病理生理学-细胞增殖分化异常与异常PPT课件

和染色体复制。根据细胞增殖能力的不同，将
机体细胞分为增殖周期细胞和非增殖周期细胞。 非增殖周期细胞，又包括Go期细胞和终末分 化细胞。
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细胞周期的特点:
• (1)单向性; • (2)阶段性; • (3)检查点(checkpoints) ; • (4)微环境影响细胞周期进程。
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• 原癌基因产物CyclinD 1（Bcl-1）过量表达， 是因为：①基因扩增，为其过量表达的主要机 制；②染色体倒位；③染色体易位。
• 过量表达的CyclinD 1需与其他癌基因协同作 用，才能使细胞发生转化。
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（2）CDK的增多：
• 主要见于 CDK4和CDK6的过度表达。 • 高浓度的CDK4可对抗P15的作用，并
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• （6）细胞周期检查点
• 三种：
• ①DNA损伤检查点 在G1-S交界处检查；
• ②DNA复制检查点 在S -G2交界处检查；
• ③纺锤体组装检查点。每一检查点工作方式： 三部分组成，即①探测器、②传感器和③效应 器。
• CDK是细胞周期检查点的效应器，CDK即起 着细胞周期过渡的重要调节因子作用。
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细胞增殖分化异常与疾病
Disorders of Cell Proliferation and Differentitation
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第一节 细胞增殖的调控异常与 疾病
• 一、基本概念 • 1.细胞增殖（cell proliferation)：是指
细胞分裂和再生的过程，以使信息传给子代， 保持物种的延续性和数量增多。
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1.细胞周期调控异常与肿瘤
• 肿瘤细胞的生物学特征之一是恶性增殖， 主要是细胞内CDK活性增高所致，而 CDK活性依赖于其正调节亚基cyclin的 顺序性表达及其负调节亚基CDI的浓度， 同时也与检查点及检查机制障碍有关。
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（1） 细胞周期蛋白的异常：
• 肿瘤的发生与cyclin（主要是cyclinD,E )过 量表达有关。
抑制细胞分化的进行。
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（3） CDI表达不足和突变：
•①Ink4失活 • •②Kip含量减少
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•（3）CDI:
• 为CDK的抑制物，主要包括Ink4 (lnhibiter of CDK4) 和 Kip(kinase inhibition protein, Kip)等。 应激/ 损伤时, Kip 4和/ 或 Ink4发挥作用， 使损伤细胞阻滞于G1期。
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（2）CDK:
• 一组丝氨酸/苏氨酸（Ser/Thr）蛋白激 酶，称CDK家族，已发现9种成员 CDK1~9，其中CDK1即cdc2。CDK 与浓度达到阈值的cyclin结合，形成 cyclin/CDK复合物。CDK分子中的活
化部位和抑制部位，需分别处于磷酸化 和去磷酸化状态时，CDK才显示活性。 CDK活化激酶（CAK），可使活化部位 的氨基酸残基磷酸化，调控CDK活性。
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（4） 泛素依赖的蛋白水解系 统：
• 泛素（ubquitin）为小分子蛋白，由76 个氨基酸组成。它有两种不同的蛋白水 解途径：CDC34途径和后期促进复合体 (APC)途径。
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（5） 抑癌基因产物P53和 pRb蛋白：
• 均作用于G1期, 阻止G1-S期过渡。
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2.胞外信号对细胞周期的调控：
• 胞外环境，包括细胞因子、激素、基质、营养 条件等均影响细胞周期进程。胞外信号，包括 增殖信号和抑制信号。
• 增殖信号，如多数肽类生长因子（GFs）等, 可促Go期细胞进入细胞周期;
• 抑制信号, 如TGF-ß能抑制正常和肿瘤细胞生 长，并将细胞阻滞于G1期。
• 2.细胞分化(cell differentitation)：指 在细胞增殖时，子代细胞在形态、结构和生理 功能上产生差异的过程，其本质是细胞发生基 因差别表达。
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二、细胞增殖的调控异常与疾 病
• （一）细胞周期的概念、分期和特点
• 细胞周期(cell cycle): 指增殖细胞从上一次 分裂结束到下一次分裂结束，所经历的时间-顺 序性变化过程。分为四期，即G1期、S期、 G2期和M期。其中，S期细胞进行DNA倍增
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（二）细胞周期的调控
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1.自身调控
• 主要受： • ①周期素(cyclin) , • ②周期素依赖性激酶(CDK) , • ③周期素依赖性激酶抑制因子(CDI）综
合调控。
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Cyclin/CDK复合物
• Cyclin和CDK形成复合物，激活CDK, 推动细胞周期的行进，当CDI介入，形 成cyclin/CDK/CDI复合体，或cyclin 减少时CDK活性受到抑制，而终止周期 行进。
• CDK亦受Rb和P53, myc等基因的调控。
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• （1）周期素(cyclin) :
• 哺乳动物细胞中，至少有8 种 cyclin, 分 三大类即G1期、S期、G2期和M期 cyclin。
• Cyclin/CDK复合物中，cyclin为调节亚 基, CDK为催化亚基。特定期的Cyclin 能激活相应CDK，作用于特定底物，驱 动该期细胞前行。
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三.细胞周期的调控异常与疾 病
• 细胞周期的调控异常可导致细胞的增殖过度或 不足，主要表现在两方面：细胞周期的驱动力 改变（cyclin, CDK或CDI表达过高或过低） 和检查机制障碍。
• 这些方面异常可导致相关疾病的发生，增殖过 度的疾病如肿瘤、前列腺肥大等；增殖缺陷的 疾病，如再生障碍性贫血、基因缺陷无汗腺症 等。
• P53蛋白，可与其专一DNA结合部位结合， 通过活化CDK,抑制P21及gadd45基因转录， 使DNA受损的细胞生长停滞在G1关卡点。
• 低磷酸化pRb， 在细胞G1期与转录活化因子 (E2F)结合，抑制E2F介导的反式激活作用； 高磷酸化pRb失去与E2F结合能力，因此不能 抑制E2F。
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