Ⅰ期临床试验耐受性试验设计与方法

的可操作性
1.如何科学地确定最大起始剂量
① 确定最大起始剂量的依据 ② FDA推荐的药物安全起始剂量的估计 ③ 强化安全和风险意识！
2. 正确地估算最大给药剂量
① 最大给药剂量确立的原则 ② 估算和运用最大给药剂量时必须关
注的问题
3. 安全合理考虑剂量递增幅度
① 剂量递增的目标与基本原则 ② 剂量递增过程中的几项规定 ③ 观察时间的界定 ④ 根据试验收集的结果注意调整！
创新药物I期临床试验设计关注点
耐受性试验(tolerance trial)方案设计 药代动力学试验(pharmacokinetics trial)设计 试验应该如何交叉设计？
耐受性试验的具体目标是什么？
为了获得创新药物首次进入人体安全性的最基本信息 须计算最大起始剂量，而后剂量爬坡 最终获得单次给药的最大耐受剂量（MTD） 得出后续临床给药的安全剂量范围和发现安全隐患 为后期的临床试验提供人体可以接受的、相对安全的 剂量范围
4. 安慰剂设置与终止标准可操作
① I期临床试验的安慰剂对照 ② 明确的规定终止试验标准 ③ 不良反应程度的判断标准
药代动力学试验方案设计关注点
确定药代动力学研究目标和内容 关注人体药代试验的设计要素 建立与确证适合试验的生物样本分析方法 探索并确定药代研究的给药剂量 食物对药代动力学试验研究的影响 药代动力学特征分析的必要性
肝、肾功能损害患者的药代动力学研究 老年、儿童患者的药代动力学研究
关注人体药代试验的设计要素
1. 什么样的受试者可以参加试验？ 2. 合理确立药代试验给药剂量 3. 如何选择药代试验的设计方式？
1.什么样的受试者可以参加试验？
年龄和体重 年满18岁以上的青年人和成年人 一般在18~45岁 一般男性≥50kg，女性≥ 45kg

Ⅰ期临床耐受性试验地一般考虑临床组卓宏Ⅰ期临床试验是初步地临床药理学及人体安全性评价试验，包括耐受性试验和药代动力学试验.Ⅰ期临床试验中耐受性试验地目地是对新药地人体初步安全性进行评价，是评价人体对药物地耐受性、了解药物动力学及药效学分类、药物代谢和药物相互作用地研究并可评估药物活性.试验内容：剂量——耐受性研究（即初试剂量和耐受性评估），单剂量、多剂量地研究.受试者选择：Ⅰ期临床试验通常为非治疗目地地，其可能在健康志愿者或者某类患者中进行.从伦理学和科学性方面考虑，具有潜在毒性药物（如细胞毒性药物）地耐受性试验，通常选择患者作为研究对象.受试者地例数根据药物特性地不同可能有所区别，一般来说用药地例数可为例，年龄差别最好在岁之内，男女各半，如选择正常受试者，进行体格检查应无严重心、肝、肾、血液系统功能障碍，有怀孕高度可能性地妇女、怀孕妇女和儿童应排除（除非儿科方面有特殊要求）.试验设计：Ⅰ期试验可以是开放、基线对照地，也可以采用随机化和盲法以提高观察结果地有效性，可以排除受试者之间地主观症状地相互影响，及研究者判断症状时地主观因素影响.剂量及给药途径：初试剂量应由有经验地临床药理研究人员和临床医生，根据动物药效学试验地结果、动物毒性试验地结果或同类产品应用地剂量来确定，但由于人与动物存在明显地种属差异，因此也不可机械套用；应事先规定最大剂量，最大剂量是根据动物毒性试验地结果或同类产品应用地剂量来确定，应起码相当于或略高于拟临床常用剂量地高限.组间剂量距离视药物毒性大小及试验者地经验而定.一般分为组，每组人，接近临床剂量组人.给药途径应根据试验药地剂型、根据用药目地，并参考临床前药理毒理试验地给药途径而定，应与临床拟用药途径一致.观察指标：观察指标要全面，除必须有一般地临床症状、生命体征观察及实验室检查外，还应该根据动物试验地毒性靶器官、可能出现或已经出现毒性地器官、同类药物地毒性靶器官来考虑增加一些特殊观察指标.试验步骤：受试者用药前后应进行体格检查和实验室检查，筛出异常者.实验室检查包括：血尿常规、肝肾功能、血糖（或餐后小时血糖）、心电图和与药物有关地其它检查.对于需重复给药者，应进行缺陷地筛查.所有受试者，在试验前必须停用原用药物至少－周，如是试验前所用药物是作用时间较长地药物，就应该有更长地清洗期.由于主观因素地关系，服药受试者之间地症状可能产生相互影响，所以在必要地时候也可以采用安慰剂对照.在剂量递增地单剂量试验中，如果在某一剂量组发生了一定程度地不良反应，则不能继续进行高于此剂量组地研究.当研究药物需要长期给药时，除非受药物地毒性或药理作用所禁忌，通常可进行－周地连续给药试验.耐受性试验地受试者应住院观察.试验应从小剂量组开始逐组进行，在确定前一剂量组安全耐受前提下，开始下一剂量组，每人只能接受一个剂量，不得在同一受试者中在单次给药耐受性试验时，进行剂量递增地连续试验.耐受性试验应在有经验临床药理医师指导下，并在有条件进行细致观察地医疗单位中进行，紧急情况下应能采取及时和必要地医疗抢救措施.试验地终止：在达到设计地最大剂量仍无毒副反应一般即可终止试验，如在剂量递增过程中出现较重地不良反应，虽未达到规定地最大剂量也应终止试验.试验结果：试验结果应包括受试者一般状况分析，如用药前后地症状、体征、实验室检查，要说明各剂量组各项观察指标结果、毒性反应结果及原因分析，最后得出结论：如耐受剂量、毒性反应.。

Ⅰ期临床试验耐受性试验研究工作程序
【目的】
建立耐受性试验研究的工作程序，以规范耐受性试验的准备阶段、执行阶段、结束阶段的全过程。

【适用范围】
适用于耐受性试验。

【规程】
1.制定耐受性试验（tolerance test）临床研究方案。

应对试验过程中可能出现的不良事件有充分的估计，从急救预案、人员、药品、设备等方面做好准备，并将这些试验前准备作为附件附于临床研究方案之后，提交伦理委员会审核。

2.在伦理委员会批准后启动耐受性试验。

3.招募健康受试者。

也可根据药物特性选择合适的患者。

4.耐受性试验前应再次检查试验药品是否有政府药检部门检验合格单。

5.耐受性试验前，每位受试者须签署知情同意书。

6.受试者须经过入试筛选合格方可进入试验。

试验前、试验中及试验后均应按规定要求进行体格检查，判定机体对药物的耐受程度。

7.整个试验的全过程必须对受试者的安全负责，遇不良事件发生时立即启动应急预案。

8.当试验达到最大剂量仍无不良反应时，试验即可结束。

当剂量
递增到出现第一个轻微不良反应时，虽未达最大剂量，亦应中止试验。

9.试验中止后，应按规定随访病例。

【参考依据】赵香兰，等.临床药理学【M】.广州：中山大学出版社，2003：151。

⒊连续给药药动学与耐受性试验设计与研究方法要点 ⑴受试者选择8-10名健康男性青年志愿者受试者，筛选前签署知情同意书，各项 健康检查观察项目同单次给药耐受性试验。 ⑵受试者于给药前24小时、给药后24小时、给药后72小时（第四天）及给药7天后 （第八天即停药后24小时）进行全部检查，检查项目与观察时间点应符合评审要 求（包括国内、国际）。 ⑶全部受试者试验前1日入住Ⅰ期病房，接受给药前24小时各项检查，晚餐后禁食 12小时。试验当天空腹给药，给药后2小时进标准早餐。剂量选用准备进行Ⅱ期试 验的剂量，每日1次或2次，间隔12小时，连续给药7天 方案包括三部分：单次给药耐受性试验方案、单次给药药动学试 验方案、连续给药药动学试验方案。 方案内容：⑴首页；⑵试验药物简介，包括中文名、国际非专利 药名（INN）、结构式、分子式、分子量、理化性质、药理作用
； 与作用机制、临床前药理与毒理研究结果
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⑶研究目的；⑷试验样品，包括样品名称、编号、制剂规格、制 剂制备单位及制备日期、批号、有效期、给药途径、储存条件、 样品数量并附药检质量人用合格报告单；⑸受试者选择，包括志 愿受试者来源、入选标准、排除标准、入选人数及登记表；⑹筛 选前受试者签署知情同意书；⑺Ⅰ期试验方案、病例报告表 (CRFs)及知情同意书应报送医院伦理委员会审批，批准后才能开 始Ⅰ期临床试验；⑻试验设计与研究方法；⑼观察指标；⑽数据 处理与统计分析；⑾总结报告；⑿末页。
新药Ⅱ期和（或）Ⅲ期临床试验的药动学研究内容包括：
①新药在相应患者体内的药动学研究，包括单次和多次给药。 ②研究者根据试验新药的药理学特点、新药临床用药的需要以及试验条件的可行性 来选择和决定进行下列临床药动学研究的内容：
新药在人体内血药浓度和临床学效应（药效和不良反应）的相关性研究；药物 和可能配伍的其他药物的相互作用中的药动学研究；新药在人体组织和分泌物中分 泌和排泄的研究；新药的特殊人群药动学研究，包括肝功能受损、肾功能受损、血 流动力学障碍、年龄等因素对人体药动学影响的研究；个体差异和种族差异（遗传 因素的影响）的药动学研究。 ⑴受试对象：健康志愿者，原则上男女兼有。年龄18-45岁，体重符合标准范围，

1期临床实验1期临床实验是新药研发过程中的一个关键步骤，它对新药的安全性和有效性进行初步评估，并为后续的临床试验提供重要的依据。

本文将围绕1期临床实验的定义、设计、实施和意义等方面展开论述。

1. 1期临床实验的定义1期临床实验是新药研发中的第一个临床阶段，也称为I期试验或初步人体试验。

它是在动物实验和体外试验的基础上，首次将新药用于人体，通过观察和评估新药在人体内的代谢、药效和安全性等方面的表现，为进一步的临床试验提供数据支持。

2. 1期临床实验的设计1期临床实验的设计需要考虑多个方面的因素。

首先，需要确定实验的目的和研究问题，明确评估的指标和终点，以确保实验结果的科学性和准确性。

其次，要制定详细的实验方案，包括实验对象的选择标准、药物剂量的确定、实验周期的安排等。

此外，还需要制定严格的伦理审查方案，保护被试者的权益和安全。

3. 1期临床实验的实施1期临床实验需要在符合伦理规范和法律法规的前提下进行。

首先，实验组织者需要向相关监管机构提供研究计划和相关文件，经过严格审查后获得批准。

然后，为了保证实验的严谨性和可靠性，应选择合适的研究中心和研究人员进行实施。

实验过程中，需要仔细监测被试者的反应和不良事件，并及时采取措施确保其安全。

4. 1期临床实验的意义1期临床实验对于新药研发具有重要的意义。

首先，它可以初步评估新药的药物代谢、药效和安全性，为后续的临床试验提供重要依据。

其次，通过观察和记录实验结果，可以进一步了解新药在人体内的药物动力学和药物作用机制，为后续的药效学研究提供基础数据。

此外，1期临床实验还可以为临床用药的合理性和疗效评价提供初步参考。

5. 总结1期临床实验是新药研发中不可或缺的一环。

它通过将新药引入人体，初步评估新药的安全性和有效性，为后续的临床试验提供重要的数据支持。

在实施1期临床实验时，需要严格按照相关的伦理规范和法律法规进行，以保证实验的科学性、可靠性和安全性。

通过不断完善1期临床实验的设计和实施，有助于加快新药的研发进程，为人类的健康福祉做出更大的贡献。

干货新药I期、I I 期、I I I期之临床试验设计路径干货新药I期、II期、III期之临床试验设计路径新药临床试验设计路径：I期临床试验1背景知识临床试验，英文为clinical trial，而不是clinical experiment。

学药童鞋肯定或多或少做过各种实验，不管是化学实验、生物实验还是制剂实验、药理实验，用的都是“实验”二字。

所谓“实验”，《现代汉语词典》的定义是为了检验某种科学理论或假设而进行某种操作或从事某种活动；而“试验”是为了察看某事的结果或某物的性能而从事某种活动。

而临床试验正是为了考察新药对目标患者的效用而展开的一系列的试验，本系列文章就和大家讲讲新药的临床试验。

新药研发过程主要包括苗头分子的发现、细胞活性评价、非临床药理毒理研究、临床试验和上市后的安全性监督。

其中临床试验耗资/耗时基本占整个新药开发的60%~80%，可谓是新药开发最耗钱耗时的阶段。

FDA将临床研究分为三期，这三期临床研究通常按期依次实施，但也可以有重叠；另外针对新药批准上市后的临床研究，FDA定义其为IV期临床试验。

ICHE8根据临床研究的目的将临床试验同样分为4期。

2006年，FDA发布了《Guidance for industry， investigators and reviewers exploratory IND studies》，提出0期临床试验概念，其受试者更少(≤10例)，研究周期更短(≤7天)，用于探索新药在人体的药代动力学和药效学研究，为I期临床提供指导。

不管是0期临床试验概念，还是传统三分法临床试验，其分期的目的是基于风险控制的哲学观。

I 期临床通常采用少量(数十人)健康志愿者作为受试者，相较于采用较多患者作为受试者的II期以及更大样本量的III期临床试验而言，具有成本低(人少)，时间短(可供的健康受试者众多)和低风险(健康受试者身体抵抗力较强)等特点。

2I期临床试验全景2.1 是什么(Who)I期临床试验是在动物药理毒理试验基本成功的基础上，首次应用在人体上，用来初步评价新药的人体耐受性和药代动力学试验。

SFDA新药临床实验批件：XXXX号XXXX注射液Ⅰ期临床人体耐受性实验方案（供修改稿）实验单位：XXXX实验负责：XXXX申办单位：XXXX方案设计：郑青山，孙瑞元版本日期：20230815XXX注射液Ⅰ期临床人体耐受性实验方案1 研究背景XXX注射液具有养血活血，益气通脉之功效；主治胸痹(冠心病心绞痛)心血瘀阻证，症见胸部刺痛，绞痛，固定不移，入夜更甚，时或心悸不宁，舌质暗紫脉沉弦；以及心肌梗塞、脑血栓及其后遗证、脑供血局限性。

1.1 制备工艺、质量标准及稳定性概述本方由XX和XXX两味中药组成，剂型设计为中药注射剂（输液），由于两者有效部位的结构与理化性质不同，故采用XX、XXX分别提取纯化再合并配液的工艺。

在质量控制上采用HPLC和薄层扫描法定量分析XX素、原儿茶醛及XXX甲苷含量；以葡萄糖和半乳糖醛酸为对照品测定了多糖含量，分析了氨基酸组分，严格控制并检测了制剂中的不溶性微粒、澄明度、蛋白质、鞣质、草酸盐、树脂、钾离子、重金属、砷盐、总固体、炽灼残渣的项目，用薄层法定性分析并鉴别了制剂中XX和XXX成分，并在此基础上制定了“XXX注射液质量标准”。

XXX 注射液样品常温考察三个月，各项指标均符合质量标准规定，说明本品具有良好的稳定性。

1.2临床前药效学研究概述XXX注射液可以改善心肌缺血；克制心率增快扩张外周血管、增强心功能；减少脑梗塞重量、脑含水量，大剂量减少脑毛细血管通透性；抗血小板聚集、减少血液黏度和纤维蛋白原、改善血液流变性等活血化瘀的作用；拮抗垂体后叶素的作用。

1.3临床前毒理学研究概述动物急性毒性实验表白：小鼠静脉注射的LD50为98。

4g生药/kg；小鼠腹腔注射的LD50为128。

7g生药/kg。

动物长期毒性研究结果表白：用含生药材8.1、16.2和32.4g/kg的剂量给SD大鼠连续腹腔注射XXX注射液六周，除大剂量组动物有活动减少、毛松乱、精神萎靡不振、腹泻、瘦弱等现象，未见其他明显毒性反映。

I期临床试验的设计与操作I期临床试验的设计应符合一定的科学原则和伦理要求。

其主要目标是评估新药的毒理学特性、药代动力学特性以及早期试验数据的安全性。

试验的参与者应为健康志愿者，他们需要提供知情同意书，在试验前经过严格的筛选和有关的医学检查，并符合特定的纳入标准。

在I期临床试验的操作过程中，需要进行以下几个关键步骤：1.建立试验方案：试验方案是I期临床试验的基础，在方案中需要明确试验的目的、设计、方法以及试验的进展计划等。

试验方案还应包括试验的入组标准、排除标准、随访时间点和试验的评价指标等。

2.毒理学研究：I期临床试验需要进行毒理学研究，以评估新药的安全性。

这些研究可以包括动物试验、体外试验和计算机模拟等。

毒理学研究的结果将用于确定新药的初步剂量范围和给药方式。

3.剂量递增试验：在I期临床试验中，需要确定新药的适宜剂量范围。

一般通过剂量递增试验的方式来确定新药的安全耐受性和最大耐受剂量。

试验开始时，将初始剂量低，并逐步增加，直到出现首次不良事件或达到毒性剂量。

该过程将提供关于新药剂量与不可接受的不良事件发生之间的关系评估。

4.安全性评估：新药的安全性是I期临床试验的重要评估指标之一、试验期间需要及时记录和报告试验参与者出现的不良事件。

这些不良事件可以是轻微的副作用，也可以是严重的不良反应，如药物过敏反应或药物致死风险。

5.药代动力学研究：I期临床试验需要进行药代动力学研究，以评估新药在体内的吸收、分布、代谢和排泄等特性。

这些研究可以通过采集试验参与者的血样或尿样来进行。

6.数据分析和结果报告：在I期临床试验结束后，需要对试验数据进行统计分析，并撰写试验结果报告。

这些报告将提供有关新药的初步安全性和药代动力学特性数据。

总之，I期临床试验是新药研发过程中至关重要的一步。

通过合理的试验设计和符合伦理要求的操作，可以确保新药的安全性评估，并为后续的临床发展提供有力的依据。

Ⅰ期临床耐受性试验的一般考虑临床组卓宏Ⅰ期临床试验是初步的临床药理学及人体安全性评价试验，包括耐受性试验和药代动力学试验。

Ⅰ期临床试验中耐受性试验的目的是对新药的人体初步安全性进行评价，是评价人体对药物的耐受性、了解药物动力学及药效学分类、药物代谢和药物相互作用的研究并可评估药物活性。

试验内容：剂量——耐受性研究（即初试剂量和耐受性评估），单剂量、多剂量的研究。

受试者选择：Ⅰ期临床试验通常为非治疗目的的，其可能在健康志愿者或者某类患者中进行。

从伦理学和科学性方面考虑，具有潜在毒性药物（如细胞毒性药物）的耐受性试验，通常选择患者作为研究对象。

受试者的例数根据药物特性的不同可能有所区别，一般来说用药的例数可为20-80例，年龄差别最好在10岁之内，男女各半，如选择正常受试者，进行体格检查应无严重心、肝、肾、血液系统功能障碍，有怀孕高度可能性的妇女、怀孕妇女和儿童应排除（除非儿科方面有特殊要求）。

试验设计：Ⅰ期试验可以是开放、基线对照的，也可以采用随机化和盲法以提高观察结果的有效性，可以排除受试者之间的主观症状的相互影响，及研究者判断症状时的主观因素影响。

剂量及给药途径：初试剂量应由有经验的临床药理研究人员和临床医生，根据动物药效学试验的结果、动物毒性试验的结果或同类产品应用的剂量来确定，但由于人与动物存在明显的种属差异，因此也不可机械套用；应事先规定最大剂量，最大剂量是根据动物毒性试验的结果或同类产品应用的剂量来确定，应起码相当于或略高于拟临床常用剂量的高限。

组间剂量距离视药物毒性大小及试验者的经验而定。

一般分为3-5组，每组5-6人，接近临床剂量组8-10人。

给药途径应根据试验药的剂型、根据用药目的，并参考临床前药理毒理试验的给药途径而定，应与临床拟用药途径一致。

观察指标：观察指标要全面，除必须有一般的临床症状、生命体征观察及实验室检查外，还应该根据动物试验的毒性靶器官、可能出现或已经出现毒性的器官、同类药物的毒性靶器官来考虑增加一些特殊观察指标。

基金项目:国家科技部863计划课题(2003AA2Z3160)作者简介:黄建林，男，副主任医师，医学博士，硕士生导师研究方向:风湿病的基础与临床研究*通讯作者:古洁若，女，教授，博士生导师研究方向:风湿病的基础与临床研究Tel :(020)85252194E-mail :gujieruo@艾瑞昔布片Ⅰ期临床耐受性研究黄建林1，潘云峰1，吴玉琼1，孙辉2，古洁若1*(1.中山大学附属第三医院，广州510630;2.江苏恒瑞医药股份有限公司，江苏连云港222002)摘要:目的在健康成年志愿者中评价单剂量和多剂量口服艾瑞昔布片的安全性、耐受性。

方法按GCP 要求设计试验方案，①单剂耐受性试验拟定初试剂量为30mg ，剂量递增至420mg 为最大剂量。

本试验药物耐受性试验分6个剂量组，低剂量组4人，其余剂量组每组8人，安慰剂10人，共计54人，男、女各27人。

将合格的健康志愿受试者随机分配至各试验组，并保证各组男、女各半。

从最低剂量组开始给药，当所有单剂口服剂量组确证安全耐受后，开始多剂口服耐受性试验。

②多剂耐受性试验入选12例健康男性受试者，男女各半，给药方法:200mg bid ，餐后30min 服药连服11d 。

观察指标为临床症状、体征和实验室检查指标等。

结果研究中未发现药物对生命体征有不良影响。

试验中发现胆红素升高7例(其中安慰剂组1例)，不良事件与研究药物可能有关，程度轻。

其他不良事件(包括恶心、上腹痛、肠鸣音活跃、脐周腹痛、解烂便、腹泻、腹痛、大便潜血阳性等)研究者认为与药物可能无关。

结论单次给药(30 420mg )及连续给药(200mg ，bid )11d 在健康志愿者中的耐受性好，有关胆红素升高及大便潜血阳性的不良事件与药物的关系，建议在Ⅱ期临床试验中进一步观察。

关键词:艾瑞昔布;Ⅰ期临床;耐受性研究中图分类号:R969文献标志码:A文章编号:1001－2494(2011)21－1670－04Phase ⅠClinical Tolerability of ImrecoxibHUANG Jian-lin 1，PAN Yun-feng 1，WU Yu-qiong 1，SUN Hui 2，GU Jie-ruo 1*(1.The Third Affiliated Hospital of SunYat-sen University ，Guangzhou 510630，China ;2.Jiangsu Hengrui Medicine Co .，Ltd ，Lianyungang JIANGSU 222002，China )ABSTRACT :OBJECTIVE To evaluate the safety and tolerability of single-dose and multi-dose oral of imrecoxib in Chinese healthyvolunteers.METHODSThe protocol was designed according to the Good Clinical Practice (GCP ).54healthy volunteers of 19－35years old were randomly divided into 6dosage groups from 30mg to 420mg with 2－4males and 2－4females in each group ，6males and 6females volunteers were administered imrecoxib 200mg twice a day for 11days .Clinical symptoms ，vital signs and laboratory tests were recorded before and after oral of imrecoxib to evaluate the adverse reactions.RESULTSAfter single dose oral of imrecox-ib ，vital signs and clinical symptoms were normal.There were no significant clinical changes or severe advert reactions (ADRs ).7ca-ses of slight elevation of bilirubin as ADRs which were probably related to the drug were observed.CONCLUSION Single dose up tothe maximum dose of 420mg and multi-dose of oral imrecoxib were safe and tolerable.KEY WORDS :imrecoxib ;phase Ⅰclinical trial ;tolerance艾瑞昔布是中国医学科学院药物研究所和江苏恒瑞医药股份有限公司共同开发的具有自主知识产权的一种环氧化酶(cyclooxygenase ，COX )-2抑制剂，为化学药品第1.1类新药。

试验中
7. 服药后24小时、48小时、72小时、复查全部 指标；
8. 服药当天只能吃标准早、中、晚餐，不另加 其它食物和饮料；
9. 试验期间禁烟酒；
10. 所有结果，研究者要立即检查核对填表；
11. 所有临床研究工作，严格遵守GCP，根据 方案进行，并接受申办者或药政当局的检查和 监督。
试验后
1.试验总结交申办单位和研究单位各 保存一份； 2.总结报告由申办单位报送药审中心； 3.准备参加审评，并回答药审委员的 提问；
发现不良反应出现的剂量；
从最小剂量到最大剂量之间设若干
（3-7）组，低剂量组可用2-4例，随着 剂量的增加，则受试者数量可逐渐递增， 接近治疗量时，每组可增至6-8人。
起始剂量如何确定
参考临床应用资料
有同样药物临床耐受性试验参考
（国外文献），取其起始量1/2作为起始 剂量；
有同类药物临床耐受性试验参考，
同的。
Ⅰ期临床试验设计与实施
人体耐受性试验
(tolerance trial)
人体药代动力学试验 (pharmacokinetics trial)
Ⅰ期临床试验方案程序
1）单次给药耐受性试验（随机分组， 逐组进行，有主观或其它因素影响时 设安慰剂对照）； 2）单次给药药代动力学研究（设高、 中、低三个剂组，三向交叉拉丁方设 计，确定临床有效量和给药量，每组 均有三个剂量，每次均有三个剂量， 以排除仪器、个体差异）； 3）连续给药耐受性与药代动力学研究， 要求达稳态后再继续二天，一般连续 七至十天）。
取其起始量1/4作为起始剂量；
同类药物临床治疗量的1/10。
由动物试验结果估算
改良Blach well法 (考虑安全性)：

1期临床试验的定义和目的Ⅰ期临床试验是初步的临床药理学及人体安全性评价试验。

观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。

Ⅰ期研究是人体药理学研究，通常是非治疗目的。

一般在健康志愿者或某类患者中进行；具有显著潜在毒性的药物通常选择患者作为研究对象。

Ⅰ期研究可以是开放、自身对照的，也可以为了提高观察有效性，采用随机和盲法。

Ⅰ期临床试验的内容根据我国药品临床试验指导原则，Ⅰ期临床试验包括：人体耐受性试验单剂量递增耐受性试验多剂量耐受性试验(视临床给药方案而定)人体药物代谢动力学试验3个不同剂量的单次给药的药代动力学研究推荐临床剂量的多次给药药代动力学Ⅰ期临床试验的一般程序单剂量递增耐受性试验3个不同剂量单次给药的药代动力学研究多次给药的耐受性研究和多次给药的药代动力学研究单剂量递增耐受性试验设计要点一、前言1、背景：临床前研究摘要(急性毒性、慢性毒性等)2、研究责任：申办者、承担者3、研究目的4、研究时间表二、试验1、伦理：伦理委员会，知情同意书2、临床数据记录：病例报告表3、研究志愿者：例数和性别4、研究药物：试验药，安慰剂，药物计数5、试验前程序：志愿者病史、体检和临床实验室分析，接纳标准，排除标准。

6、研究程序：中上和替代程序，给药途径，剂量方案，给药程序。

(1)、试验设计：治疗计划，标准化饮食，身体活动标准，体位标准，吸烟限制，伴随用药。

(2)、耐受性评价和安全性：生命指征和ECG，对中枢神经系统的影响，临床分析，不良反应，继续下一个较高剂量的标准，应急程序。

7、研究后程序(关于安全评价)：体检和临床实验分析三、数据分析四、临床报告草案五、遵循GCP：详细程序，存档，质量保证，归档的文件，资料，设计书修改规定。

六、参考文献单剂量递增耐受性试验设计的考虑1、对象筛选标准2、Ⅰ期临床试验中健康成人志愿者治疗的最大推荐起始剂量的估算3、起始剂量、最高剂量和剂量递增方法4、剂量递增的中止标准5、观察指标6、异常结果的界定(包括临床症状和实验室测定值)7、数据质量保证与数据管理8、安全性数据的分析方法Ⅰ期临床试验的对象1、一般选择健康成人志愿者(年龄18-45岁)为受试对象，男女各半。

1期临床试验的临床试验流程和注意事项下载温馨提示:该文档是我店铺精心编制而成，希望大家下载以后，能够帮助大家解决实际的问题。

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新药I期临床试验申请技术指南20240930一、引言新药研发是保障人民健康的重要工作，I期临床试验是新药研发过程中的重要环节。

为了规范和指导I期临床试验申请工作，制定本技术指南。

二、I期临床试验概述1.I期临床试验是新药研发的第一阶段，目的是评估新药的安全性和耐受性。

2.I期临床试验的实施必须符合伦理要求，并严格遵守药物管理法律法规。

三、I期临床试验申请材料准备1.申请人需在申请I期临床试验前，详细了解试验药物的性质、已有的非临床试验结果以及人体试验的风险与益处。

2.申请材料包括新药临床试验申请报告和新药质量状况报告等。

四、试验设计与方法1.I期临床试验的设计应遵循国际通行的原则和规范，如随机对照、安慰剂对照等。

2.试验目标人群应根据药物特性及预计的治疗效果确定，且应确保试验人员的知情同意。

3.试验的安全与监测计划应根据试验药物的特性和已知的不良反应确定，包括实施严格的不良事件报告和监测。

五、试验干预措施和测量指标1.试验干预措施应明确，包括药物剂量、给药途径等。

2.测量指标应与试验目的相符，可包括生化指标、疗效评价指标等。

六、试验计划执行1.试验应在专业的医疗机构或研究机构进行，试验人员应具备相关资质和技术。

2.试验期间应对试验人员进行核查和培训，以确保试验的严谨性和准确性。

七、试验风险与安全措施1.试验主体应提前评估试验人员可能面临的风险，并提供相关的安全措施。

2.在试验期间，应有专业的安全监测团队负责试验人员的安全监测和风险评估。

八、数据统计与分析1.试验数据的收集应遵循规定的流程和标准，确保数据的完整性和准确性。

2.数据的统计与分析应由专业的统计学家进行，遵循规定的统计学原则。

九、I期临床试验结果报告1.I期临床试验结果报告应提供详细的数据和分析结果，以及结论和讨论部分。

2.报告应完整、准确地反映试验结果，不得歪曲或隐瞒试验结果。

十、总结与展望本技术指南的制定旨在规范和指导新药I期临床试验申请工作，并为保障人民的健康提供科学依据。

一期临床实验在医学研究领域，临床实验是评估新药、疗法或治疗方法安全性和有效性的重要手段之一。

一期临床实验作为临床试验的首个阶段，其主要目的是评估新药或治疗方法的耐受性、药代动力学和初步疗效。

本文将介绍一期临床实验的基本概念、设计和所需注意事项。

一、基本概念一期临床实验是指在正式应用于人体之前，对新药或治疗方法进行初步评估的实验研究。

在此阶段，研究对象通常是健康志愿者或患有特定疾病但病情稳定的患者。

一期临床实验的主要目标是评估新药在人体内的代谢、吸收、分布和排泄情况，确定药物的安全性和耐受性，同时初步了解其对疾病的疗效。

二、设计要点1.受试者选择：一期临床实验的受试者需符合特定的入选标准，包括年龄、性别、病史、药物过敏史等因素。

通常情况下，在实验开始前会进行详细的筛选和初步评估。

2.实验草案：实验草案是一期临床实验的重要文档，其中包括实验目的、方法、药物使用说明、研究方案等内容。

实验草案需经过伦理委员会的审查和批准，确保实验过程符合伦理规范和法律法规要求。

3.组别设置：一期临床实验通常采用随机分组的方式将受试者分为实验组和对照组，以评估新药的安全性和疗效。

实验组接受新药治疗，对照组接受安慰剂或已有的标准治疗。

4.观察指标：观察指标是评估一期临床实验疗效和安全性的关键要素，如生物化学指标、临床症状、影像学检查等。

观察指标的选择应基于实验目的和研究对象的特点，同时需要注意指标的客观性和可行性。

5.样本容量：一期临床实验样本容量的确定基于统计学原则和实验设计要求。

样本容量过小可能导致结果不具有统计学意义，而过大则可能浪费资源和时间。

在确定样本容量时，需充分参考相关文献和专家意见。

6.数据分析：对一期临床实验结果进行统计学分析是评估药物疗效和安全性的关键步骤。

常用的数据分析方法包括描述性统计、方差分析、相关分析等。

数据分析应严格按照实验草案和统计分析计划进行，结果应准确反映实验效果。

三、注意事项1.伦理问题：在进行一期临床实验前，需确保实验方案已通过伦理委员会的审查和批准。