酞菁锌对耐药性胃癌细胞光动力干预效果研究

萘酞菁作为光动力治疗用光敏剂研究邹淑君;许树军;李涛;陈伟;王玉;夏春辉【期刊名称】《医学研究杂志》【年(卷),期】2007(36)12【摘要】光动力治疗（photodynamic Therapy，简称PDT）是近年来发展起来的一种治疗肿瘤的新方法，这种方法所用的化学物质统称为PDT光敏剂，它是肿瘤光动力治疗的核心物质。

由于传统卟啉类光敏剂在光照时自身的逐渐降解导致光动力疗效降低，因此寻找一种对光、热稳定性高的光敏剂是提高其光动力疗效的一个途径。

具有大的共轭体系的金属萘酞菁配合物由于其热稳定性高、最大吸收波长位于近红光区、单线态氧量子产率较高，光毒副作用小，有望成为新一代PDT光敏剂之一。

【总页数】2页(P15-16)【作者】邹淑君;许树军;李涛;陈伟;王玉;夏春辉【作者单位】150040,哈尔滨,黑龙江中医药大学药学院,黑龙江中医药大学实验中心;150040,哈尔滨,黑龙江中医药大学药学院,黑龙江中医药大学实验中心;161042,齐齐哈尔医学院基础部;161000,齐齐哈尔大学化学化工学院;161042,齐齐哈尔医学院基础部;161042,齐齐哈尔医学院基础部【正文语种】中文【中图分类】R9【相关文献】1.用于光动力治疗酞菁类光敏剂的合成研究进展 [J], 吴晓珊;黄丽英;张锦雀2.光动力治疗用酞菁类光敏剂的合成研究进展 [J], 俞开潮;程红;金玲3.光敏剂五聚赖氨酸-β-羰基酞菁锌对宫颈癌Hela细胞的光动力学治疗研究 [J], 蔡良知;毛晓丹;孙蓬明;陈贤璟;宋一一4.酞菁类光敏剂对小鼠肝癌的光动力治疗和作用机理的研究 [J], 傅乃武;许慧君5.光动力治疗用酞菁类光敏剂的合成研究进展 [J], 俞开潮; 程红; 金玲因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

酞菁在光动力治疗中的应用丁兰兰;栾立强;施佳伟;刘伟【摘要】光动力治疗因具有低毒、副作用小、抗癌广谱、高选择性等优势,正吸引着人们越来越多的关注.提高光敏剂的选择性和光毒性已经成为研究的热点.本文简单介绍了光敏剂的发展历程,并对酞菁类第三代光动力治疗光敏剂的最新研究进展进行了论述.%Photodynamic therapy (PDT) is a clinically approved procedure.Due to its minimal normal tissue toxicity,negligible side effects and high selectivity,it has emerged as an efficient treatment method for many kinds of cancers.Recently,significant effort has been devoted to enhance its selectivity and phototoxicity toward malignant tissues.This review summarizes the recent research of photosensitizers,especially focuses on the progress of the third generation photosensitizers based on phthalocyanines.【期刊名称】《无机化学学报》【年(卷),期】2013(029)008【总页数】8页(P1591-1598)【关键词】光动力治疗;光敏剂;酞菁;靶向【作者】丁兰兰;栾立强;施佳伟;刘伟【作者单位】山东大学晶体材料国家重点实验室,济南 250100;山东大学晶体材料国家重点实验室,济南 250100;山东大学晶体材料国家重点实验室,济南 250100;山东大学晶体材料国家重点实验室,济南 250100【正文语种】中文【中图分类】O61;R730.5光动力治疗(Photodynamic Therapy，PDT)是近几十年来发展起来的一种新兴癌症治疗技术。

五聚赖氨酸β-羰基酞菁锌：光动力疗法中一种有效的肿瘤靶向光敏剂介绍作为一种潜在的抗癌方法，光动力学疗法正日益受到人们的关注。

在各种光敏剂中，酞菁由于它优越光敏特点而被广泛的研究：在670nm处的强吸收（此处光的组织穿透深度是卟吩姆钠630nm处的两倍)，选择性地被肿瘤细胞摄取，具有低毒性，高化学和光化学稳定性的特点。

然而，未被取代的酞菁是疏水的，在体液中难溶。

在一些实验研究中发现，大部分的两亲性光敏剂比相同类型的疏水或亲水分子具有更高的光学动力。

酞菁外周的磺基取代是个很好的方法增加酞菁的水溶性，因而它们更适合在生理系统中使用，CAUCHON等人发现将酞菁用三个磺酸集团和一个疏水的乙炔基取代大大增加了细胞摄取，优先定位在线粒体膜，对emt-6L老鼠乳腺的肿瘤细胞产生光学动力效应。

邻二磺酸酞菁比对二磺酸酞菁有更好的活性。

他们在培养的细胞和实验动物的肿瘤细胞中可以有效的穿透细胞并显示出高效的光动力学效应。

新近的研究表明ZnPc-S2P2可在体外有效杀灭肿瘤细胞，而体内使肿瘤凋亡。

此种两性光敏剂的临床一期实验正在进行。

另一种二磺酸盐衍生物，AlPcS2，也证实主要通过杀灭肿瘤细胞而非损害血管来引起肿瘤衰亡。

在光敏剂中引入正电荷取代基不仅可增加酞菁环的极性和溶解性，还可以增加细胞摄取并提高对肿瘤细胞及细胞内位点的靶向性。

观察发现，阳离子吡啶酞菁锌比阴离子及中性酞菁锌有更强的细菌光毒性。

另外，研究还发现，N-甲基吡啶氧基酞菁和多聚L-精氨酸氯e6？可使革兰氏阳性菌及革兰氏阴性菌失活。

将取代酞菁纯化为单一异构体面临着很大困难。

非对称性取代酞菁则由于存在多种异构体难度更大。

我们开发了一种可实现大规模制备单取代β-羰基酞菁锌的合成与纯化方案。

在此化合物的基础上，我们合成了一非对称酞菁锌共轭体系，ZnPc-(Lys)5。

该共轭化合物的定量细胞摄取及光毒性都与ZnPc-S2P2及ZnPc-S4做了比较。

光动力活性评估方面，体外引入三种细胞株（人源胃癌细胞，人源慢性髓性白血病细胞及人胚肺成纤维细胞），而体内实验对象为昆明鼠皮下植入的S180肿瘤。

锌酞菁纳米催化剂的形貌调控及光活性研究张晋菲;占美清;吕汪洋;陈文兴【摘要】Nanocrystalline zinc phthalocyanine (ZnPc ) catalyst with controllable morphology was synthesized by solvothermal method in the presence of ammonium molybdate,zinc acetate,ethylene glycol and cationic surface active agent cetyltrimethyl ammonium bromide (CTAB).The surface morphology, visible light absorption properties and photocatalytic activity of the catalyst were studied, and the morphology formation mechanism of CTAB-assisted ZnPc was investigated.The results show that the ZnPc particle synthesized in the presence of CATB is the nanosphere with the diameter of about 100nm;the surface shows wrinkle structure;voids exist between the nanospheres.There is an obvious diffraction peak at the diffraction angle of 2θ= 33.2°.The visible-light catalytic activity is good.The nanometer catalyst could completely degrade RhB under visible light irradiation for 8 h.It is inferred that the formation process of CTAB-assisted ZnPc is micelle formation process.%使用乙二醇、醋酸锌、钼酸铵以及阳离子表面活性剂十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)通过溶剂热方法合成了形貌可控的锌酞菁纳米催化剂，研究了催化剂的表面形貌特征、可见光吸收性能以及光催化活性，探索了在CTAB存在下锌酞菁的形貌形成机理.结果表明：在CTAB存在下溶剂热合成的锌酞菁颗粒为直径约100 nm的小球，表面呈现出褶皱结构，球与球之间存在空隙并且均匀分布，在2θ＝33．2°衍射角处有一个较明显的衍射峰，可见光催化活性较好，在光照条件下8 h 可以将 RhB 染料完全降解，并且推测出纳米催化材料的形成过程是胶束形成过程.【期刊名称】《浙江理工大学学报》【年(卷),期】2016(035)006【总页数】6页(P861-866)【关键词】锌酞菁;表面活性剂;溶剂热;光催化氧化【作者】张晋菲;占美清;吕汪洋;陈文兴【作者单位】浙江理工大学先进纺织材料与制备技术教育部重点实验室，杭州310018;浙江理工大学先进纺织材料与制备技术教育部重点实验室，杭州 310018;浙江理工大学先进纺织材料与制备技术教育部重点实验室，杭州 310018;浙江理工大学先进纺织材料与制备技术教育部重点实验室，杭州 310018【正文语种】中文【中图分类】TS195.644在过去的几十年中，光化学氧化法用来处理废水及废气引起了人们的广泛关注，诸多科学研究者在光催化氧化领域发表了众多的文章[1-3]。

酞菁配合物的结构与其光动力抗癌活性
黄金陵;黄剑东;刘尔生;陈耐生
【期刊名称】《物理化学学报》
【年(卷),期】2001(017)007
【摘要】光动力治疗是一种正在发展中的治疗癌症的新方法.主要是利用抗癌光敏剂可优先在肿瘤组织中富集的特性和随后在适当波长的光照下所引发的光敏化反应来杀死癌肿瘤.自1985年以来，酞菁配合物作为抗癌光敏剂的研究越来越引人注目.此文在总结51篇参考文献的基础上，提出了酞菁配合物的结构与其光动力抗癌活性的某些相关性，着重讨论了中心离子、环取代基、轴向配体对光动力活性和相关物化性质的影响.得出的一个主要的结论是两亲性酞菁是极具潜力的光敏剂.【总页数】10页(P662-671)
【作者】黄金陵;黄剑东;刘尔生;陈耐生
【作者单位】福州大学化学系福州大学功能材料研究所,;福州大学化学系福州大学功能材料研究所,;福州大学化学系福州大学功能材料研究所,;福州大学化学系福州大学功能材料研究所,
【正文语种】中文
【中图分类】O63;R73
【相关文献】
1.轴向嘧啶衍生物修饰硅酞菁的光谱性质、光动力抗癌活性及与白蛋白相互作用的研究 [J], 沈小敏;蒋雄杰;朱尉娇;张汉辉;黄剑东
2.一种轴向核苷修饰硅酞菁的合成与光动力抗癌活性 [J], 沈小敏;郑碧远;张汉辉;黄剑东
3.联合化疗与光动力治疗于一体的水溶性铜(Ⅱ)、镍(Ⅱ)酞菁的合成及体外抗癌活性 [J], 潘佳宝;陈曦;方文娟;刘伟;于光伟
4.羧基单取代酞菁锌的合成与光动力抗癌活性 [J], 林斌;黄剑东;柯美荣
5.羧基单取代酞菁锌的合成与光动力抗癌活性 [J], 林斌;黄剑东;柯美荣
因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

锌酞菁脂质体光动力作用引起小鼠肿瘤的细胞程序性死亡周传农;池顺姬;邓津生;梁军林
【期刊名称】《中国激光医学杂志》
【年(卷),期】1994(3)4
【摘要】电镜观察了锌酞菁脂质体光动力作用引起小鼠ＭＳ－２纤维肉瘤的形态学变化。

发现其作用很强，并对肿瘤细胞有明显的直接影响。

肿瘤细胞的结构表现出明显的程序性细胞死亡（ａｐｏｐｔｏｓｉｓ，ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄｃｅｌｄｅａｔｈ）的特点：胞核染色质凝聚边集、核固缩、核破裂、染色质凝块流失、胞质内吞噬现象、胞膜表面肿胀粗钝的胞突形成、细胞碎裂等。

加深了对锌酞菁脂质体光敏作用机理的认识，但其详细的发生机制和调节途径有待阐明。

【总页数】5页(P198-202)
【关键词】锌酞菁;光动力作用;细胞死亡;纤维肉瘤;癌
【作者】周传农;池顺姬;邓津生;梁军林
【作者单位】中国医学科学院肿瘤研究所;意大利帕多瓦大学生物系
【正文语种】中文
【中图分类】R73－36
【相关文献】
1.磺化铝酞菁对小鼠肿瘤和细胞膜的光动力作用1 [J], 傅乃武
2.聚氧乙烯蓖麻油增强锌酞菁光敏剂对小鼠肿瘤的光动力治疗作用 [J], 翁绳美;孙建成;黄自强
3.锌酞菁-LDL复合物光敏作用诱导小鼠肿瘤细胞程序性死亡 [J], 周传农;池顺姬;邓津生
4.磺化锌酞菁对小鼠移植肿瘤的光动力治疗,组织... [J], 傅乃武;郭蓉
5.锌酞菁脂质体引起小鼠肝脏光动力损伤的超微结构研究 [J], 周传农;池顺姬;邓津生;梁军林;anesi;R.Biolo;G.Jori
因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

光动力治疗药物―酞菁类光敏剂研究进展【关键词】光动力光动力治疗是目前公认的一种治癌方法，专家预测在21世纪将成为一种重要医疗手段。

2 光敏化原理由于酞菁是一种化学性质非常稳定的化合物，在可见光区域有很强的吸收，当它被适当波长的光子激发后，即可敏化某些氧化还原反应。

用于癌症PDT原理主要分为两种类型:TypeⅠ机制认为光敏剂与氧等原生质作用产生氢原子或电子，从而产生自由基。

TypeⅡ机制认为光敏剂从三重激发态回到基态时放出的能量产生了单重态氧，在这方面单线态氧敏化剂的研究特别突出［7，8］，也被人们广为接受。

1 O 2 具有很强的化学活性，可以将还原剂迅速氧化。

1 O 2 生成机制如下:S 0 +hν→S 1 ;S 1 →S 0 +hνf ;S 1 →T 1 ;T 1 +O 2 →S 0 + 1 O 2 。

酞菁分子在光照射下由基态S 0 跃迁到单线激发态S 1 ，S 1 辐射出荧光后回到基态S 0 或通过系间窜越生成三线态T 1 ，T 1 与基态氧作用生成单线态氧， 1 O 2 进而敏化杀死癌细胞。

3 抗癌活性可变因素金属酞菁及其配合物具有以下特点:骨架结构与血卟啉相似，但组成结构稳定;最大吸收波长位于易透过人体组织的红光区域;芳香族电子在四周氮杂卟啉环上共轭，位于环中心的空穴能容纳多种金属元素，金属元素能与酞菁形成配合物;共轭大分子呈现出高度的平面性，催化反应可在该平面的轴向位置发生;芳香环具有给电子的特性，又具有电子受体的特性。

分析以上结构可知，酞菁类光敏剂存在着三个可变的结构因素:中心离子、环取代基、轴向配体，因而通过化学修饰改进抗癌性能的选择余地大。

下面主要讲述一下中心离子对光敏化的影响。

图1 酞菁分子结构图图2 金属酞菁分子结构图由于金属酞菁常以二聚体形式存在，二聚体光照受激发时易离解成单体，无光敏作用［8］。

因此，为了比较不同MPc的光敏活性，应尽可能使其呈现单体状态。

已有研究表明，在溶液中MPc的单体和二聚体之间的平衡关系与溶剂性质有关，加入表面活性剂，如吡啶［7］会使平衡向单体生成方向移动。

用于光动力治疗酞菁类光敏剂的合成研究进展吴晓珊;黄丽英;张锦雀【摘要】简单介绍了光动力疗法的作用原理和机制,重点对多氟取代酞菁的几种主要合成方法进行了介绍.【期刊名称】《大学化学》【年(卷),期】2009(024)006【总页数】8页(P36-43)【作者】吴晓珊;黄丽英;张锦雀【作者单位】福建医科大学药学院,福建福州,350004;福建医科大学药学院,福建福州,350004;中国科学院福建物质结构研究所化学国家重点实验室,福建福州,350002;福建医科大学药学院,福建福州,350004【正文语种】中文酞菁具有4个异吲哚单元，分子整体是一个具有高度共轭的π-π电子体系的大环平面分子［1］(图1)。

1907年，英国的A．Braun和J．Tcherniac［2］在研究邻苯二甲酰亚胺和邻氰基苯甲酰胺的性质时发现了酞菁。

1927年，德国弗来堡大学的H．de Diesbach和E．von der Weid在试图通过邻二溴苯和氰化亚铜反应制备邻苯二腈时，得到了第一个酞菁金属配合物——酞菁铜［3］。

1928年，苏格兰的Scottish Dyes．Co．Ltd．工厂在制备邻苯二甲酰亚胺的反应釜底发现了以杂质形式出现的蓝色酞菁铁，并于次年取得第一个酞菁专利。

1934年，R．P．Linstead［4］受托对酞菁的结构和性质进行研究。

他指出了酞菁的结构并首次使用“Phthalocyanine”(即中文“酞菁”)一词。

酞菁及其金属络合物的结构式见图1和图2［5］。

酞菁类化合物由于具有低廉、低毒、热稳定性好、光谱响应范围宽等特点，是重要的功能性材料之一，在许多行业有广泛的应用，如作为颜料与染料，用作烃类氧化和油品脱硫催化剂、静电复印的光电导体材料、CD-R光记录涂层材料、传感器敏感材料、非线性光学材料、分子器件材料以及作为光动力治疗肿瘤的光敏剂等［6-8］。

尤其是金属酞菁配合物作为光动力治疗光敏剂的研究，近几年引起了化学家和药物学家的广泛兴趣并被认为有望成为临床使用的新一代抗癌光敏剂［9］。

取代酞菁光敏剂的光动力疗法研究进展第25卷第4期大学化学2010年8月取代酞菁光敏剂的光动力疗法研究进展吴丽荣黄丽英许慧(福建医科大学药学院福建福州350004)摘要酞菁类化合物作为新一代光敏剂用于光动力学治疗癌症,因表现出良好的光动力活性,靶组织选择性和低毒等优点而备受关注.本文对近几年取代酞菁光敏剂的光动力疗法研究进展作一简单介绍.据世界卫生组织(WHO)国际癌症研究中心报道,每年诊断出的癌症新患者达1200万,死亡人数700万;癌症将取代心脑血管病成为威胁人类生命的头号杀手.长期以来,世界各国一直在投人巨资用于研究治疗癌症的新药.专家预测世界抗癌药物的市场年递增13%.肿瘤,特别是恶性肿瘤是人类2l世纪期待攻克的主要难题之一.因此,肿瘤预防药物的研究已成为目前国内外肿瘤学和药学的研究热点之一.光动力疗法(PDT)又称光敏疗法,光化学疗法,是现代肿瘤微创或无创治疗的最新进展.PDT广泛用于治疗各种肿瘤,如鳞状细胞癌,上皮内上皮瘤和光化性角化病等],以及肺癌J,食管癌和乳腺癌等.影响PDT效果的关键因素之一是光敏剂,能作为光敏剂的酞菁配合物以其高效低毒的优点成为人们研究抗肿瘤药物的焦点.目前已有几种酞菁配合物进人临床试用,如俄罗斯的Photosense(一种磺化酞菁铝光敏剂),美国的Pc4(一种轴向带有季胺基的硅酞菁),瑞典的脂质体包裹的酞菁锌j.我国福州大学黄金陵和陈耐生两位教授领导的课题组成功研制了新型抗癌光敏剂”福大赛因”,这是一种双取代酞菁化合物——二磺基二邻苯二甲酸亚胺甲基酞菁锌二钾盐,是中国第一个全化学合成的抗癌光敏剂.该药物已获得两项国家发明专利授权,并开始进入临床一期实验.酞菁(图1)是具有四氮杂四苯并卟啉结构的化合物,它由4个异吲哚环组成,在酞菁分子结构中,中心的氢原子可被金属元素取代后形成金属酞菁配合物.绝大多数无取代酞菁及其金属配合物溶解性不好,不利于在体内的转运.通过在酞菁分子上引一一入取代基,可以改善其溶解性,稳定性,聚集倾向和吸收特性等,从而N 调节药物在体内的转运和穿透癌细胞的能力以及肿瘤组织对药物的摄取等.;N因此,在酞菁金属配合物上引入适当的取代基一直是人们重视的厂\ N基金资助:福建省自然基金项目(No.C0710025){通讯联系人,E—mail:*******************图1酞菁分子的结构课题.取代基既可以取代周环上的氢(即周环取代),也可以)JnN中心金属的轴向上(即轴向配位).根据取代基的种类,数目,位置等不同情况,本文将目前研究较多的取代酞菁金属配合物分别按以下几种类型逐一介绍.1对称性取代1.1四取代四取代是指在酞菁外周每个苯环上同时只有一个氢(或同时只有一个氢)被同一种基团取代.迄今报道的四取代酞菁光敏剂的研究较多.GaoLing.dong等合成了一系列4,8,12,16.四(多氟烷氧基)金属酞菁化合物,这些化合物在大多数有机溶剂中是可溶的,在Q带670—695nm处和B带302～360nm处有最大吸收,说明适用于PDT 治疗.另外他们还报道了以四一(三氟乙氧基)酞菁锌(图2)与乳化剂普郎尼克F68形成的复合物作为光敏剂,用骨髓瘤细胞做PDT离体试验.光照(>610nm)24h后,细胞明显被抑制,而光敏剂为100mg/mL时细胞即死亡,表明该化合物具有明显的光动力活性.可见通过引入多氟烷氧基来增加脂溶性,可提高光敏剂在癌组织中的选择性.图2四-(三氟乙氧基)酞菁锌的结构周锦兰等人9报道了在红光区具有良好PDT抗癌活性的新型四酰胺基取代铝酞菁光敏剂(图3),以4一硝基邻苯二甲酸为原料,用苯酐尿素法合成了四氨基铝酞菁(TAA1Pc),四乙酰胺基铝酞菁(TAcAA1Pc),四丙酰胺基铝酞菁(TPrAA1Pc)和四丁酰胺基铝酞菁(TBuAA1Pc).并测定了其在输出波长532nm下的光动力抗癌活性,结果表明,剂量至40mg/kg时,抑瘤率依次为39.16%,42.81%,40.56%和51.82%.在此剂量下,四丁酰胺基铝酞菁表现出较高的光动力治疗抗癌活性.2N图3新型四酰胺基取代铝酞菁化合物的结构式clamFabris和MarinaSoncin等10]研究了以1(4),8(11),15(18),22(25)一四一[3一(Ⅳ,Ⅳ,N-_~O胺基)苯氧基酞菁锌碘化物(RLP068)(图4)为光敏剂的在体试验.试验结果显示:这种酞菁锌衍生物具备作为PDT光敏剂的良好性质,如高光敏活性,能快速渗透且局限在表皮层.RLP068的单线态氧的量子产率比未取代的锌酞菁高1.3倍,且介导的光动力治疗不会导致皮肤功能上或形态学上不可逆的或持久的改变,副作用小,是一种很有应用前景的PDT试剂.图4RLHI68的化学结构黄剑东等…将乙酰哌嗪苯氧基引入到酞菁锌的周环,得到了O/位四取代的酞菁锌和卢位四取代的酞菁锌,即(卢)一四(4一(4一乙酰哌嗪)苯氧基))酞菁锌(c..H,N.OZnPc)(图5).同时,制备了1.BSA,2-BSA,1.HAS,1一apoTf和1-FeTf等以非共价键结合的酞菁一蛋白质复合物.离体光动力活性测试实验结果显示复合物的活性较高,对MCF-7乳腺癌细胞具有光动力杀伤能力.说明该类型的复合物有望发展为靶向型的光敏剂,值得进一步开展研究.图5(卢)-四(4-(4-乙酰哌嗪)苯氧基)酞菁锌的结构3YslasEI等¨研究了2,9,16,23一四(甲氧基)酞菁锌作为光敏剂对人体喉癌细胞Hep.2的PDT效果.这种化合物能有效地渗透到培养的癌细胞的细胞质并局部地集中在溶酶体,诱导细胞凋亡.在光照下,ZnPc(OCH,)对Hep-2细胞有很敏感的光动力效应,而在暗处没有细胞毒性,有望成为临床上PDT的理想光敏剂.李晓丽等¨先合成了两亲性一四(对羟甲基苯氧基)酞菁锌(Ⅱ),用苏木精一伊红染色法(HE染色法)和四唑盐比色法(MTI’法)研究了该化合物对Bel-7402人体肝癌细胞的抑制作用.实验结果表明,当质量浓度为50mg/L时,抑癌率达67%,其IC.=30.1mg/L.同年他们又合成了Ot.四(对羟甲基苯氧基)酞菁锌(1I)(合成路线见图6),在光诱导条件下,采用四甲基偶氮唑蓝比色法研究了此酞菁锌配合物对Bel-7402细胞抑制作用,考察了质量浓度对配合物的抑瘤效果的影响.质量浓度为100mg/L时,抑癌率可达65.0%,IC.约为64.4mg/L.可见,这两种酞菁锌是很有潜力的抗癌光敏剂.一CH2OH图6口-四(对羟甲基苯氧基)酞菁锌(Ⅱ)的合成除了以上介绍的几种四取代酞菁外,在表1列举了近年来研究的一些具有光动力活性的四取代酞菁.表1某些具有光动力活性的四取代酞菁1.2八取代八取代指在酞菁外周每个苯环上两个O/氢(或两个卢氢)同时被同一种基团取代.4VittarNB等研究了一种新型酞菁衍生物2,3,9,10,16,17,23,24一八((Ⅳ,N一二甲氨基)乙硫基)锌酞菁(图7)的光动力效应,以它为光敏剂对人体乳腺癌细胞MCF-7C3和Balb/c(系)小鼠皮下植入腺癌细胞LM2作PDT实验.结果表明:该配合物具有光动力活性并主要通过诱导坏死途径杀伤癌细胞.RR=SCH2CH2N(CH3)2图72,3.9,10,16,l7,23,24-八((N,Ⅳ.二甲氨基)乙硫基)酞菁锌的结构式MachadoAH等副研究了以八溴酞菁锌ZnPcBr(8)为光敏剂对L929细胞的PDT效果.结果显示:ZnPcBr(8)在浓度为1I~mol/L时PDT效果最显着,1h后抑癌率63%,12h后达99%,24h后达100%.试验同时证实ZnPcBr(8)介导的PDT在L929细胞中诱导线粒体依赖的细胞凋亡.陈燕梅和黄剑东等’利用光谱法研究了2,3,9,10,16,17,23,24-八(3,5一二羧基苯氧基)酞菁锌(图8)与白蛋白BSA(或HSA)的相互作用,制备分离得到了该化合物与白蛋白BSA(或HAS)的组成比为1:1的复合物.在复合物中,该种酞菁锌以单体形式存在,吸收波长在685nm处,这对发挥光敏活性是很重要的.研究结果显示该复合物有可能是具有靶向功能的光敏剂.RR/COOHRR=一0\==/\COOH图82,3,9,10.16.17.23.24-八(3.5-二羧基苯氧基)酞菁锌的结构M.J.Cook等合成了1,4,8,l1,l5,18,22,25-八(癸基)酞菁锌(ZnODPc)和1,4,8,11,15,18,22,25-八(戊基)酞菁锌(ZnOPPc).LarsKaestner等[29用这两种化合物作为PDT的光敏剂进行体外试验,二者都具有良好的光敏活性,有望用于治疗银屑病.I.G.Meerovich[3叫研究了八4,5一癸硫基-3,6一氯酞菁的光敏活性,该化合物在730nm处有最大吸收.给药5h后,用激光(波长为732nm,功率密度为100—300mW/cm)照射2O一3O分钟,光敏剂对大多数动物的Erlich癌细胞生长的抑制率可达到100%.51.3周环全取代周环全取代指酞菁周边苯环上的l6个H原子全部被取代.如BarbaraA.Bench等首次合成了全卤代金属酞菁[F矾PcZn(acetone)](图9),并分析了其结构特征和理化性质.x射线构造显示:这是一种非平面的双凹形单晶体;在以锌原子为中心的酞菁环上,氟取代基团(CF,)与酞菁环不在同一个平面,两个丙酮分子是轴向配位.该配合物的Q带吸收是686nm,摩尔消光系数是1.73×10L?mol～-cm一,比之前报道的FPcZn 红移23nm.三重激发态的寿命比FPcZn长,较少出现聚集状态,也没有发现它的光漂白作用,具有较高的稳定性.在小鼠的乳腺癌细胞EMT-6的体内试验中,该化合物在剂量2.5ttmol/kg时,抑癌率达到100%,说明它是良好的光敏剂.RlRl2不对称取代图9FPeZn的结构式(丙酮分子省略)在酞菁平面大环上,由于具有不同的取代基,或者有相同的取代基但取代位置不同,或是苯环上被取代的数目不同都会引起酞菁对称性发生改变,形成不对称酞菁.不对称酞菁因其合成和分离较困难而报道和研究较少.但不对称酞菁由于其结构上的特殊性表现出许多独特的优越性能.如当在酞菁的苯环上同时引入吸电子基团和供电子基团后,其三阶非线性光学效应更为优越,产生二阶非线性光学效应等,因此近几年日益受重视. WesleyM.Sharman等3合成了一系列3:1不对称的十二氟取代酞菁锌化合物,并以它作为光敏剂,用于PDT小鼠乳腺癌细胞EMT-6的体外实验,结果证明它比之前报道的十六氟化锌酞菁具有更高的光动力活性.AlexanderA.Chernonosov等研究了金属酞菁偶合寡核苷酸后修饰DNA的机制,提出金属酞菁——寡核苷酸偶合物有望成为人工调节基因表达或治疗癌症的新型光敏剂.陈锦灿等制备了一种组成结构单一,带有五聚赖氨酸靶向基团的新型两亲性酞菁光敏剂——五聚赖氨酸一2.羰基酞菁锌(图10),研究了在光照下该化合物对3种肿瘤细胞(人源肝癌细胞Beff402,人源胃癌细胞BGC823和人源白血病细胞K562)与一种正常细胞(人源胚肺成纤维细胞HELF)的杀灭活性.结果表明:该光敏剂不仅克服了酞菁锌在水中溶解度低的问题,且因所偶联的五聚赖氨酸对肿瘤细胞有靶向作用,具有较高的杀灭肿瘤细胞活性,有望成6为临床使用的新型光动力治疗恶性肿瘤的药物.酞菁类光敏剂通过用氨基酸修饰使底物具有两亲眭,从而改善化合物的溶解性和靶向性.图lO五聚赖氨酸-2-羰基酞菁锌的结构0H另外,J.Y.Liu等合成了3种新型的不对称锌酞菁(图11),并研究了它们的光物理性质和体外光动力活性.这些化合物作为光敏剂在对人肠腺癌细胞HT29和人肝癌细胞HepG2细胞系的PDT试验中显示了很高的光动力活性,,C.均低于0.02Ixmol/L.3轴向配位CCCCH20a-substitutedand口-substituteda-substituted图113种新型的不对称酞菁锌的结构式酞菁分子的中心金属原子可以与一些配体形成轴向配合物,配体位于酞菁大环平面的上下两侧,分子从平面构型转变为立体构型.这种结构可增加分子间距,减弱分子的聚集倾向,增强光动力效应.BargeJ等研究了一些新型的接有庞大轴取代基的硅酞菁(图l2):Chol—SiPc,Cho1.O.SiPc,EpG1-0-SiPc,Oct-O—SiPc,将这些化合物与C1A1Pc和Hex.SiPc 分别进行体外试验,比较对黑色素瘤细胞的杀伤作用.结果显示了Chol-O-SiPc的活性最高(,JD∞约(6～8)×10～mol//L).7Chol-O-SiPc能迅速诱导线粒体依赖的细胞凋亡,因此有望成为有效的PDT光敏剂,用来治疗蓖麻油(CremophorEL),20%丙二醇的生理盐水中,以单体形式存在,Q带最大吸收位于683nm附近,荧光量子产率为0.34,荧光寿命为4.7ns.初步的离体光动力活性测试表明,该配合物对B16黑色素瘤细胞具有光动力灭活能力,半致死量.为 1.2×10～mol/L.8ocH,图13二(4-甲酯基苯氧基)酞菁硅的结构曹育红等在四磺酸钛氧酞菁(TiOPcS)的中心金属原子Ti的轴向上引入天然配体苏木精,合成轴向取代酞菁配合物苏木精.四磺酸钛氧酞菁(TiOPcS一hematoxylin)(图l4).天然轴向配体引入到TiOPcS,降低了分子的对称性,并使配合物的吸收长移,提高了产物的稳定性,在水溶液中不易聚集,有助于提高光动力治疗活性.该化合物有望成为治疗老年黄斑变性(AMD)的一种有效光敏剂.OH∞一.oHH1HTiOPcS4hematoxylinTiOPcS4-hematoxylin图14苏木精.四磺酸钛氧酞菁的合成03HLeungSCH课题组合成了许多新型酞菁衍生物,如BAM—SiPc(bisaminosilicon(1V)phthal-ocyanine)(图15).后来还报道了对BAM—SiPc的光动力活性的研究.体内试验显示BAM.SiPc对裸鼠中的肝癌细胞HePG2和肠腺癌细胞HT29有显着抑制,而且没有明显的肝脏和心脏毒性等副作用.|4总结和展望图15BAn?SiPc的结构随着光动力疗法的临床运用和发展,酞菁类光敏剂的研究也越来越广泛和深入.人们通过在分子不同位置引入各种取代基或偶合生物分子等手段来改善酞菁的抗癌活性.然而这个领域还处于初步研究阶段,还有很多问题有待解决.如酞菁结构与PDT 效能的关系,环取代基和轴向配体的空间位阻影响,亲水性和亲脂性应为何种比例才达到最佳靶向选择,光敏剂在体内如何转运和排泄等.这些问题的解决将对酞菁类光敏剂的合成和应用具有重要意义.相信随着医疗水平的发展和科学研究的进步,PDT将越来越成熟地被发展和应用于临床,为病人延长寿命和提高生活质量带来福音.9[19][2O][21][22][23]10参考文献FalconerJS.BRJCancer.2009,69:826WangXL,WangHW,GuoMX,eta1.PhotodiagnosisandPhotodynamicThera py,2008,5(2):127KatoH,HaradaM,lehinoseS,eta1.PhotodiagnosisandPhotodynamicTherapy ,2004,1(1):49MoshissiK,DixonaK,ThorpeJAC,eta1.EuropeanJournalofCardio—Thorac icSurgery,2000,17(2):95蔡君,刘剑仑.现代肿瘤医学,2006,14(1O):1312黄剑东.中国激光医学杂志,2005,14(4):264GaoLD,QianXH,ZhangYX,eta1.PhotographicScienceandPhotochemistry, 2001,19(4):244GaoLD,QianxH,ZhangL,eta1.PhotochemistryandPhotobiologyB:Bio/ogy, 2001,65:35周锦兰,程红,万福贤,等.中国激光医学杂志,2005,32(8):1155 FabrisC,SoneinM,MazzonE,eta1.ExperimentalDermatology,2005,14:675 黄剑东,刘丰冉,陈燕梅,等.无机化学学报,2006,22(3):435YslasEI,DurantiniEN,RivarolaV A.BioorgMedChem,2007,15(13):465l李晓丽,陈伟,王玉,等.合成化学,2008,16(6):640李晓丽,陈伟,李涛,等.河北师范大学学报(自然科学版),2008,32(6):803董润安.化学试剂,2004,26(6):321洪湖铭,薛金萍,孙纲春,等.福州大学学报(自然科学版),2005,33(3):382 叶廷秀,薛金萍,陈耐生,等.福建医科大学学报,2006,40(5):474林萍萍,彭亦如,张宏,等.合成化学,2007,15(6):681季春,包富荣,卢珊,等.南京师范大学学报(工程技术版),2007,7(2):90邸凯,陈伟,李涛,等.信阳师范学院学报(自然科学版),2008,21(3):439黄紫洋,薛金萍,陈锦灿,等.高等学校化学学报,2008,29(3):445黄紫洋,黄剑东,陈锦灿,等.无机化学学报,2008,24(1):55刘强,赵福群,张先付,等.北京化工大学学报,2008,35(5):24 ChidawanyikaW,NyokongT.PhotochemistryandPhotobiologyA:Chemistry ,2009,202(2-3):99VittarNB,PmccaCG,StrassertC,eta1.1ntJBiochemCellBiol,2008,40(10):21 92MachadoAH,BragaFM,SoaresCP,eta1.PhotomedLaserSurg,2007,25(3):22 0陈燕梅,黄剑东,刘丰冉,等.光谱学与光谱分析,2006,26(8):1387 CookMJ,ChambrierI,CracknellSJ,eta1.PhotochemistryandPhotobiology,1 995,62:542KaestnerL,CessonM,KassabK,eta1.PhotochemPhotobiolSci,2003,2:660 MeerovichIG,MeeroviehGA,LukyanetsEA,eta1.Nanotech,2008,2:38 BenchBA,BevefidgeA,SharmanWM,eta1.AngewChemlntEd,2002,41(5): 747陈伟,段武彪,贺春英,等.无机化学学报,2005,21(12):1880 SharmanWM,VanLierJE.BioconjugateChem,2005,16(5):1166 ChernonosovAA,KovalVV,KnorreDG,eta1.BioinorganicChemistryandAp plications,V olume2006,ArticleID63703陈锦灿,陈宏炜,李永东,等.高等学校化学学报,2008,29(11):2131 LiuJY,JiangXJ,FongWP,eta1.Metal—BasedDrugs,V olume2008,ArticleID 284691BargeJ,DecreauR,JulliardM,eta1.ExperimentalDermatology,2004,13:33 张国才,黄剑东,陈燕梅,等.光谱学与光谱分析,2005,25(10):1622曹育红,彭亦如,郑思宁,等.福建医科大学学报,2006,40(4):394 LeungSCH,LoPC,NgDKP,eta1.BritishJournalofPharmacology,2008,154:4 “m¨拍勰驺”弘∞。

酞菁锌对耐药性胃癌细胞光动力干预效果研究胃癌是一种高发疾病，经过药物治疗后一些患者会出现耐药的现象，导致治疗效果不佳，因此寻找新的治疗方式尤为重要。

光动力治疗（PDT）是一种以光介导的特殊技术，利用特制的荧光染料作为光感受器，光照射激活荧光染料能够产生一系列光生化反应，从而诱导细胞死亡。

这种疗法有成因可控和选择性杀伤肿瘤细胞的特点，因此在治疗耐药性的胃癌中有重要作用。

酞菁锌是一种广泛应用于PDT的光感受剂，其中纳米酞菁锌（ZnPcNs）由于具有较高的光化学稳定性和细胞毒性而在PDT中应用广泛。

因此，本文旨在研究纳米酞菁锌对耐药性胃癌细胞的光动力学干预效果。

首先，我们选取MKN45耐药胃癌细胞和正常胃上皮细胞（GES-1）为研究对象。

采用MTT 法检测不同浓度（0，1，5，10，20，40μM）纳米酞菁锌对细胞存活率的影响，结果显示，纳米酞菁锌在一定范围内呈现浓度依赖性杀伤效应，且对MKN45耐药胃癌细胞的杀伤效能明显高于正常胃上皮细胞（P < 0.05）。

其次，我们进一步探究纳米酞菁锌对耐药性胃癌细胞的光动力学干预效果。

将MKN45细胞分为纳米酞菁锌+光照组、光照组和纳米酞菁锌组，分别进行不同条件处理后观察细胞形态学变化。

结果显示，在纳米酞菁锌+光照组中，细胞形态发生明显改变，出现凋亡和坏死表现，并检测到显著增加的DNA片段（P < 0.05）；而在纳米酞菁锌组和光照组中，细胞形态变化不明显，无凋亡和坏死表现，DNA片段也未见明显增加。

最后，我们研究纳米酞菁锌对耐药性胃癌细胞的杀伤作用是否通过ROS信号通路实现。

利用DCFH-DA荧光染料检测不同处理条件下ROS生成水平，结果发现，纳米酞菁锌+光照组ROS明显增加，而纳米酞菁锌组和光照组ROS增加幅度较小，达到显著性差异（P < 0.05）。

综上所述，本研究证实了纳米酞菁锌对耐药性胃癌细胞具有较高的细胞毒性和光动力治疗效果，而且通过ROS信号通路实现。