了显著进展，但仍然存在许多挑战和待解决的问题。本文将探讨肿瘤免疫疗法的最新研究进展，并分析其中的实际应用现状和展望。

肿瘤免疫疗法的理论基础是利用激活机体自身的免疫系统来消灭肿瘤细胞。这一理念在过去几十年里得到了广泛关注和研究，并在一些肿瘤类型中取得了令人鼓舞的治疗效果。其中最为成功的免疫疗法之一是针对恶性黑色素瘤的免疫检查点抑制剂。该类药物可以通过阻断PD-1/PD-L1信号通路，解除T细胞对肿瘤细胞的免疫抑制，从而增强机体免疫反应，进而抑制肿瘤生长。

此外，还有一些其他的肿瘤免疫疗法正在不断被研究和开发。例如，CAR-T细胞疗法是一种利用改装的T细胞将基因改变的受体引入体内，使其能够识别并攻击特定的肿瘤细胞。这一疗法在某些血液肿瘤中已经取得了显著的成功，并且正在进一步扩展到其他类型的肿瘤中。

然而，肿瘤免疫疗法仍然面临一些挑战。首先，免疫治疗的效果在不同肿瘤类型和个体之间存在显著的差异。有些患者对免疫疗法反应良好，肿瘤明显缩小或消失，而其他患者则没有明显的疗效。这可能与肿瘤的遗传变异、免疫环境等因素有关，但需要进一步的研究来解决这个问题。

此外，免疫治疗中的免疫毒副作用也是一个重要的问题。由于免疫疗法会激活机体的免疫系统，有时会导致免疫过度激活，引发严重的自身免疫病变。这些副作用包括肺炎、肠炎、甲状腺功能异常等，严重时甚至可引发致命的免疫相关性毒性反应。因此，如何在增强免疫效应的同时减少副作用，是一个亟待解决的问题。

为了解决这些挑战，研究人员正在积极寻找新的治疗策略和药物。一种新兴的研究方向是开发组合免疫疗法。这意味着将多种不同的免疫治疗方法结合起来，达到协同作用，进而提高疗效。例如，目前正在研究的一种组合免疫疗法是联合应用免疫检查点抑制剂和CAR-T细胞疗法。通过解除免疫抑制和引入具有高度特异性的攻击能力的T细胞，可以更大程度上激活机体免疫系统，同时避免T细胞耗竭所带来的副作用。

肿瘤免疫治疗研究新进展

摘要：近年来，随着医学科技的飞速发展，肿瘤的诊治技术迅速发展，对癌症病人的治疗和康复状况起到了很好的促进作用。目前，肿瘤的治疗主要有手术、化疗、放射治疗等多种治疗手段，医学研究者们研制出了一种新的肿瘤免疫治疗技术。它是一种具有高度特异、良好临床效果的现代先进技术，越来越受到广大肿瘤病人的重视和青睐。近年来，随着对肿瘤微环境及其逃逸机理的深入探讨，许多学者对机体的免疫与癌症的治疗进行了深入的探讨，以期找到一种有效的利用和利用自身的免疫系统来对抗肿瘤，从而提高癌症病人的治疗水平。本文就肿瘤免疫治疗的研究成果、目前存在的问题、研究前景和发展趋势作一下综述。

关键词：肿瘤治疗；免疫治疗；研究成果；发展现状

引言

通过对大量的临床数据进行分析，可以发现传统的肿瘤疗法在实际应用中有很大的局限性，会给病人带来更多的创伤和更高的并发症。此外，还会出现靶向性差、疗效效果差等问题，会对病人的身体产生一定的损伤，从而影响病人的预后。肿瘤免疫疗法是一种与传统疗法相区别的新技术，其使用可以有效地解决传统疗法的不足，提高疗效和安全性，为癌症的临床研究开辟新途径。

1 肿瘤免疫治疗研究成果

1.1 特异性主动免疫治疗

根据人体免疫系统运转原理，人们将经致死剂量照射过的”肿瘤疫苗”再次接种于人体能够导致机体特异性肿瘤抗原产生特异性免疫应答，进而突破患者机体因肿瘤导致的免疫抑制状态，从而清除肿瘤细胞。学者的实验研究显示，肿瘤免疫治疗技术以及肿瘤疫苗的研究与应用能够克服传统治疗手段的问题，促进肿瘤临床治疗方法的发展与完善。经过大量实验，学者在肿瘤疫苗制备环节提出了具备免疫原性改善的DC疫苗制备方案，该方案能够极大地缩短DC疫苗的制备时间，且该疫苗在急性髓细胞性白血病患者临床实验中的应用能够刺激患者产生特异性T细胞免疫应答，有效改善患者治疗效果，同时还能够降低疾病复发的概率。在此基础上，学者在制备疫苗的同时使用破伤风或者白喉类毒素进行预处理，利用小鼠模型验证疫苗的迁移能力与抑瘤能力，均展示出了不错的效果。之后学者采取相同的方式对胶质母细胞瘤患者开展临床实验，同样显示出不错的效果，为胶质母细胞瘤临床治疗研究提供了方向。此外，学者在抗肿瘤技术联合应用实验研究中发现DC疫苗+腺甘受体拮抗剂+CD73抑制剂联合治疗方法能够在实验治疗中取得突出的效果，同时也从侧面佐证了DC疫苗的应用有效性。当前已经得到应用的特异性免疫治疗药物包括PD-1/PD-L1抑制剂与CTLA-4抗体。当前PD-1/PD-L1抑制剂已经能够应用于多种病症的治疗，比如非小细胞肺癌和恶性黑色素瘤，还有肝癌、胃癌、肾癌、膀胱癌、头颈部肿瘤、霍奇金淋巴瘤等实体瘤，除此之外，最新研究表明PD-1/PD-L1抑制剂在结直肠癌、鼻咽癌、卵巢癌、前列腺癌、子宫内膜癌等其他多种实体瘤治疗中也体现出一定的作用与开发研究前景。

肿瘤免疫治疗的研究进展与应用前景

近年来，肿瘤免疫治疗受到越来越多的研究关注，成为肿瘤治疗领域的一大热门话题。肿瘤免疫治疗是指通过激活或增强宿主的免疫系统，以达到对抗肿瘤的治疗方法。与传统的化疗、手术和放疗相比，肿瘤免疫治疗具有独特的优势，如副作用小、持续时间长等。本文将探讨肿瘤免疫治疗的研究进展和应用前景。

一、肿瘤免疫治疗的历史与发展

早在19世纪末，人们就意识到免疫系统对肿瘤的作用。20世纪初，人们开始使用动物模型探索免疫系统对肿瘤的作用。随着分子生物学和免疫学研究的进展，人们发现肿瘤细胞可以通过多种途径逃避宿主的免疫攻击，如抑制T细胞的活性、产生免疫抑制因子等。为了克服这些问题，研究者开始探索激活和增强免疫系统来对抗肿瘤的方法，肿瘤免疫治疗应运而生。

二、肿瘤免疫治疗的研究进展

目前，肿瘤免疫治疗主要分为被动免疫疗法和主动免疫疗法两种。被动免疫疗法是指直接应用具有抗体活性的制剂或利用转录因子或基因操纵技术将具有特异性的结构域引导到DNA中，使其产生合成抗体。主动免疫疗法是指利用宿主自身的免疫系统，通过激活或增强特定免疫细胞来对抗肿瘤。

一种主动免疫疗法是T细胞治疗，即将自体T细胞从患者提取出来，经过外界处理后重注入患者体内，以达到识别和杀灭肿瘤细胞的目的。另一种主动免疫疗法是肿瘤疫苗，即使用一种或多种肿瘤特异性抗原来激发机体免疫系统产生肿瘤特异性T细胞反应，继而杀死肿瘤细胞。

除此之外，近年来CAR-T细胞疗法备受关注，这是一种将T细胞改造成具有特异性杀伤能力的疗法。它通过将受体的单链变量区域与信号传导模块和共刺激模块耦合成一种模块化推进的受体，使T细胞具有更强的背景杀伤能力，从而得到更好的治疗效果。

三、肿瘤免疫治疗的应用前景

肿瘤免疫治疗的应用前景非常广阔。随着科技的不断发展，临床上越来越多的肿瘤类型可以采用肿瘤免疫治疗。例如，良性肿瘤的治疗中，肿瘤疫苗可以预防肿瘤复发和转移。在恶性肿瘤的治疗中，T细胞治疗和CAR-T细胞疗法可以实现良好的治疗效果。