无菌药品生产工艺-验证

无菌生产工艺验证
无菌生产工艺验证，是指对无菌产品的生产工艺进行验证，以确保产品在整个生产过程中能够保持无菌状态，避免任何微生物的污染。

无菌生产工艺验证的目的是为了验证生产工艺的有效性，以确保产品的质量和安全性。

验证的内容包括验证设备的清洁和消毒过程、无菌容器的清洁和消毒过程、无菌过滤器的有效性、无菌区的空气质量等。

验证工作需要按照一定的程序进行，一般包括制定验证方案、进行验证实验、分析结果、撰写验证报告等步骤。

在验证方案的制定过程中，需要根据生产工艺的具体要求确定验证的范围和内容。

验证实验通常包括对关键控制点的监测，例如无菌区的空气微生物浓度、细菌菌群的检测等。

实验过程中需要保持实验环境的无菌状态，以确保实验结果的准确性。

在实验结果的分析过程中，需要根据验证的标准和要求对实验结果进行评估。

如果实验结果符合标准要求，则验证工作可以继续进行，否则需要重新调整工艺参数进行验证。

最后，根据验证结果撰写验证报告。

验证报告需要详细记录验证工作的整个过程和结果，并提出相关的结论和建议。

无菌生产工艺验证是保证无菌产品质量和安全的重要环节，对于药品、食品和医疗器械等行业都具有重要的意义。

通过验证
工作，可以确保生产工艺的有效性，降低生产过程中的风险，提高产品的质量和可靠性。

无菌原料药生产的无菌工艺验证[关键词]：无菌原料药,无菌工艺验证,模拟介质,培养基,工艺过程模拟健康网讯：无菌原料药的生产通常是把精制过程和无菌过程结合在一起，将无菌过程作为生产工艺的一个单元操作来完成。

也称之为无菌工艺。

将非无菌的原材料转化为无菌的原料药的方法很多，目前生产上最常用的是无菌过滤法，即将非无菌中间体或原材料配制成溶液，再经0.2μm孔径的过滤器过滤除菌，在以后一系列精制单元操作中一直保持无菌，最后生产出符合无菌要求的原料药。

典型的无菌原料药精制工艺为：将原材料配制成溶液→过滤除菌→结晶→过滤→洗涤→干燥→粉碎→混合→分装。

灭菌过程包括除菌过滤、设备灭菌、包装材料灭菌、衣物灭菌等。

这些灭菌过程经过验证方能保证从非无菌状态转化成无菌状态。

无菌工艺只有经过验证才能确保产品的无菌性能。

验证过程一般是选择合适的介质模拟生产流程，使介质通过整个生产系统，然后取模拟介质培养，观察是否有细菌生长。

1验证前的准备无菌工艺验证是生产、质量、工程和其它部门之间广泛合作的一项工作。

验证前需做以下准备工作。

1.1生产设施的设计和确认生产设施的设计应能使潜在的污染降低到最小，应易于清洁和消毒；产品或物料敞开处的空气要有一定的品质要求；温度和湿度的控制要适宜，应能防止污染和交叉污染。

应重视设计上的细节，减少污染源，确保无菌生产。

1.2公用工程和环境的确认影响产品质量的公用工程如蒸汽、压缩空气、加热、制冷、水系统等都应经过确认，其中任一系统出现故障，都有可能导致产品发生污染。

应制订公用工程的维护计划并按计划执行。

1.3设备和工艺的确认所有的设备、无菌环境、计算机控制系统以及生产工艺都应经过验证。

产品暴露是发生污染并导致无菌工艺验证失败的主要原因之一。

为防止或降低污染发生的几率，对暴露产品提供百级空气层流罩非常重要；已灭菌的产品在由灭菌器到生产线过程的保护也至关重要，应尽量避免人员对设备或物料的接触性操作。

1.4设备的清洗和灭菌规程的确认接触模拟介质的设备表面应清洗灭菌，并防止灭菌后的再污染。

注射剂的无菌保证工艺无菌制剂包括直接注入体内的注射剂或直接用于创面及黏膜的非胃肠给药制剂。

由于这类制剂的特殊给药部位，无菌制剂的质量及安全风险显著高于其他类别制剂，必须保证最终产品的无菌性。

一、注射剂的无菌保证工艺分类注射剂无菌保证工艺是指为实现规定的无菌保证水平所采取的经过充分验证后的灭菌(无菌)生产工艺。

目前，注射剂的无菌保证工艺主要有两种1、终端灭菌工艺(terminal sterilization process) 在控制微生物污染量的基础上，在药品灌封后，通过湿热灭菌方式除菌。

一般来说，本方法成本低，无菌保证水平高，适宜于大容量注射剂的灭菌。

2、无菌生产工艺(aseptic processing) 是指以防止污染为目的，在无菌系统环境下，通过除菌过滤法或无菌操作法，消除导致污染的各种可能性来保证无菌水平。

无菌生产工艺和终端灭菌工艺具有不同的系统要求、不同的除菌方法和不同的无菌保证结果，这是由于无菌生产工艺对环境系统的要求高，且影响无菌操作的因素多而使得无菌保证水平比终端灭菌工艺低。

无菌生产工艺一般适宜于粉针剂，亦可适宜于临床需要，但不能进行终端灭菌的小容量注射剂。

目前评价无菌生产工艺是否有效，多注重无菌生产工艺的设计是否合理，所用的设备与工艺是否经过充分的验证，在此基础上，切实按照验证后的工艺进行生产，以保证灭菌(无菌)工艺的可靠性。

“无菌保证水平”(sterility assurance level,SAL)为产品经灭菌( 除菌)后微生物残存的概率。

SAL是评价灭菌(无菌)工艺的效果的重要指标。

该值越小，表明产品中微生物存在的概率越小。

为了保证注射剂的无菌安全性，国际上一致规定，采用湿热灭菌法的SAL，不得大于10的（-6次方），即灭菌后微生物存活的概率不得大于百万分之一;而采用无菌生产工艺的产品,其SAL一般只能达到10的（-3次方），可见非终端灭菌制剂存在微生物的概率远远高于终端灭菌制剂，故仅限于临床必须注射给药而确实无法耐受终端灭菌的产品。

无菌工艺验证指导原则1 概述无菌药品就是指法定药品标准中列有无菌检查项目得制剂与原料药,一般包括注射剂、无菌原料药及滴眼剂等。

从严格意义上讲,无菌药品应完全不含有任何活得微生物,但由于目前检验手段得局限性,绝对无菌得概念不能适用于对整批产品得无菌性评价,因此目前所使用得“无菌”概念,就是概率意义上得“无菌”。

一批药品得无菌特性只能通过该批药品中活微生物存在得概率低至某个可接受得水平,即无菌保证水平(Ｓteriliｔy Ａsｓurancｅ Levｅｌ, SＡL)来表征。

而这种概率意义上得无菌保证取决于合理且经过验证得灭菌工艺过程、良好得无菌保证体系以及生产过程中严格得GMP管理。

无菌药品通常得灭菌方式可分为:1)湿热灭菌;2)干热灭菌;3)辐射灭菌;4)气体灭菌;5)除菌过滤、按工艺得不同分为最终灭菌工艺(steｒiliｚing process)与无菌生产工艺(ａsepｔic pｒoceｓsinｇ)。

其中最终灭菌工艺系指将完成最终密封得产品进行适当灭菌得工艺,由此生产得无菌制剂称为最终灭菌无菌药品,湿热灭菌与辐射灭菌均属于此范畴。

无菌生产工艺系指在无菌环境条件下,通过无菌操作来生产无菌药品得方法,除菌过滤与无菌生产均属于无菌生产工艺、部分或全部工序采用无菌生产工艺得药品称为非最终灭菌无菌药品。

基于无菌药品灭菌/除菌生产工艺得现状,本指导原则主要对在注射剂与无菌原料药得生产中比较常用得湿热灭菌与无菌生产工艺进行讨论。

本指导原则中得湿热灭菌工艺验证主要包括灭菌条件得筛选与研究,湿热灭菌得物理确认,生物指示剂确认等内容;无菌生产工艺验证主要包括无菌分装、除菌过滤、培养基模拟灌装、过滤系统得验证等验证内容。

最终灭菌工艺与无菌生产工艺实现产品无菌得方法有本质上得差异,从而决定了由这两类工艺生产得产品应该达到得最低无菌保证水平得巨大差异。

最终灭菌无菌产品得无菌保证水平为残存微生物污染概率≤10－6,非最终灭菌无菌产品得无菌保证水平至少应达到95％置信限下得污染概率〈0、1%。

无菌工艺验证指导原则1 概述无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，一般包括注射剂、无菌原料药及滴眼剂等。

从严格意义上讲，无菌药品应完全不含有任何活的微生物，但由于目前检验手段的局限性，绝对无菌的概念不能适用于对整批产品的无菌性评价，因此目前所使用的“无菌"概念，是概率意义上的“无菌”.一批药品的无菌特性只能通过该批药品中活微生物存在的概率低至某个可接受的水平，即无菌保证水平（Sterility Assurance Level， SAL）来表征。

而这种概率意义上的无菌保证取决于合理且经过验证的灭菌工艺过程、良好的无菌保证体系以及生产过程中严格的GMP管理。

无菌药品通常的灭菌方式可分为：1）湿热灭菌；2）干热灭菌；3）辐射灭菌；4）气体灭菌;5）除菌过滤.按工艺的不同分为最终灭菌工艺（sterilizing process）和无菌生产工艺（aseptic processing）.其中最终灭菌工艺系指将完成最终密封的产品进行适当灭菌的工艺，由此生产的无菌制剂称为最终灭菌无菌药品，湿热灭菌和辐射灭菌均属于此范畴。

无菌生产工艺系指在无菌环境条件下，通过无菌操作来生产无菌药品的方法，除菌过滤和无菌生产均属于无菌生产工艺。

部分或全部工序采用无菌生产工艺的药品称为非最终灭菌无菌药品.基于无菌药品灭菌/除菌生产工艺的现状,本指导原则主要对在注射剂与无菌原料药的生产中比较常用的湿热灭菌与无菌生产工艺进行讨论。

本指导原则中的湿热灭菌工艺验证主要包括灭菌条件的筛选和研究，湿热灭菌的物理确认，生物指示剂确认等内容；无菌生产工艺验证主要包括无菌分装、除菌过滤、培养基模拟灌装、过滤系统的验证等验证内容。

最终灭菌工艺和无菌生产工艺实现产品无菌的方法有本质上的差异，从而决定了由这两类工艺生产的产品应该达到的最低无菌保证水平的巨大差异。

最终灭菌无菌产品的无菌保证水平为残存微生物污染概率≤10-6，非最终灭菌无菌产品的无菌保证水平至少应达到95%置信限下的污染概率〈0.1%。

无菌药品验证方案概述无菌药品验证是药品生产过程中的关键步骤之一，其目的是保证药品在生产过程中不受到细菌、真菌等微生物的污染，确保药品的安全和有效性。

背景无菌药品是指在生产过程中要求完全无菌的药品，包括注射剂、眼药水、口服液等。

由于无菌药品直接与人体接触，若出现微生物污染可能导致严重的并发症和危害患者的健康。

因此，对无菌药品进行验证是非常重要的。

验证方案1. 方案制定制定无菌药品验证方案前，需要明确验证的目标、范围和要求。

一般包括验证方法、验证样本、验证设备、验证标准和验证频率等。

2. 验证方法无菌药品验证主要依靠微生物学的验证方法，包括菌落计数法、微生物培养法、生化指标法等。

根据不同的药品特性和验证要求，选择合适的验证方法进行验证。

3. 验证样本验证样本是无菌药品验证的关键，样本应真实反映生产过程中的情况。

常用的验证样本包括生产过程中的原料、辅料、中间产品、成品药品等。

4. 验证设备验证设备需要保证在验证过程中不会对样本产生污染，并能够准确测量微生物污染的数量。

常用的验证设备有生物灭菌器、无菌室、培养基、菌落计数器等。

5. 验证标准验证标准是判断验证结果是否合格的依据，包括微生物限度、菌落总数、特定微生物的限度等。

根据国家药典、GMP等相关规定制定相应的验证标准。

6. 验证频率无菌药品验证应按照一定的频率进行，保证验证结果的有效性。

常见的验证频率包括每批次、每月、每季度、每年等。

验证流程无菌药品的验证流程一般包括以下几个步骤：1.收集验证样本：从各个生产环节收集验证样本，确保样本具有代表性。

2.进行验证实验：根据验证方案和方法进行验证实验，包括菌落计数、微生物培养、检测生化指标等。

3.分析验证结果：根据验证标准对验证结果进行分析，判断是否合格。

4.记录和报告：将验证过程中的关键信息进行记录，并形成验证报告，包括验证样本的来源、验证方法、验证结果等。

5.验证结果分析和改进：根据验证结果进行分析，找出问题的原因，进一步优化验证方案和生产过程。

无菌工艺验证培养基模拟灌装试验国家大容量注射剂工程技术研究中心葛均友Contents培养基灌装相关法规要求1如何设计培养基灌装方案2培养基灌装的评价与调查3|常见问题及FDA 483缺陷4|国家大容量注射剂工程技术研究中心2无菌药品基本理念z无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。

z生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素z无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行|z产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验。

|国家大容量注射剂工程技术研究中心3无菌特性组成容器密封清洁消毒质量保证质量保证资质职责更衣确认空调系统无菌药品质量控制人员卫生公用设施人员操作质量受权人文件体系生产设备环境监控过程控制物料质量|风险分析为基础|国家大容量注射剂工程技术研究中心4培养基模拟灌装试验??培养基模拟灌装试验---使用培养基作为药品的替代品（Placebo）进行无菌模拟生产，对无菌工艺进行验证。

–培养基灌装在某种意义上是一种挑战性试验，因为几乎在所有情况下，微生物在培养基中的繁殖和生长要比在实际产品中更容易??全面反映整个生产过程采用无菌工艺生产无菌产品的能力。

|??各国药品法规要求的基本内容。

|国家大容量注射剂工程技术研究中心5培养基模拟灌装试验相关法规要求||国家大容量注射剂工程技术研究中心6US FDA和EU GMP的要求??FDA CGMP 无菌工艺药品指南An aseptic processing operation should be validated using a microbiological growth medium in place of the product.This process simulation, also known as a media fill. ??EU GMP Annex1 无菌药品的生产Validation of aseptic processing should include a process |simulation test using a nutrient medium (media fill).|国家大容量注射剂工程技术研究中心72010版GMP附录一：无菌制剂第四十七条无菌生产工艺的验证应包括培养基模拟灌装试验。

化学药品注射剂灭菌/无菌工艺研究及验证指导原则一、概述无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，一般包括注射剂、无菌原料药及滴眼剂等。

从严格意义上讲，无菌药品应不含任何活的微生物，但由于目前检验手段的局限性，绝对无菌的概念不能适用于对整批产品的无菌性评价，因此目前所使用的“无菌”概念，是概率意义上的“无菌”。

特定批次药品的无菌特性只能通过该批药品中活微生物存在的概率低至某个可接受的水平，即无菌保证水平（Sterility Assurance Level, SAL）来表征，而这种概率意义上的无菌需通过合理设计和全面验证的灭菌/除菌工艺过程、良好的无菌保证体系以及在生产过程中执行严格的药品生产质量管理规范（GMP）予以保证。

本指导原则主要参考国内外相关技术指导原则和标准起草制订，重点对注射剂常用的灭菌/无菌工艺，即湿热灭菌为主的终端灭菌工艺（terminal sterilizing process）和无菌生产工艺（asepticprocessing）的研究和验证进行阐述，旨在促进现阶段化学药品注射剂的研究和评价工作的开展。

本指导原则主要适用于无菌注射剂申请上市以及上市后变更等注册申报过程中对灭菌/无菌工艺进行的研究和验证工作，相关仪器设备等的验证及常规再验证不包括在本指导原则的范围内。

本指导原则的起草是基于对该问题的当前认知，随着相关法规的不断完善以及药物研究技术要求的提高，本技术指南将不断修订并完善。

二、注射剂湿热灭菌工艺（一）湿热灭菌工艺的研究1. 湿热灭菌工艺的确定依据灭菌工艺的选择一般按照灭菌工艺选择的决策树（详见附件1）进行，湿热灭菌工艺是决策树中首先考虑的灭菌方法。

湿热灭菌法是利用饱和蒸汽、过热水喷淋等手段使微生物菌体中的蛋白质、核酸发生变性从而杀灭微生物的方法。

注射剂的湿热灭菌工艺应首选过度杀灭法，即F0（标准灭菌时间）值大于12的灭菌工艺；对热不稳定的药物，可以选择残存概率法，即F0值大于8的灭菌工艺。