DPP-4抑制剂研究进展

DPP—4抑制剂对糖尿病肾病的研究进展随着糖尿病病程的发生发展，各种并发症随之而来，其中之一是糖尿病肾病。

其是由机体持续的高血糖状态导致，而DPP-4抑制剂能够降低胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的降解，改善机体的高血糖状态，使糖尿病肾病病程进展得到延缓。

除此之外，DPP-4抑制剂对其他与糖尿病肾病相关的底物起到作用，例如BNP，活化蛋白C，HCY等的表达，均起到对肾脏的保护。

研究DPP-4抑制剂对糖尿病肾病的作用，将为糖尿病肾病的治疗提供新的方向。

标签：DPP-4抑制剂；糖尿病；糖尿病肾病糖尿病肾病是最常见的糖尿病微血管并发症之一，晚期甚至会导致肾衰竭，对患者的身心健康造成严重影响，糖尿病肾病的发生发展是由持续的高血糖导致。

机体持续的高血糖能够活化己糖胺及多元醇途径，增加晚期糖基化终末产物的形成而促进微血管并发症的发生，导致糖尿病肾病[1]。

新型口服药物二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂可以通过减少胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的降解，达到降糖目的。

新的研究表明DPP-4还可能具有降糖以外的肾脏保护作用[1]。

本文就DPP-4抑制剂在糖尿病肾病中的保护作用进行综述。

1 DPP-4抑制剂降糖机制DPP-4是一种特异性的氨基肽酶，存在于血浆、肾脏、小肠绒毛及内皮细胞、肝细胞中，由血循环转运，调节蛋白或激素的活性，它能在几分钟降解体内天然胰高血糖素样肽-1（GLP-1）。

正常人体在空腹状态下血浆GLP-1水平很低，进餐后数分钟内它的血浆水平会迅速升高，并发挥葡萄糖依赖性的促胰岛素分泌作用，从而降低餐后血糖。

除了促胰岛素分泌作用外，GLP-1还可以抑制胰岛素A 释放胰高糖素，从而减少肝糖输出。

与促胰岛素释放作用相似，GLP-1对胰高血糖素的抑制作用也依赖于血浆中的葡萄糖水平，在低于正常空腹血糖水平的状态下，GLP-1的抑制作用消失，从而降低了低血糖的发生风险。

此外，GLP-1还可以通过胰腺内外的多个途径和机制共同参与血糖稳态调节：（1）诱导胰岛素基因的转录，促进胰岛素的生物合成和分泌。

DPP—4抑制剂研究进展作者：陈卓张庆文来源：《上海医药》2013年第07期摘要 DPP-4抑制剂是一类用于治疗2型糖尿病的口服降糖新药，可改善血糖控制，并且不会诱发低血糖和增加体重。

与原有药物相比，DPP-4抑制剂在用药安全性方面具有显著的优势。

本综述介绍已上市的DPP-4抑制剂及其作用机理和临床研究。

关键词 DPP-4抑制剂 2型糖尿病西格列汀中图分类号：R977.15 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2013）07-0050-05我国20岁以上的成年人中糖尿病和前期糖尿病患病率分别为9.7%和15.5%，有9 240万糖尿病患者和1.48亿前期糖尿病患者[1]。

其中，2型糖尿病占90%以上[2]。

目前2型糖尿病的治疗以小分子口服药为主，磺脲类、格列奈类、双胍类、噻唑烷二酮类和α-糖苷酶抑制剂是常用的2型糖尿病治疗药物，但随着时间的推移它们的疗效逐渐降低，并且存在着较多的不良反应：二甲双胍引起胃肠道不良反应并存在乳酸性酸中毒的风险；磺脲类增加体重并可能引发低血糖；罗格列酮（噻唑烷二酮类）增加心血管疾病的风险[3]；吡格列酮（噻唑烷二酮类）增加骨折和膀胱癌的风险。

因此，研制疗效更高、毒副作用更小的口服降糖药物非常有必要。

1 肠促胰岛素系统肠促胰岛素（incretin）是一类在肠道生成的具有促胰岛素分泌作用的中等长度直链多肽激素，在人体内分为胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽（glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GIP）。

其中，GLP-1的作用特点包括：①仅在餐后生成，促进胰岛β细胞分泌胰岛素从而降低血糖，不会诱发低血糖；②在体外可调节胰岛β细胞再生、增殖和存活，这一机制或可稳定或逆转病情；③抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素；④延迟胃排空从而有利于餐后血糖的控制；⑤降低食欲，减少食物的摄入；⑥抑制肠道分泌脂蛋白并可能降低作为心血管疾病危险因子的餐后高血脂，从而具有心脏保护作用[4]。

新型口服降糖药DPP-4抑制剂研究进展
史存发
【期刊名称】《医学信息》
【年(卷),期】2014(000)029
【摘要】糖尿病已成为危害人类健康的全球性问题。

高选择性的DPP-4抑制剂成为治疗 T2DM的新靶点。

DPP-4抑制剂通过抑制 DPP-4酶，提高体内 GLP-1水平，一方面改善β细胞功能；另一方面，减少α细胞不适当升高的胰高血糖素的分泌，降低血糖，抑制食欲，减慢胃排空。

西格列汀、维格列汀和利格列汀是目前应用于临床的 DPP-4抑制剂，其均可有效地降低血糖，但各自作用特点不同。

DPP-4抑制剂也存在一定的安全性问题，需进一步观察研究。

【总页数】1页(P350-350)
【作者】史存发
【作者单位】鄂尔多斯市中心医院，内蒙古鄂尔多斯 017000
【正文语种】中文
【相关文献】
1.口服降糖药二肽基肽酶Ⅳ（DPP-4）抑制剂的多器官保护作用 [J], 郭衔;王翼;龙兆丰
2.DPP-4抑制剂的差异与选择策略r——对《DPP-4抑制剂类药物在2型糖尿病管理中的应用比较与选择》的点评 [J], 陈丽
3.新型口服降糖药：DPP-4抑制剂 [J],
4.DPP-4抑制剂的潜在药理作用研究进展 [J], 徐傲;吴诗;郭丽媛;黄胜堂
5.DPP-4抑制剂的潜在药理作用研究进展 [J], 徐傲;吴诗;郭丽媛;黄胜堂
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2020年12月 第17卷 第24期2型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus，T2DM）是一种以胰岛素抵抗和/或胰岛素分泌减少导致的慢性高血糖为特征的严重代谢疾病［1-4］，而T2DM 是慢性肾病的主要病因之一［5-9］，T2DM患者即使不存在蛋白尿的情况下，其肾功能下降也增加了发生重大心血管不良事件和死亡的风险［10］。

强化葡萄糖控制不仅可以降低微量白蛋白尿和大量白蛋白尿的风险，还可以降低肾小球滤过率（Glomerular Filtration Rate，GFR）的下降率。

二肽酰肽酶-4（Dipeptidyl Peptidase-4，DPP-4）抑制剂能够通过抑制胰高血糖素样肽 1（Human Glucagon-like peptide-1, GLP-1）降解来改善血糖控制，且具有理想的安全性［10-14］。

同时，DPP-4抑制剂还可能具有减少蛋白尿的疗效［10］。

现以维格列汀等为例简述DPP-4抑制剂对T2DM肾功能保护作用的相关研究。

1 维格列汀保护肾功能的相关动物实验1.1 维格列汀对肝脏缺血再灌注后肾损伤的保护作用Sherif等［15］为考察维格列汀对肝和肾缺血再灌注动物模型是否具有肝肾保护作用，将Wistar雄性大鼠分为假手术组、缺血再灌注组和维格列汀+缺血再灌注组，后者以10 mg/kg腹腔注射维格列汀10 d。

除肾和肝组织样本外，血液样本还用于生化和组织病理学研究。

肝缺血再灌注组血清肌酐、血尿素氮、肝酶、肾组织一氧化氮、丙二醛、肿瘤坏死因子-α水平明显升高，转化生长因子-β（Transforming Growth Factor β，TGF-β）、Smad 2、Smad 3和α-平滑肌肌动蛋白（α-smooth Muscle Actin，α-SMA）表达明显升高，肾脏过氧化氢酶含量较假手术组明显降低。

缺血再灌注组肝、肾组织呈现病理学异常。

维格列汀显著改善了这些生化指标和组织病理学改变。

综述DPP4抑制剂在2型糖尿病中的临床应用及研究进展张瑾，齐一洁，向晨昱，郝晋璇，杨喜枫山西医科大学第一医院内分泌科，山西太原030001［摘要］2型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus, T2DM）在我国具有较高的发病率，是中老年患者常见的一种慢性代谢疾病，可累及心脑血管等多个系统发生病变，危及生命安全，需及时治疗。

二肽基肽酶-4（Dipeptidyl Peptidase-4, DPP4）可促进胰岛素生成，并分泌胰高血糖素，与T2DM有着密切关联，是目前我国T2DM治疗研究中的一个新方向。

DPP4抑制剂是多项研究的结果，能够提高降糖效果，对多种降糖无效的患者均有显著作用。

基于此，本文主要综述了DPP4抑制剂治疗T2DM的作用机制，分析DPP4抑制剂在T2DM中的应用及研究进展，以期为T2DM治疗提供参考。

［关键词］二肽基肽酶4抑制剂；2型糖尿病；进展［中图分类号］R5 ［文献标识码］A ［文章编号］1674-0742（2024）02(b)-0194-05 Clinical Application and Research Progress of DPP4 Inhibitors in 2 Diabe⁃tesZHANG Jin, QI Yijie, XIANG Chenyu, HAO Jinxuan, YANG XifengDepartment of Endocrinology, The First Hospital of Shanxi Medical University, Taiyuan, Shanxi Province, 030001 China[Abstract] Type 2 diabetes mellitus (T2DM) has a high incidence rate in my country and is a common chronic meta⁃bolic disease in middle-aged and elderly patients. It can involve multiple systems such as the cardiovascular and cere⁃brovascular systems, endangering life and requiring prompt treatment. Dipeptidyl peptidase-4 (DPP4) can promote in⁃sulin production and secrete glucagon. It is closely related to T2DM and is a new direction in the current research on T2DM treatment in my country. DPP4 inhibitors are the results of multiple studies and can improve the blood glucose-lowering effect and have significant effects on a variety of patients who are ineffective in lowering blood glucose. Based on this, this article mainly reviews the mechanism of action of DPP4 inhibitors in the treatment of T2DM, analyzes the application and research progress of DPP4 inhibitors in T2DM, in order to provide reference for the treatment of T2DM.[Key words] Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors; Type 2 Diabetes Mellitus; Progress2型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus, T2DM）是一种需终身服药治疗的疾病，治疗药物包括胰岛素促分泌剂、胰岛素增敏剂等，虽然能够在一定程度上改善血糖水平，但随着药物的长时间应用，部分患者可能出现降糖效果低、低血糖等情况的发生，对此，还需找出更有效的治疗药物。

新型降糖药物二肽基肽酶—4抑制剂的研究进展二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂作为新型降糖药物，针对Ⅱ型糖尿病患者的血糖控制效果明显，其通过延长抑制DPP-4活性作用时间及促进肝脏分泌胰岛素可有效降低患者的血糖水平。

根据DPP-4抑制剂药物的不同药理活性、药动学及构效关系等情况，分析降糖药物的使用及研究进展，改善糖尿病患者的临床治疗效果，降低不良反应发生率。

标签：二肽基肽酶-4抑制剂；糖尿病；二肽基肽酶-4糖尿病患者多出现各种胰岛素分泌失调及血糖不断升高的情况，严重影響患者的生活质量及治疗效果等，其中以Ⅱ型糖尿病最为显著[1]。

患者在临床药物治疗过程中会产生各种不良反应及并发症情况，如低血糖、β-细胞功能损伤及体质量增加等，不仅影响药物治疗的效果，而且可能会对患者的机体产生一定的伤害。

本研究中针对二肽基肽酶-4抑制剂的药效特点及差异予以综述，分析新型降糖药物的临床使用价值。

1 DPP-4成为Ⅱ型糖尿病治疗的最新靶点DPP-4主要由表达于肠道、肾脏、肺部及肝脏的各处细胞膜、上皮细胞及淋巴细胞中的766个氨基酸构成，且其存在于内部机体中的底物只有内源性胰高血糖素样肽（GLP-1）及葡萄糖依赖性胰岛素两类。

在完成进食过程后，两类激素的分泌物会随之增加，促进胰岛素分泌以维持机体血糖平衡。

且此类激素可直接刺激β细胞的生长、增殖、分化及存活，改善胰岛素原基因的翻译与转录，并补充其细胞内的胰岛素含量。

研究过程中发现DPP-4可有效抑制内源性肠促胰岛激素完成降解过程，并延长作用时间，因此可将其作为治疗糖尿病的新方法[2]。

2 DPP-4抑制剂的不同化学性质经调查临床实际应用的DPP-4抑制剂主要为沙格列汀、西格列汀、维格列汀及阿格列汀等，此类药物虽然在作用机制等表现上相同，但是各种药物的结构表现出明显差异。

阿格列汀、西格列汀等药物与氨基酸残基共同发挥作用，而沙格列汀及维格列汀是通过对DPP-4产生抑制作用后呈现出双相过程，由于后者形成可逆复合物，在药物完全清除状态下仍保持抑制作用，因此在临床应用过程中表现出对DPP-4抑制作用更为持久有效。

医学信息2014年10月第27卷第10期(2)Medical Information.Oct.2014.Vol.27.No.10临床医学态、种植体与各解剖结构之间的距离等）后，然后导入第三方Cliniview软件，此项软件自带有一个种植体博物馆，可直接对种植体的种类和长度进行选择，在种植模拟的过程中可以对种植体的角度进行调整。

然后将此种植体模拟放置在二维图像上，并在此基础上建立三维立体影像，使临床医师可以从立体的角度检查种植体的位置，并可以在三维影像上对种植体的位置和角度进一步调节。

添加种植体后临床医师在CBCT影像上直观地看到修复体添加后的效果,（图2-3），首先可以观测种植体的长轴。

这不仅对于多个种植体及其牙冠定位的设计调整非常重要，而对于确定种植体长轴和牙冠长轴之间的偏差角度也很重要。

4Cliniview软件在种植导板制作中的应用进展了解各种手动导板系统，选择适当的设计软件是非常必要的，这种系统的优势是其手术导板是在扫描模板的基础上手工制作的，该方法降低了设备和材料成本，这个扫描模板是排牙后用阻射X线的树脂材料翻制的，类似于活动义齿的基托制作，然后患者配带这个模板进行CBCT扫描。

扫描后的图像导入第三方设计软件中进行种植体的设计。

软件提供的种植体定位测量数据从虚拟的屏幕显示转移到现实的患者模型中，可以确定种植体的定位轴，种植体在二维平面上的倾斜度以及种植体的高度，然后通过定位点在患者的石膏模型上钻孔，最后完成导板制作，最后在种植手术中应用。

此项技术可提高种植手术的精确性。

因此,利用CBCT和第三方软件对术区进行三维重建,将模拟的种植体植入,在虚拟模型上分析种植体合理的植入方向、角度并进行虚拟排牙,使临床医师在术前就对外科操作与后期修复做到心中有数。

并可通过CAD/CAM技术快速加工出兼顾二者需求的种植导板,在手术过程中帮助导向,精确定位,使种植修复既满足生物力学要求,又达到较好的美学[4]效果。

DPP4抑制剂在2型糖尿病中应用的研究进展胡群英1 莫芳萍2 池洁3（1西藏民族学院附属医院院长助理 712082）（2西藏民族学院附属医院 712082； 3上海交通大学医学院 200025）糖尿病是全球性严重威胁人类健康的多发性疾病。

良好的血糖控制可以减轻及延缓各种严重的微血管和大血管并发症的发生，改善预后。

由于糖尿病患者胰岛β细胞功能均进行性丧失及胰岛素抵抗，传统的降糖药物难以长期持续有效地控制血糖，不能有效地阻止胰岛功能的恶化和进展。

肠道促胰岛激素(incretin)和二肽基肽酶4抑制剂(dipeptidyl-peptidase-4，DPP-4)的发现另辟蹊径，为2型糖尿病的治疗提供了新的手段。

DPP-4抑制剂可有效抑制二肽基肽酶4的活性，阻止内源性胰高血糖素样肽1（glucagon-like peptide-1 GLP-1）的裂解，从而通过促进β细胞分泌胰岛素、抑制α细胞分泌胰升糖素，参与了机体血糖的稳态调节。

它们在有效控制血糖的同时，还可延缓胰岛功能的恶化，阻止2型糖尿病的进展[1]。

其有效性、安全性和耐受性已被大量的临床试验和循证医学所证实。

本文就各种DPP4抑制剂的研究进展做一综述。

1、DPP-4抑制剂的药理学研究目前， DPP-4抑制剂有十几种，其中5种已于欧美及日本等国上市。

虽然其机制相同，但由于它们具有显著的结构异质性而展现了不同的药理学特性，如半寿期，生物利用度，蛋白结合率，代谢及分泌途径等。

1.1 西格列汀西格列汀吸收率约87%，可强有力选择性地抑制DPP-4活性，不受食物影响，半数抑制浓度（IC50）为19nM，在健康受试者中生物利用度为87％，稳态分布容积为198L，一项随机双盲安慰剂对照的临床试验显示，对健康受试者单次给药口服（5-400mg）西格列汀，最高血药浓度出现在2-6小时，其半寿期9-14小时不等与剂量呈轻度反相关，对DPP-4活性的抑制呈剂量依赖性，给药大于50mg时24小时内平均抑制率可达94%[2]。

2020年12月 第17卷 第24期肠道降血糖素类药物是当今临床医生用于2型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus，T2DM）治疗的一类新型抗糖尿病药，可通过改变患者的肠道降血糖素途径来控制T2DM患者的血糖水平。

这类药物与其他已知的口服降糖药疗效相当，而相较磺酰脲而言，其低血糖事件发生率更低［1-4］。

在老年人群中，考虑使用二肽酰肽酶-4（Dipeptidyl Peptidase-4，DPP-4）抑制剂是明智的，因为该类药物降低血糖水平较为温和，对患者肌肉和总蛋白质量的负面影响较小。

低剂量的DPP-4抑制剂对于治疗中度和重度肾衰竭的患者是安全的，而这些患者禁用GLP-1类似物［5］。

1 DPP-4抑制剂的药理机制Yabe和Seino［6］的研究指出，胰高血糖素样肽1（Glucagon-like Peptide-1，GLP-1）和胃抑制性多肽（Gastic Inhibitory Polypeptide，GIP）是响应摄取葡萄糖或营养物质而释放的主要肠降血糖素激素，从而刺激了胰岛β细胞的胰岛素分泌进入循环。

Drucker等［7］的研究指出，DPP-4酶可使GLP-1和GIP迅速失活，最大限度地减少了二者的作用时间，导致葡萄糖刺激的胰岛素分泌量减少，且β细胞的增殖和存活也相应减少。

Lacy［8］的研究指出，增强内分泌作用的治疗药物DPP-4抑制剂，如维格列汀，可阻断DPP-4酶，从而防止活性GLP-1和GIP的降解，进而使HbA1c降低0.5%～1.0%，其不良反应少，无增重作用。

在临床前的研究中，这些新型的抗糖尿病药物，以及内分泌类物质和增强剂，也增加了β细胞的数量。

Ye等［9］研究表明，DPP-4抑制剂激活多个基因的表达，从而导致胰岛素分泌，β细胞增殖和存活。

最终，胰岛素从β细胞分泌并释放到循环系统中以控制血糖水平。

2 DPP-4基因与DPP-4酶美国国家生物技术信息中心（National Center for Biotechnology Information，NCBI）［10］提供的信息显示，DPP-4基因编码DPP-4酶，与腺苷脱氨酶复合物蛋白2和T细胞活化抗原CD26相同。