一例因联合用药引起ARF的用药案例及分析
张天英（佳木斯大学附属第一医院药剂科，黑龙江，154002）
作为肾内科的临床药师，在临床中经常会涉及到因药物不合理使用而引发ARF（急性肾衰竭）的病例发生。
ARF是由各种原因引起的肾功能在短时间（几小时至几天）内急剧地进行性下降而出现的危重临床综合征。
据国外文献报道，住院患者ARF的发生率为5%，在进入监护病房的患者中则高达30%。
大多数ARF 是可逆的，因此作为临床药师合理分析治疗方案，对治疗药物及方案进行跟踪评价，对促进患者病情的好转和康复是的积极必要的。
以下结合一个典型的病例对治疗的病例分析提出一些学习的体会。
病史摘要：
患者，男，64岁，一周前因车外伤导致右侧脑实质大面积脑出血而收入院治疗。
既往高血压病史约十余年，经常吸烟，饮酒。
查体：T36.5℃，R18次/分，P74次/分，BP160/90mmHg。
意识模糊，左侧肢体运动障碍，四肢及躯干多处皮肤外伤及淤斑。
当时辅检：Scr70umol/L，BUN5.4mmol/L。
诊断为右侧脑出血，高血压病。
治疗：手术治疗；止血；抗感染（①注射用头孢呋辛钠，1.5g/次，Bid，ivgtt；②硫酸依替米星氯化钠注射液，0.3g/次，qd，ivgtt）；降颅压（20%甘露醇注射液，250ml/次，Bid，ivgtt）；降血压（①依苏-依那普利片，10mg/次，1次/日，口服；②硝苯地平缓释片，20mg/次，1次/日，口服）；营养脑神经；改善微循环等。
治疗一周后患者BP140/80mmHg，出现恶心，呕吐，嗜睡，尿量逐渐减少伴双下肢浮肿。
尿沉渣可见颗粒管型及坏死的肾小管上皮细胞，尿蛋白（+），尿红细胞5-6个/HPF，尿白细胞7-8个/HPF，Scr472umol/L，
17.2，血K+5.8，Na+162.4。
将其转入肾内科治疗，诊断BUN19.8mmol/L，CO-CP
2
为ARF。
停用硫酸依替米星氯化钠注射液，20%甘露醇注射液，依苏-依那普利片。
给予扩容，改善肾脏微循环，纠正电解质及酸碱平衡失调，利尿消肿，抗感染，降血压等治疗。
2周后肾功恢复，Scr94.6umol/L，BUN7.6mmol/L，尿蛋白（-）其它指标均未见异常。
临床药师分析：
根据患者的症状表现和实验室结果，可提示该患者出现急性肾功能衰竭（ARF）。
ARF的发生与肾毒性药物的使用和肾前性缺血及血流灌注不足，以及降压药所致的GFR下降有关。
以下分述与ARF发生相关的3种肾损害药物。
甘露醇注射液是脱水药也称渗透性利尿药，是脑外科降颅压的常用药。
早期应用可预防和治疗急性肾衰竭。
但较大剂量长时间应用，可引起肾小管的药物性损害。
渗透性利尿剂通过改变血浆渗透压，引起血容量的下降，从而可间接导致肾脏的灌注不足，及易引起肾前性的氮质血症。
血容量的下降可反射性的引起肾脏血管的收缩，持续的血管收缩将会导致肾小管的长时间的缺血缺氧，引发肾小管上皮细胞的急性坏死。
此外渗透性利尿剂被近端肾小管吸收，但不能被分解，从而不断堆积，形成渗透梯度，典型的损害表现为等立方空泡和近端肾小管肿胀。
硫酸依替米星氯化钠注射液为氨基糖苷类抗生素药物。
其不良反应主要为耳，肾的毒性反应。
这类药物的肾毒性表现一般发生在治疗5-7天后，多为低渗尿，Scr呈缓慢升高。
由于肾小管坏死，尿液分析中常见低分子蛋白尿，小管细胞管型和红细胞，白细胞及刷状缘细胞。
肾毒性机制：肾小球滤过的氨基糖苷类药物大约5%被近曲小管细胞主动重吸收，这些药物多为阳离子，可与小管腔内刷状缘细胞的负电荷结合。
一旦结合，这些药物通过胞饮作用进入细胞内。
引发复杂的生化反应，导致髓样小体形成。
随着其不断的形成，刷状缘细胞肿胀破裂，释放出高浓度的氨基糖苷类药物和溶酶体酶进入小管腔。
开始进一步破坏的级联反应。
由于近曲小管具有饱和摄取的特性，每日单次大剂量给药的方式有利于其浓度依赖性杀伤性及抗菌后作用。
同时还可减小其时间依赖性毒性作用。
这种给药方式的作用是更有效的降低毒性作用的方式。
依苏-依那普利片为ACEI类降压药，其主要通过抑制RAAS系统的活性而起到的降压作用。
而RAAS系统抑制是导致肾血流减少引起功能性ARF的常见原因。
通常使用时要保证肾血流的灌注充足。
但本方案在长时间应用甘露醇的前提下，导致机体过度脱水和利尿，造成肾血流的明显减少，组织存在血容量灌注不足。
而ACEI类药物主要抑制RAAS系统，使肾小球毛细血管压和GFR也都随之下降，且ATⅡ对于出球动脉的收缩是至关重要的。
其次对近曲小管也有直接的毒性作用，可能与其阻断了近曲小管上皮细胞中某些关键酯酶的功能有关，或者其可能阻碍了缺血后细胞的修复功能，加重缺血后再灌注的细胞损害。
此外导致水钠缺乏的情况（如脱水，过度利尿，液体入量不足，低钠饮食）可增加出球小动脉对ATⅡ的依赖。
若此时给予ACEI类药物，则GFR将时明显下降，Scr则增高。
停用ACEI（和/或利尿剂），一天并补足血容量可避免发生ARF。
充分水化后，ACEI 可重新以相同剂量开始使用。
ACEI还可使平均动脉压降低到肾灌注不足能维持的水平，这多发生在应用长效ACEI制剂或ACEI半衰期延长的情况（如既往已有肾脏疾病时），在应用对肾入球动脉收缩有协同作用的药物时，如常见的环孢霉素和NSAIDS，ACEI的应用均可容易促成ARF的发生。
为防止其肾脏损害的发生，应用ACEI的患者应定期监测血清肌酐及电解质
浓度。
ACEI引起的ARF通常可以恢复，原因在于此时的ARF是肾小球内压不足造成的，一旦足量的ATⅡ合成即可恢复，一般需要2-3天可达到再平衡。
ARF 在低血压或血容量下降（如心力衰竭患者应用大剂量利尿剂）的患者比较常见。
在这种情况下就应当补充血容量，和/或暂停利尿治疗。
此外ACEI应暂时停用，当患者血容量正常，血流动力学稳定后可恢复使用。
ACEI制剂对双侧肾动脉狭窄或单侧有肾功能损害的患者是不合适的，还有肾动脉血栓形成的患者，孤肾，Scr<350umol/L时应禁用或慎用。
临床药师建议：
首先应立即停用三种肾损害的药物，及时补充血容量的同时给予小剂量的袢利尿剂，用于利尿消肿。
建议应用托拉塞米注射液，因其作用强大而药效温和。
本品20mg产生的尿排Na+,Cl-,K+,Mg2+和Ca2+的量甚至超过呋塞米40mg所致。
而且不影响GFR，肾功不全时很少产生蓄积，半衰期也不延长，生物利用度为80%-90%，建议从小剂量用起逐渐加量。
降压药可暂时使用一种CCB类药物。
许多资料证实，CCB类药物对缺血性急性肾功能衰竭有防治作用。
缺血24小时后，肾小管上皮细胞内钙离子大量堆积，细胞内钙环境的改变可使肾小管细胞的可逆性损害发展为不可逆性损害。
应用CCB类药物可减少钙离子向细胞内渗透，此外还有扩张肾血管，增加肾血流的作用。
待肾功恢复血容量平稳后，可考虑加用其它的降压药物。
抗感染药物的选用建议改用对肾功不全患者无影响的头孢哌酮钠制剂。
因该药代动力学肾功不全者的血清峰浓度，曲线下面积，血清半衰期与健康人相似，并且该药大部分主要经胆汁排泄，作为广谱抗生素，较适用于肾功不全的患者。
此外还建议加用一些肾功保护药物，如开同，尿毒清颗粒，黄芪制剂等。
体会：
根据对该病例的分析，充分理解和掌握了由于缺血，低灌注，GFR下降情况下而致的肾前性ARF的病因机理和预防。
以及由于缺血，低灌注和肾毒素药物使用导致急性肾小管坏死（ATN）的病因机理和预防。
为我们在今后指导患者用药和协助医师制定治疗方案时，起到了很大的帮助。
使临床用药中所致的ARF及早发现，及时纠正和治疗，避免病情的延误和减少患者的痛苦。
在临床实践工作中可以充分体现临床药师的工作价值。
