抵抗素参与血栓形成的研究进展

第１６卷第１期２０１０年１月河北医学ＨＥＢＥＩＭＥＤＩＣＩＮＥＶ０１．１６，Ｎｏ．１Ｊａｎ．，２０１０ＬＭＰ２ａ—ｓｐｅｃｉｆｉｃｃｙｔｏｔｏｘｉｅＴｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｐａｔｉｅｎｔｗｉｔｈＥｐｓｔｅｉｎ—Ｂａｒｒｖｉｎ嵋ｐｏｓｉｔｉｖｅＨｏｒｎｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．ＥｕｒＩｍｍｕｎｏｌ，２００１，３１（３）：９４７—９５８．［１８］ＣｈｕａＤ，ＨｕａｎｇＪ，ＺｈｅｎｇＢ，ｅｔａ１．Ａｄｏｐｔｉｖｅｔｒａｎｓｆｅｒｏｆａｕ－ｔｏｌｏｇｏｕｓＥｐｓｔｅｉｎ‘・Ｂａｒｒｖｉｒｅｓ—－ｓｐｅｃｉｆｉｃｃｙｔｏｔｏｘｉｃＴｃｅｌｌｓｆｏｒｎａｇｏｐｈａｒｙｎｇｅａｌｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＩｎｔＣａｎｃｅｒ，２００１，９４（１）：７３—８０．文章编号：１００６－６２３３（２０１０）０１—０１２２一∞［２０］ＳｔｒａａｔｈｏｆＫＣ，ＢｏｌｌａｒｄＣＭ，ＰｏｐａｔＵ．Ｔｒｅａｕｎｅｎｔｏｆｎａｓｏｐｈａ－ｒｙｎｇｅａｌｃａｉ＇℃ｉｎｏｍａｗｉｔｈＥｐｓｔｅｉｎ—ＢａｒｒｖｉｒｕｓｓｐｅｃｉｆｉｃＴｌｙｍ－ｐｈｏｅｙｔｅｓ［Ｊ］．Ｂｌｏｏｄ，２００５，１０５（５）：１８９８—９０４．ＣｏｍｏｌｉＰ，ＰｅｄｒａｚｚｏｌｉＰ，ＭａｃｃａｒｉｏＲ．ＣｅｌｌｔｌｌｅｒａｐｙｏｆｓｔａｇｅＩＶｎａｓｏｐｈａｒｙｎｇｅａｌｃａｒｃｉｎｏｍａｗｉｔＩＩａｕｔｏｌｏｇｏｕｓＥｐｓｔｅｉｎ—Ｂａｒｒｖｉｒｕｓ—ｔａｒｇｅｔｅｄｃｙｔｏｔｏｘｉｃＴｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ［Ｊ］．Ｃｌｉｎｏｎｃｏｌ，２００５，２３（３５）：８９４２—８９４９．抵抗素参与血栓形成的研究进展①刘丹１（综述），金红２，李玉光１（审校）（１．汕头大学医学院，广东汕头５１５０４１２．汕头大学医学院第一附属医院心内科，广东汕头５１５０４１）关键词：抵抗素；血栓；炎症中图分类号：Ｒ５４１文献标识码：Ａ抵抗素（Ｒｅｓｉｓｔｉｎ，ＲＥ）作为一种脂肪因子，成为近年来研究的热点。

大量实验证明，抵抗素不仅参与２型糖尿病，胰岛素抵抗和肥胖的发生，而且是重要的血管活性物质，可直接或间接影响血管内皮细胞的功能，造成局部或全身的炎症状态，参与血栓的形成和发展，与心血管疾病的不良预后密切相关。

ｌ抵抗素的表达与生理功能抵抗素是２００１年ＳＴＥＰＰＡＮ等在研究抗糖尿病新药（噻唑烷二酮类化合物）发现的一种富含半胱氨酸（ｃｙｓ）的蛋白质，属于ＲＥＬＭ（ｒｅｓｉｓｔｉｎ—ｌｉｋｅ—ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ）／ＦＩＺＺ（ｆｏｕｎｄｉｎｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｇｏｎｅ）分泌蛋白家族。

因其具有胰岛素抵抗作用而命名。

人抵抗素基因位于１９号染色体上，由１０８个氨基酸组成，分子量为１２．５ＫＤ，其生理浓度是ｌＯ一１５ｎｇ／ｍｌ。

在啮齿类动物中，抵抗案基因几乎只在白色脂肪组织中表达，而在人类，抵抗素主要由单核一巨噬细胞分泌¨Ｊ，在人的胎盘组织，下丘脑和脑垂体中也有抵抗素基因的表达。

作为新发现的一种脂肪因子，抵抗素复杂的生理功能受到越来越多学者的关注。

抵抗素的功能是否存在种属间差异，人类抵抗索是否像啮齿类动物一样，介导胰岛素抵抗、肥胖、２型糖尿病的发生发展，还存在争议旧，３Ｊ。

许多学者认为，在人类。

抵抗素与炎症、心血管疾病的相关性更为密切ＨｊＪ。

２抵抗素与血栓性疾病的相关性血栓性疾病（包括急性心肌梗死、脑血栓、肺栓塞、深静脉血栓等）２００７年全球死亡率已达１５００万，也使全球医疗负担日益加重。

许多临床研究发现，血浆抵抗素水平与代谢综合征、心血管疾病危险因素、不稳定性心绞痛以及冠心病的不良预后密切相关旧“ｊｏ大规模双盲前瞻性流行病学调查显示，血浆抵高抵抗素水平是心肌梗死的一个重要危险因素，循环中抵抗素浓度与心肌梗死的发生发展正相关，在排除了冠心病，炎症，肥胖，胰岛素抵抗等因素后此相关性仍然存在ｐＪ。

ＰｉｅｓｔｒｚｅｎｉｅｗｉｃｚＫ等¨叫研究发现，心肌梗死患者抵抗素水平与肥胖明显正相关，并通过炎症反应促进合并症的发生。

不过也有动物实验发现，预先用抵抗素处理心脏，可以减轻缺血再灌注模型小鼠的心肌损伤，减小心肌梗死面积，对心脏起到保护作用。

可能与抵抗素作用时间较短，尚未造成局部的炎症介质浸润有关，且鼠和人具有种属差异。

因此，抵抗素对人心脏的作用还有待深入研究¨“。

３抵抗索引起血栓形成的机制３．１血管内皮损伤：正常的血管内皮细胞具有调控血管张力，调节血液流动，影响单核巨噬细胞与内皮细胞的粘附以及调节脂质过氧化，调控凝血等多方面的作用。

血管内皮损伤，引起组织因子（ＴＦ）的释放和激活，启动瀑布式凝血级联反应，一方面促进血小板的聚集，另一方面激活凝血因子Ｘ，Ⅸ等，引起纤维蛋白合成，最终形成血栓。

ｕＹＩ等研究证实，抵抗素能通过ＰＤＫ信号通路影响ＳＤ大鼠胸主动脉内皮一氧化氮合酶（ｅＮＯＳ）活性，从而减少内皮细胞一氧化氮（ＮＯ）的释放，引起血管舒张功能受限【１…。

抵抗素还可直接作用于内皮细胞，调节内皮素１（ＥＴ一１），细胞间粘附分子１（ＩＣＡＭ一１）等细胞因子的释放，直接造成内皮功能的损伤¨…。

①基金项目：广东省自然基金项目资助项目编号（８１５１５０３１０２０００００６）・１２３・第１６卷第１期２０１０年１月河北区学Ｖ０１．１５，Ｎｏ．１Ｊａｎ．，２００９３．２炎症：目前研究已经确定，炎症是血管内皮损伤，动脉粥样硬化斑块破裂，血栓形成的始动因素。

炎症因子能调节抵抗素水平。

临床研究发现，抵抗素水平与Ｃ反应蛋白（ＣＲＰ），白细胞介素一６（ＩＬ－６）独立相关¨’１４。

体外实验也证明，炎症因子ＩＬ—ｌ，ＩＬ一６，氧化修饰低密度脂蛋白（ＯＸ—ＬＤＬ）均能刺激单核巨噬细胞分泌抵抗素¨引。

另一方面，抵抗素本身也具有炎因子的性质。

抵抗素可通过激活ＮＦ—ＫＢ核转运而诱导ＴＮＦ—ａ及ＩＬ一１２的释放，以及促进巨噬细胞对ＯＸ—ＬＤＬ的摄取¨６’１７１。

而在人血管内皮细胞中，抵抗素能使一种重要的细胞粘附因子与趋化因子一一ｆｒａｅｔａｌｋｉｎｅ表达增加，其上升水平与抵抗素诱导ＴＮＦ—ａ表达上升一致ｎ８．…。

因此，抵抗素与炎症相互作用，形成一个正反馈环路，加重局部及全身的炎症反应，促进心血管及血栓性疾病的发生发展。

３．３凝血纤溶失衡：大样本临床研究发现中老年代谢综合征人群抵抗素水平与纤溶标志物，尤其是１型纤溶酶原激活物抑制荆（ｐｌａｓｍｉｎａｇｅｎａｃｔｉｖａｔｏｒｉｎｈｉｂｉｔｏｒ一１，ＰＡＩ一１）水平正相关旧“，与组织型纤溶酶原激活物（ｔｉｓｓｕｅｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎａｃｔｉｖａｔｏｒ，ＴＰＡ）负相关¨引。

提示高抵抗素可能会导致纤溶系统活性降低，与凝血系统活性失衡，促进纤维蛋白形成。

此外，抵抗素可使人脐静脉内皮细胞（ＨＵＶＥＣ）ＰＡＩ一１蛋白和ｍＲＮＡ水平均升高Ⅲ１，引起组织因子及其他相关凝血因子的释放，对动脉粥样硬化斑块破裂血栓形成起到重要作用。

但是，其具体机制还有待进一步研究。

综上所述，脂肪因子抵抗素与胰岛素抵抗，血管内皮细胞功能障碍，炎症因子活化，凝血和纤溶系统失衡有着密切的关系，在血栓性疾病的发生、发展中起到重要作用，是血栓形成的重要的独立的危险因素。

但由于种属间差异，在鼠类动物模型上获得的结论是否能应用于人类仍有待进一步研究。

我们期待通过更深入的研究，揭示抵抗素引起血栓性疾病的具体机制，为更好的减少血栓性心血管疾病的发生，降低致死率与致残率奠定基础。

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