缺氧诱导因子_1和妇科肿瘤_代满荣

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缺氧诱导因子-1与肿瘤关系的研究进展

缺氧诱导因子-1与肿瘤关系的研究进展
周文芳
【期刊名称】《南昌大学学报（医学版）》
【年(卷),期】2017(057)003
【摘要】缺氧是实体肿瘤微环境特征之一,而缺氧应激产生的转录激活因子——缺氧诱导因子-1(hypoxia-inducible factor-1,HIF-1)可影响肿瘤生长、侵袭、转移、治疗抗性等过程.缺氧环境对肿瘤细胞的整个生长过程均有极大的影响,而HIF-1的表达水平与肿瘤的预后有密切关系.文章就HIF-1与肿瘤关系的研究进展作一综述.【总页数】4页(P87-90)
【作者】周文芳
【作者单位】南昌大学基础医学院病理生理学教研室,南昌 330006
【正文语种】中文
【中图分类】R730.23
【相关文献】
1.缺氧诱导因子-1及与胃肠道肿瘤关系的研究进展 [J], 袁宏伟;冀文茹
2.缺氧诱导因子-1α与肿瘤关系的研究进展 [J], 秦姣
3.缺氧诱导因子1α相关信号通路与肿瘤关系的研究进展 [J], 李继强
4.缺氧诱导因子-1与肿瘤关系的研究进展 [J], 周文芳;徐方云;
5.缺氧诱导因子-1与恶性肿瘤关系的研究进展 [J], 张璐;张志明;方岳;牛继国;陈彻;李海龙;王功臣;张学良;梁艳;呼永华
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缺氧诱导因子(HIF-1α)与肿瘤病理的关系

缺氧诱导因子(HIF-1α)与肿瘤病理的关系
李锁严;其木格;刘晓辉;李蕾;李占勇
【期刊名称】《赤峰学院学报（自然科学版）》
【年(卷),期】2009(025)002
【摘要】缺氧是实体瘤生长中存在的普遍现象,它和肿瘤的发展、浸润和转移密切相关.缺氧诱导因子(hypoxia-inducible faftor-1,HIF-1)是缺氧条件下广泛存在于哺乳动物及人体的一种转录因子,HIF-1是由α亚基和β亚基组成的异源二聚体,HIF-1α代表HIF-1的活性,其表达与肿瘤增殖、侵袭和转移、肿瘤新生血管生成等特征密切相关.HIF-1α对临床的诊断和对癌症治疗手段和新药物的研发有着重要的应用价值.
【总页数】2页(P61-62)
【作者】李锁严;其木格;刘晓辉;李蕾;李占勇
【作者单位】赤峰学院,医学院,内蒙古赤峰024000;赤峰学院,医学院,内蒙古赤峰024000;赤峰学院,医学院,内蒙古赤峰024000;赤峰学院,医学院,内蒙古赤峰024000;赤峰学院,医学院,内蒙古赤峰024000
【正文语种】中文
【中图分类】R73
【相关文献】
1.缺氧诱导因子HIF-1α在食管癌中的表达和微血管密度MVD的关系 [J], 王永占
2.HIF-1α和VEGF与肿瘤病理的关系 [J], 刘诚;唐维平
3.缺氧诱导因子1α(HIF-1α)与脑肿瘤研究进展 [J], 丁新民;李旭光;程高鹏
4.缺氧诱导因子(HIF-1α)与肿瘤病理的关系 [J], 李锁严;其木格;刘晓辉;李蕾;李占勇;
5.缺氧诱导因子1α(HIF-1α)及其在脑肿瘤中表达 [J], 高利民
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缺氧诱导因子-1在宫颈癌发生中的作用研究

缺氧诱导因子-1在宫颈癌发生中的作用研究
张丽娟;张淑兰
【期刊名称】《中国妇幼健康研究》
【年(卷),期】2005(016)006
【摘要】缺氧诱导因子-1是一种重要的缺氧应答调控因子,能与缺氧反应基因上特定位点结合,启动靶基因的转录,使机体对缺氧产生一系列适应性反应.其在维持氧稳定、细胞能量代谢、肿瘤血管生成及转移、细胞增殖与凋亡等诸多方面起着重要作用.该文就缺氧诱导因子-1的生物学特性和在宫颈癌中的研究现状作以概述.
【总页数】3页(P415-417)
【作者】张丽娟;张淑兰
【作者单位】中国医科大学附属二院妇产科,辽宁,沈阳,110004;中国医科大学附属二院妇产科,辽宁,沈阳,110004
【正文语种】中文
【中图分类】R737.33
【相关文献】
1.探讨 G 蛋白偶联受体30 (GPR30 )在宫颈病变及宫颈癌发生中的作用 [J], 符敏;瞿全新
2.宫颈癌组织Caveolin-1表达及其在宫颈癌发生发展中的作用机制 [J], 谭秋芬;李慧华
3.m iR-195在宫颈癌组织中的表达及对宫颈癌发生、转移的作用 [J], 桂云;杜心洁
4.PTEN在宫颈癌组织中的表达及对宫颈癌发生、发展的作用 [J], 吕汕群;姚婷婷;黄诺洁;庄敏
5.缺氧诱导因子(HIFs)在肾癌发生中的作用及其分子机制 [J], 邹俊遐;陈科
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缺氧诱导因子与肿瘤的相关性研究进展

缺氧诱导因子与肿瘤的相关性研究进展缺氧诱导因子与肿瘤的相关性研究进展肿瘤生长过程中出现的常见现象,为在缺氧环境中生存发展,肿瘤细胞的生物学特性发生了很多改变,其中缺氧诱导因子(HIF-1)的作用越来越受到人们的关注,研究也越来越深入,现就其研究进展做一综述。

1HIF-1的发现20世纪90年代,人们在研究红细胞生成素(erythropoietin,EPO)时偶然发现缺氧可使其转录活性明显增强,将其称为缺氧反应元件(HRE)。

Semenza等在EP0基因3’部位发现了50-核苷酸增强子,并将此增强子分离研究,命名为缺氧诱导因子,此后对其研究逐步走向深入。

2HIF-1的结构HIF-1是由120kD的a亚基(HIF-1a)和91-94kD的B亚基(HIF—1B)组成的异二聚体,二者均为碱性螺旋一环一螺旋(basie helix—loop—helix,bHLH)和PAS(PER—ARNT—SIM)结构,属bHLH—PAS 超家族。

编码二者的基因分别位于染色体14q21—24区和1q21区。

HIF—1a 由是826个氨基酸构成的蛋白,分子量为120 kD。

HIF-1a亚基在缺氧所诱导的一系列生物学活性改变中起最重要的作用。

3HIF-1与肿瘤的相关性缺氧是实体肿瘤在生长代谢过程中出现的普遍现象,肿瘤细胞会程度不等的出现缺氧反应。

为在缺氧环境中生存,缺氧肿瘤细胞会发生一系列生物学活性变化。

其参与缺氧反应的基因统称为缺氧反应基因(hypoxia response gene,HRG),其中受HIF-1a调控的基因称为HIF-1a 的靶基因。

反应启动后,对肿瘤组织内红细胞生成、肿瘤内血管生成、肿瘤细胞能量代谢、肿瘤细胞糖代谢及肿瘤的转移均起到非常重要的作用。

3.1促进红细胞生成实体肿瘤缺氧条件下,HIF-1a含量增加,可诱导促红细胞生成素及受体增加,活性增强,促使红细胞生成增多,增加血液运输氧的能力,减轻肿瘤组织缺氧程度,为肿瘤生长提供了物质保障。

缺氧相关分子

缺氧相关分子缺氧相关分子是一个涉及生物学、医学和多个其他领域的重要主题。

缺氧是指生物体或细胞在无法获得足够氧气以维持其正常功能时所处的状态。

缺氧环境下，生物体会产生一系列适应性反应，其中涉及多种关键分子的表达和调控。

一、缺氧感应分子1、HIF-1（缺氧诱导因子-1）：是缺氧反应中最关键的转录因子之一。

在缺氧条件下，HIF-1会积累并激活一系列与缺氧适应相关的基因，如促红细胞生成素（EPO）和血管内皮生长因子（VEGF）。

2、EPO（促红细胞生成素）：由肾脏在缺氧时产生，主要作用是刺激骨髓中的红细胞生成。

EPO的增加有助于增加血液中的氧气携带能力。

二、能量代谢相关分子1、LDH（乳酸脱氢酶）：在缺氧条件下，细胞会通过糖酵解途径产生能量，而不是通过氧化磷酸化。

LDH是这一过程中的关键酶，催化丙酮酸还原为乳酸。

2、ATP（三磷酸腺苷）：虽然缺氧条件下ATP的产生减少，但细胞会通过其他途径（如糖酵解）来维持其能量需求。

三、氧化还原平衡相关分子1、GSH（谷胱甘肽）：是一个重要的抗氧化剂，有助于清除由缺氧引起的活性氧（ROS）和自由基。

2、SOD（超氧化物歧化酶）：能够将超氧化物转化为氧气和过氧化氢，从而保护细胞免受氧化应激的损害。

四、血管生成相关分子1、VEGF（血管内皮生长因子）：在缺氧条件下，VEGF的表达会上调，促进新血管的生成，从而改善组织的氧气供应。

2、Angiopoietin：与VEGF协同作用，促进血管的稳定和成熟。

五、细胞凋亡相关分子1、Bcl-2家族蛋白：包括抗凋亡蛋白（如Bcl-2和Bcl-xL）和促凋亡蛋白（如Bax和Bak）。

缺氧可能会导致细胞凋亡增加，而Bcl-2家族蛋白在这一过程中起到关键作用。

2、Caspases：是一组与细胞凋亡相关的蛋白酶，能够在缺氧诱导的细胞凋亡中发挥作用。

缺氧环境下，生物体通过复杂的分子机制来适应和应对氧气的不足。

这些分子在缺氧反应中扮演着至关重要的角色，从感应缺氧到调整能量代谢、维持氧化还原平衡、促进血管生成以及调控细胞凋亡等多个方面，共同构成了缺氧适应的分子网络。

缺氧诱导因子名词解释

缺氧诱导因子名词解释
缺氧诱导因子（hypoxia-inducible factors，简称HIFs）是一类蛋白质复合物，主要在低氧环境下调控基因表达。

HIFs由两个亚基组成，HIF-α和HIF-β。

其中，HIF-α是在缺氧条件下稳定存在的亚基，而HIF-β则是常规存在的亚基。

在正常氧气水平下，HIF-α会被氧气依赖性蛋白质降解酶迅速降解。

然而，在缺氧环境下，HIF-α的降解减缓，从而使其能够积累并与HIF-β结合形成活性的HIF复合物。

HIF复合物的形成激活了一系列与缺氧适应相关的基因，这些基因编码的产物可以促进血管生成、调节能量代谢、调控细胞增殖和生存等生物过程。

HIFs在机体中发挥重要的生理和病理功能，包括在胚胎发育、血管生成、炎症反应、肿瘤生长和转移等过程中起着关键作用。

总结来说，缺氧诱导因子是一类蛋白质复合物，在低氧环境下调控基因表达，通过激活与缺氧适应相关的基因，参与调节多种生物过程。

缺氧诱导因子-1α、2α在恶性肿瘤中不同作用的研究进展

活因子（如ｐ３００／ＣＲＥＢ — ｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ，ｐ３００／
究尚少，发现其通过竞争性形成异二聚体而抑制
ＨＩＦ — ｌｏｔ及ＨＩＦ．２ｔ的转录活性，而ＨＩｏＦ — ｌｏＬ活化也
ｄｏｉ：１０．１１８７７／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７２－１５３５．２０１４．１２．０２．０５
当肿瘤细胞生长所需氧超过肿瘤新生血管供应氧时，肿瘤细胞内即出现缺氧状态。缺氧为实体瘤
的共同特征，即使在一些早期的癌症中，肿瘤细胞
ＨＩＦ一主要由五个结构域组成：ｂＨＬＨ、ＰＥＲ．ＡＲＮＴ — ＳＩＭ（ＰＡＳ）区、依赖氧降解区（ｏｘｙｇｅｎ．ｄｅ．
ｐｅｎｄｅｎｔｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎｄｏｍａｉｎ，ＯＤＤＤ）及两个独立的
的影响等方面有不同的作用。明确不同类型ＨＩＦ在肿瘤进展中的不同作用对开展或者选择以ＨＩＦ为靶点的抗肿瘤药物研究有重要意义。关键词：恶性肿瘤；缺氧诱导因子中图分类号：Ｒ７３０．２３ｌ文献标志码：Ａ
，。 …
《癌症进展》２０１４年３月第ｌ２卷第２期０ＮＣＯＬＯＧＹＰＲＯＧＲＥＳＳ．Ｍａｒ２０１４．Ｖｏ１．１２．Ｎｏ．２

缺氧诱导因子-1α在宫颈癌中的表达及意义

ｒｔｓｆＦｌｒｔｉｘｒｓｉｎｉＥ，ＩｎＣｉｕｓｗｒ，２１％，２８％（ａｅ－ａｐｏｅｎｅｐｅｓｎＮＣＣＮａｄＩＣｔｓｅｅｅ０３．４７．６Ｐ＜００）ｏＨＩｏｓ．１．
ｍａ．
［ｙｗｏｄ］Ｃｅｖｘｃｒｉｏ；Ｈｙｏｉ—ｎｕｉｌａｔｒｌＫｅｒｓｒｉａｃｎｍａｐｘａｊｄｃｂｅｆｃｏ－ｍｍｕｏｉｔｃｅｓｒａ；Ｉｎｈｓｏｈｍｉｔｙ
宫颈癌在妇科恶性肿瘤中有很高的发病率，早
ＨＩ一ｄ蛋白的阳性表达率分别是０３．４、２８（００）Ｆ１、２１７．６Ｐ＜．１。结论ＨＩａ的表达与宫颈癌的发生卜１
发展密切相关，促进宫颈癌的发生发展。【关键词】宫颈癌；缺氧诱导因子一ａ免疫组化ｌ；【中图分类号１Ｒ３．３７７３【献标识码】Ａ文
ＣｏｃｕｉｎＥｘｅｓｏＦ— （ｄｓｌｙｓａｐｏｉｉｅｃｒｅａｉｎａｓｃｏｅｙｒｌｔｄｗｉｈｔａｃｎｅｎｌｓｏｐｒｓｉｎｏｆＨＩ — ２ｉｐａｓｔｖｏｒｌｔｏｎｄｉｌｓｌｅａｅｔｈｅｃｒｉｏｇｎ－１ｅｉｎｅｅｏｍｅｆｃｒｉａａｃｎｍａｓｓａｄｄｖｌｐｎｔｏｅｖｃｌｃｒｉｏ．ＨＩ１ｒｅｎｐｒｍｏｔｓｔｅｄｖｌｐｅｆｃｒｉａａｃｎｏＦ＿ｐｏｔｉｏａｅｈｅｅｏｍｎｔｏｅｖｃｌｃｒｉ —

缺氧诱导因子-1α过表达可使卵巢癌细胞株SKOV3的E-钙黏蛋白下调

缺氧诱导因子-1α过表达可使卵巢癌细胞株SKOV3的E-钙黏蛋白下调高蜀君;丰有吉;孙红;殷莲华【期刊名称】《复旦学报（医学版）》【年(卷),期】2006(33)4【摘要】目的探讨缺氧诱导因子-1α(Hypoxia-inducible factor 1α,HIF-1 α)和E-钙黏蛋白(E-cadherin,E-cad)在人卵巢浆液性肿瘤细胞SKOV3缺氧不同时间的表达及其相互作用关系.方法在细胞缺氧培养不同时间段,分别采用Western blotting和RT-PCR技术检测HIF-1α和E-cad的蛋白和RNA表达变化;同时用HIF-1α抑制剂雷帕霉素作用于细胞,检测上述各指标的变化.结果随着缺氧时间的延长,HIF-1α蛋白表达逐渐上升,缺氧16 h达到高峰,24 h仍处于较高水平(P＜0.05),而HIF-1α的mRNA表达变化无明显改变(P＞0.05);E-cad缺氧8 h表达明显下降(P＜0.05),缺氧24 h表达仅为对照组的6.37%(P＜0.05);雷帕霉素可以从蛋白水平抑制HIF-1α表达,防止E-cad在缺氧环境中的降低.结论HIF-1α过表达可通过下调E-cad从而降低SKOV3细胞的黏附能力,由此可能启动肿瘤细胞从原发灶脱落继而转移的第一步.【总页数】4页(P441-444)【作者】高蜀君;丰有吉;孙红;殷莲华【作者单位】复旦大学附属妇产科医院妇科,上海,200011;复旦大学附属妇产科医院妇科,上海,200011;复旦大学附属妇产科医院妇科,上海,200011;复旦大学上海医学院生理和病理生理学系,上海,200032【正文语种】中文【中图分类】R373.31;R730.23【相关文献】1.腹腔镜CO2气腹对老年结直肠癌患者缺氧诱导因子-1α、β-链蛋白和E-钙黏蛋白表达的影响 [J], 程勇;王辉;张涛;韩亮;尹美容;章烈2.Snail蛋白对E-钙黏蛋白表达的抑制在上皮性卵巢癌细胞侵袭及淋巴结转移中的作用 [J], 董耘;徐昕;柯丽娜;李斌3.增强和抑制表达E-钙黏蛋白A549细胞株的构建 [J], 徐小勇;孙禾;孙辉明;张鹏鹏;施毅4.影响E-钙黏蛋白表达下调因素与上皮-间充质转化关系的研究进展 [J], 张莉;沈丽佳;谢思明5.青少年骨肉瘤组织中缺氧诱导因子-1α、E-钙黏蛋白的表达及其与Enneking分期的关系 [J], 王玉;周强;刘雷鸣因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

什么是缺氧诱导因子

什么是缺氧诱导因子缺氧，相信我们大家都是比较熟悉的，但是对于缺氧诱导因子，我们大部分人都是不了解的，可以说完全都不知道是什么，其实我们还是需要了解一下关于这方面的信息的。

下面为大家介绍关于缺氧诱导因子，希望大家可以了解一下。

缺氧诱导因子-1 ，即低氧诱导因子-1(hypoxia inducible factor-1,HIF-1)是1992年Semenza和Wang首先发现的，随后确立了HIF-1的结构，并证明了其cDNA的编码顺序。

HIF-1普遍存在于人和哺乳动物细胞内，常氧下(21%O2)也有表达，但合成的HIF-1蛋白很快即被细胞内氧依赖性泛素蛋白酶降解途径所降解，只有在缺氧条件下HIF-1才可稳定表达。

在细胞中，HIF信号级联反应会受到缺氧状态的影响。

在缺氧状态下，通常会让细胞持续的细胞分化。

然而，缺氧状态促进了血管新生，对于胚胎中的血管系统与癌症肿瘤来说非常重要。

伤口处的缺氧状态，也促进了角质细胞的移动与上皮组织的修护。

[1]在普遍情况下，HIF是发育的重要关键。

在哺乳动物中，若缺少了HIF-1的基因，将导致胎儿死亡。

HIF-1已经被证实，对于软骨细胞的存亡有重大的影响，他能使软骨细胞适应在骨骼间生长板的缺氧环境。

缺氧诱导因子在人类的代谢调节中，属于一个核心角色。

[1]HIF中α亚基上的脯氨酸残会透过HIF脯氨酰羟化酶羟基化，而使其能被 VHL E3泛素连接酶辨识并泛素化，之后透过蛋白酶体使其被快速降解。

这只会发生在含氧量正常的条件。

但在缺氧条件下，HIF脯氨酰羟化酶会被抑制，因为它利用氧作为辅助基质。

[1]在琥珀酸去氢酶复合物中，电子转移的抑制是因为SDHB或SDHD基因的突变，其会导致琥珀的积聚，进而抑制HIF 脯氨酰羟化酶的活性，稳定HIF-1,α，这被称为伪组织缺氧。

[1]HIF-1，当持续在缺氧条件下，正向调节多种基因以能在低含氧量的情况下生存。

HIF-1能调节的酵素包括糖解作用酶，使其能以不耗氧的方式合成三磷酸腺苷;还有血管内皮生长因子(VEGF)，能促进血管新生。

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缺氧诱导因子-1和妇科肿瘤代满荣1,程艳香2(1.湖北仙桃市第一人民医院,433000　2.华中科技大学同济医院妇产科,武汉　430032)摘　要:缺氧诱导因子是机体组织、细胞适应缺氧环境、缓解对氧和能量的需求、维持内环境平衡的关键,其中发挥核心调控作用的中心枢纽是缺氧诱导因子-1α(h y p o x i a i n d u c i b l e f a c t o r-1α,H I F-1α)[1]。

H I F-1α主要在细胞内发挥应答反应以维持对缺氧耐受,可以通过许多不同的受体介导不同的作用肿瘤在发生发展的过程中不乏缺氧过程,且越来越多的研究表明H I F-1和肿瘤的生物学密切关系,H I F-1引起许多学者的关注。

本文主要介绍对H I F-1α的研究进展以及针对H I F-1α的靶向治疗研究、特别是其与妇科肿瘤的关系。

关键词:缺氧诱导因子-1;缺氧诱导因子-1α;妇科肿瘤中图分类号:R734.3 文献标识码:A 文章编号:1006-9534(2008)06-0139-04T h ew o r k i n gd e p a r t m e n t o f a u t h o r s.D A I M a n-r o n g1,C H E N GY a n-x i a n g2.(1.T h e F i r s t H o s p i t a l o f X i a n t a o,H u b e i X i-a n t a o,H ub e i433000　2.G y n ec o l o g i c a l D e p a r t m e n t o f T o n g j i H o s p i t a l o f H u a z h o n g U n i v e r s i t y o f S c i e n c e a nd Te c h n o l o g y W u h a n,H u-b e i430032)A b s t r a c t:H y p o x i a i n d u c i b l e f a c t o r p l a y s a ni m p o r t a n t r o l e i na d a p t a t i o nt ot h e s u p p l yo f o x y g e na n de n e r g ya n dk e e p i n gi n n e rb a l a nc e o f b od y i n a n ae r o b i c e n v i r o n m e n t.H o w e v e r,i t i s t h e H I F-1α(h y p o x i a i n d u c i b l ef a c t o r-1α)t h a t e x e r t s H I F-1t h e s p e-c i a l f u n c t i o nt o r e g u l a t i n gd o w n s t re a ms i g n a l s.H y p o x i a d e v e l o p s i n t h e m a j o r i t y of s o l i d t u m o r s d u e t o t h e i n a b i l i t y o f t h e e x i s t i ng v a s-c u l a r s y s t e mt o s u p p l y th e g r o wi n g t u m o r m a s s w i t h a d e q u a t e a m o u n t s o f o x y g e n.M o r e a n d m o r e e v i d e n c e s u g g e s t s t h a t i n t r a t u m o r a l h y-p o x i a c o r r e l a t e s w i t h t h e e l e v a t e d a g g r e s s i v e b e h a v i o r o f c a n c e r c e l l s,s u c h a s t h e i r r e s i s t a n c e t o t h e r a p y,m e t a s t a s i s,a n d s o o n,l e a d-i n g t o p o o r p a t i e n t p r o g n o s e s a n dc a t c h i n g m a n y s c h o l a r's e y e s.T h i s p a p e r p r e s e n t s t h e d e v e l o p m e n t o f r e s e a r c ho n H I F-1αa n da n t i-c a n c e r s t r a t e g i e s t a r g e t i n g H I F-1,e s p e c i a l l y i t's c o r r e l a t i o nw i t h t h e g y n e c o l o g i c a l m a l i g n a n t t u m o r.K e yw o r d s:H y p o x i a i n d u c i b l ef a c t o r-1;H y p o x i a i n d u c i b l e f a c t o r-1α;G y n e c o l o g i c t u m o r 一、H I F-1的结构和表达H I F-1是S e m e n z a等在研究缺氧条件下促红细胞生成素的3'增强子时发现的,H I F-1是一种D N A结合蛋白,主要以异源二聚体形式存在,由一个α亚基(H I F-1α)和一个β亚基(H I F-1β)组成,异源四聚体较少见。

编码人类a、β亚基的基因分别定位于染色体14q21-24区和1q21区。

H I F-1α含有826个氨基酸残基,是决定H I F-1活性的缺氧调控亚基,该分子的氨基端方向依次排列着碱性区域、H L H区和P A S区,共同构成转录因子D N A结合结构域(D N A-b i n d i n g d o m a i n,D B D)。

碱性区域和H L H区介导与D N A的结合,其中1～166氨基酸残基为二聚体形成所必需。

在H I F-1α分子中部存在氧依赖降解结构域(o x y g e n -d e p e n d e n t d e g r a d a t i o nd o m a i n,O D D),含有203个氨基酸,包括3个独立的调控元件,因含有P E S T序列,而与胞内蛋白质快速降解密切相关。

H I F-1α对氧浓度的依赖性较强,其分子的N末端半保留复制区含有碱性-螺旋-环-螺旋(b H L H)区域,P A S(P e r-A R N T-S i m)区由约300氨基酸残基组成,含有P A S-A和P A S-B两个半保留复制区, P A S区与H L H区共同形成继发二聚体界面。

H I F-1α分子的羧基端存在两个相对独立的反式激活结构域(t r a n s a c t i-v a t i o n d o m a i n,T A D),分别称为T A D-N(氨基酸531～575)和T A D-C(氨基酸786～826),它们中间为抑制结构域(i n h i b i t i n g d o m a i n,I D),能降低T A D的活性,常氧时该抑通讯作者:程艳香制作用更明显,I D序列(氨基酸576～785)具有抑制H I F -1α在常氧条件下的反式激活作用,故称为抑制结构域。

人H I F-1α核定位信号(n u c l e a r l o c a t i n g s i g n a l,N L S)位于N 末端17～74位氨基酸和C末端718～721位氨基酸,C末端N L S在低氧诱导时H I F-1α进入细胞核起关键作用。

H I F-1α极不稳定,易被蛋白酶降解,常氧条件下半衰期小于10 m i n。

H I F-1α易降解与氧依赖的降解结构域(O D D)有关。

O D D区对调节H I F-1活性也起重要作用,缺失该区的H I F -1α能自发形成异二聚体,与D N A结合并发挥转录活性。

而β亚基为芳香烃受体核转运子,在细胞内稳定表达,对氧浓度的依赖性较弱,但其在H I F-1发挥调节作用的过程中必不可少,因为α亚基只有和β亚基结合后才可以大量聚集并转运到细胞核内而引起生理的和病理的效应,α亚基和β亚基结合后,完整的H I F-1结合D N A的能力达到最佳。

转移到细胞核的过程称为核转位。

二、H I F-1的调节1.氧依赖性调节H I F-1α对氧浓度极为敏感,故氧调节作用的靶点主要为H I F-1α。

研究发现,抑癌基因(V H L)可能是调控H I F-1α表达的重要因素。

常氧条件下,H I F-1α易被降解,其降解途径是泛素-蛋白水解酶复合体,抑制蛋白水解酶复合体或缺失泛素依赖酶均能阻断这一过程;低氧条件下,H I F-1α降解过程被阻断,导致H I F-1α堆积。

V H L能与H I F-1α的O D D区结合形成复合物,该复合物类似于泛素连接酶的作用,使H I F-1α与泛素依赖的蛋白水解酶复合体结合并·139·中国优生与遗传杂志2008年第16卷第6期DOI:10.13404/ ki.cjbh h.2008.06.079被该酶水解。

脯氨酸羟化酶(P r o l i n e h y d r o x y l a t i o n ,P H D )可将O D D 区的402和564位脯氨酸残基羟化,从而增强H I F -1α与V H L 蛋白的亲合力,P H D 作用是提供V H L 的结合位点,促进H I F-1α水解;天冬氨酸羟化酶(f a c t o r o f i n h i b i t i n g H I F -1,F I H-1)可将C 末端转录活性区(C A D )内的803位天冬氨酸残基羟化而阻断共转录因子(p 300)与C A D 的结合。

低氧和铁离子螯合剂能阻断P H D,限制V H L 与O D D 结合,增加H I F-1α稳定性,提高H I F-1α蛋白浓度;低氧和铁离子螯合剂也可阻断F I H-1,促进p 300与C A D 结合,提高H I F -1的转录活性。

【江苏省自然科学基金】_缺氧诱导因子-1α_期刊发文热词逐年推荐_20140816

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