[教育学]06第六章 芳酸及其酯类药物的分析
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药物分析第6章芳酸及其酯类药物
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追求至善凭技术开拓市场，凭管理增 创效益 ，凭服 务树立 形象。2 020年1 2月21 日星期 一上午1 2时21 分59秒0 0:21:59 20.12.2 1
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抓住每一次机会不能轻易流失，这样 我们才 能真正 强大。2 0.12.21 2020年 12月21 日星期 一12时 21分59 秒20.1 2.21
安全象只弓，不拉它就松，要想保安 全，常 把弓弦 绷。20. 12.2100 :21:590 0:21De c-2021-Dec-20
加强交通建设管理，确保工程建设质 量。00: 21:5900 :21:590 0:21M onday, December 21, 2020
安全在于心细，事故出在麻痹。20.12. 2120.1 2.2100: 21:5900 :21:59 December 21, 2020
五、高效液相色谱法 阿司匹林栓剂的含量测定 丙磺舒原料的含量测定
树立质量法制观念、提高全员质量意 识。20. 12.2120 .12.21 Monday , December 21, 2020
人生得意须尽欢，莫使金樽空对月。0 0:21:59 00:21:5 900:21 12/21/2 020 12:21:59 AM
六章节芳酸及其酯类药物分析-
–三氯化铁反应（水杨酸类）：
R-OH + FeCl3→紫色络合物 R-OCOCH3 +H+ → R-OH + FeCl3→紫色
COOH
COOH
OCOCH3 + H2O
OH
COO-
O- Fe Fe 2 3
紫红色络合物
FeCl3 pH4-6
三氯化铁反应（苯甲酸类）： R-COOH + FeCl3 中性 有色沉淀
OH OH
N + N .C l - -萘酚
NN
橙红色↓
甲芬那酸
COOH NH H3C
COOH NH H3C
+ N N+
NaOH NO2
CH3
对-硝基苯
重氮盐
N N+ CH3
NO2 橙红色
水解反应（酯结构可被水解）
阿司匹林
COOH
COONa
OCOCH3 + Na2CO3
OH
COONa OH + H2SO4
峰强度 强 弱～强 弱～中等 弱～中等 强 中等～强 强 中等～强
归属基团或化学键 O-H、N-H (胺基,羟基) C-H（烷基）、-CHO ≡CH、=CH、Ar-H C≡N C=O(醛,酮,羧酸及衍生物) C=C、C=N、N-H
C-O（醇,酚,醚,酯,羧酸）
不同取代形式双键、苯环
C O O Fe3(O H )2O O C
6
苯甲酸（钠）
锗色↓
(C H 3 C H 2 C H 2 )2 N S O 2
丙磺舒
C O O F e 3
米黄色↓
与羟胺、铁盐反应（其他芳酸类）：
氯贝丁酯（布洛芬）
药物分析：第六章 芳酸及其酯类药物的分析
药物分析：第六章芳酸及其酯类药物的分析分类及各自特点：苯甲酸类：羧基与苯环相连，具有较强的酸性，可用于含量测定；水杨酸类：邻羟基苯甲酸结构，羟基与羧基形成分子内氢键，增强了羧基中氢氧键的极性，使酸性增强，当邻位羟基被酰化后酸性下降，但任强于苯甲酸；其他芳酸类：酸性最弱。
鉴别实验：与铁盐反应：水杨酸及其盐类—紫色配位化合物，苯甲酸盐的中性或碱性溶液—碱式苯甲酸铁盐的赭色沉淀，丙磺舒—黄色铁盐沉淀；重氮化-偶合反应：芳伯氨基，在酸性溶液中，与亚硝酸钠试液进行重氮化反应，生成重氮盐，再与碱性B-萘酚偶合成橙红色沉淀；氧化反应：甲芬酸钠的硫酸溶液，加热后显黄色，并有绿色荧光，与重铬酸盐试液反应，呈深蓝色，随即变为棕绿色分解产物的反应：苯甲酸盐可分解为苯甲酸升华物，在试管内壁凝成白色物，含硫的药物高温加热时，可发生二氧化硫的特臭特殊杂质检查：阿司匹林中特殊杂质的检查：溶液的澄清度：检查碳酸钠试液中的不溶物，如未反应的酚类或脱羧副反应生成的苯酚，方法：取阿司匹林样品0.5g,加温热至约45度的碳酸钠试液10ml溶解后，溶液应澄清；水杨酸：水杨酸在弱酸性溶液中与高铁盐反应呈紫堇色，而阿司匹林结构无游离酚羟基，不发生该反应。
方法：取本品0.1g，加乙醇10ml溶解后，加冷水适量使成50ml,立即加新制的稀硫酸铁铵溶液1ml，摇匀，30s内如显色，与对照液比较，不得更深，其限量为1%易炭化物：检查易被硫酸炭化呈色的低分子有机杂质对氨基水杨酸钠中特殊杂质的检查：双相滴定法：间氨基酚易溶于乙醚，而对氨基酚水杨酸钠不溶于乙醚的特性，用乙醚提取分离杂质后，乙醚提取液中加入适量水和指示剂后，用盐酸滴定液滴定，以消耗一定量盐酸滴定液来控制限量。
该法为双相滴定法，所生成的盐酸盐在乙醚中不溶，而转于水相中。
高效液相色谱法含量测定（各种方法的优缺点）：酸碱滴定法：直接滴定法：简单，但专属性差，易受阿司匹林的降解产物水杨酸及醋酸的干扰，故不适用于水杨酸含量较高的样品测定。
芳酸及其酯类药物的分析习题及答案 (1)
第六章芳酸及其酯类药物的分析一、选择题1．亚硝酸钠滴定法中，加入KBr的作用是：（）A、添加Br－B、生成NO＋·Br—C 生成HBr D、生产Br2E、抑制反应进行2．双相滴定法可适用的药物为：（）A、阿司匹林B、对乙酰氨基酚C、水杨酸D、苯甲酸E、苯甲酸钠3．两步滴定法测定阿司匹林片的含量时，每1ml氢氧化钠溶液（0.1mol/L）相当于阿司匹林（分子量＝180.16）的量是：（）A、18.02mgB、180.2mgC、90.08mgD、45.04mgE、450.0mg4．下列那种芳酸或芳胺类药物，不能用三氯化铁反应鉴别（）A、水杨酸B、苯甲酸钠C、对氨基水杨酸钠D、丙磺舒E、贝诺酯5．乙酰水杨酸用中和法测定时，用中性醇溶解供试品的目的是为了：（）A、防止供试品在水溶液中滴定时水解B、防腐消毒C、使供试品易于溶解D、控制pH值E、减小溶解度6．用柱分配色谱—紫外分光光度法测定阿斯匹林胶囊的含量是（）A、中国药典采用的方法B、USP（23）采用的方法C、BP采用的方法D、JP（13）采用的方法E、以上都不对7．对氨基水杨酸钠中的特殊杂质间氨基酚的检查是采用（）A、紫外分光光度法B、TLC法C、GC法D、双相滴定法E、非水滴定法8．阿斯匹林制剂的含量测定方法除了两步滴定法和HPLC法之外，USP（23）测定阿斯匹林胶囊的含量是采用（）A、柱分配色谱—紫外分光光度法B、GC法C、IR法D、TLC法E、以上均不对9．阿斯匹林中特殊杂质检查包括溶液的澄清度和水杨酸的检查。
其中溶液的澄清度检查是利用（）A、药物与杂质溶解行为的差异B、药物与杂质旋光性的差异C、药物与杂质颜色的差异D、药物与杂质嗅味及挥发性的差异E、药物与杂质对光吸收性质的差异10．药物结构中与FeCl3发生反应的活性基团是（）A、甲酮基B、酚羟基C、芳伯氨基D、乙酰基E、稀醇基11．在碱性条件下与AgNO3反应生成不溶性二银盐的药物是（）A、尼可刹米B、安定C、利眠宁D、乙酰水杨酸E、以上都不对12．阿司匹林用中性醇溶解后用NaOH滴定，用中性醇的目的是在于（）A、防止滴定时阿司匹林水解B、使溶液的PH值等于7C、使反应速度加快D、防止在滴定时吸收CO2E、防止被氧化13．药物结构中与FeCl3发生显色反应的活性基团是（）A、甲酮基B、芳伯氨基C、乙酰基D、稀醇基E、以上都不对14．检查阿司匹林中的水杨酸杂质可用（）A、与变色酸共热呈色B、与HNO3显色C、与硅钨酸形成白色↓D、重氮化偶合反应E、以上都不对15．苯甲酸与三氯化铁反应生成的产物是（）A、紫堇色配位化合物B、赭色沉淀C、红色配位化合物D、白色沉淀E、红色沉淀16．下列那种反应用于检查阿司匹林中的水杨酸杂质（）A、重氮化偶合反应B、与变色酸共热呈色C、与三价铁显色D、与HNO3显色E、与硅钨酸形成白色↓17．经HPLC法考察酚磺乙胺纯度，其特殊杂质为（）A、氢醌B、苯醌C、二乙胺D、硫酸根离子E、二氧化碳18．经HPLC法考察酚磺乙胺纯度，其特殊杂质为（）A、苯醌B、二乙胺C、二氧化碳D、硫酸根离子E、以上都不对19．酚磺乙胺放出二乙胺气的条件是（）A、在NaOH条件下加热B、只加入NaOH不加热C、加H2SO4试液D、加Na2CO3试液E、以上均不对20．下列哪个药物不能用重氮化反应（）A、盐酸普鲁卡因B、对乙酰氨基酚C、对氨基苯甲酸D、乙酰水杨酸E、对氨基水杨酸钠21．不能用非水滴定法测定的药物有（）A、硫酸奎宁B、盐酸氯丙嗪C、维生素B1D、利眠宁E、乙酰水杨酸22．下列哪些药物具有重氮化反应（）A、乙酰水杨酸B、对氨基水杨酸钠C、苯甲酸D、利尿酸23．下列方法不能于与测定乙酰水杨酸法的是（）A、双相滴定法B、碱水解后剩余滴定法C 两步滴定法D、标准碱液直接滴定法二、填空题1．芳酸类药物的酸性强度与苯环有关。
药物分析第六章芳酸及其酯类PPT课件
结构与性质
01
02
03
结构特点
芳酸及其酯类具有苯环和 羧基的结构，具有特定的 电子分布和化学性质。
物理性质
芳酸及其酯类通常具有较 高的熔点和沸点，难溶于 水，易溶于有机溶剂。
化学性质
芳酸具有酸性，可以与碱 反应生成盐，也可以发生 酯化反应生成酯类化合物。
药物中的芳酸及其酯类
药物合成
芳酸及其酯类在药物合成 中广泛应用，如某些抗生 素、抗炎药和抗肿瘤药物 的合成。
评估药物在短时间内大量摄入 后的毒性反应，确定药物的安
全剂量范围。
长期毒性试验
观察药物在长期、反复或持续 摄入后对机体的影响，了解药 物对各组织器官的损害程度。
生殖和发育毒性试验
研究药物对生殖系统及胚胎发 育的影响，评估药物对妊娠期 和哺乳期妇女的安全性。
致突变和致癌性试验
检测药物是否具有潜在的致突 变、致畸和致癌作用，为药物 的研发和使用提供科学依据。
相互作用，为临床用药提供指导。
芳酸及其酯类与其他药物的联合应用
与抗生素的联合使用
芳酸及其酯类药物可以与抗生素联合使用，以增强抗生素的抗菌 效果，同时降低耐药性的产生。
与化疗药物的联合使用
将芳酸及其酯类药物与化疗药物联合使用，可以增强化疗药物的抗 肿瘤效果，并降低其毒副作用。
与生物制剂的联合使用
将芳酸及其酯类药物与生物制剂（如抗体、细胞因子等）联合使用， 可以提高生物制剂的治疗效果，并降低其副作用。
合成特定结构药物
由于芳酸及其酯类具有特定的化学结构，可以用于合成具有特定生物活性的药物，如某些抗癌药物。
在药物质量控制中的应用
作为药物质量控制标准
在药物质量控制中，芳酸及其酯类可 以作为标准物质，用于药物的鉴别、 纯度检测和含量测定。
药物分析课件：芳酸及其酯类药物分析PPT课件
络合滴定法
利用络合反应原理，通过滴加络合剂与药物中的金属离子结 合，以消除干扰并准确测定药物含量。
高效液相色的分配平衡原理，通过色谱柱分离待测药 物，再通过检测器检测其含量。
应用
适用于分离和测定多种药物，尤其对于结构类似的药物分离效果更佳。
气相色谱法
原理
利用不同物质在气相中的吸附和扩散速度不同，通过色谱柱分离待测药物，再通 过检测器检测其含量。
盐酸丁卡因是一种长效 的局部麻醉药，主要用 于眼科手术和耳鼻喉科 手术。
分析方法
采用高效液相色谱法， 通过紫外检测器进行检 测。流动相为甲醇-水 （20:80），检测波长 为276nm。
结果与讨论
该方法具有较高的灵敏 度和准确度，可用于盐 酸丁卡因注射液的质量 控制和含量测定。
05 药物分析中的问题与挑战
药物分析方法的局限性
方法选择
不同的药物需要特定的分析方法，选择合适的方 法是关键。
灵敏度与特异性
大多数方法在灵敏度和特异性之间存在权衡，难 以同时满足。
样本处理
复杂的样本处理过程可能导致药物成分的损失或 污染。
药物分析实验技术的挑战
仪器维护与校准
确保仪器性能稳定，需要定期维护和校准。
实验操作规范
药物应用领域
01
02
03
疼痛治疗
用于治疗各种疼痛症状， 如头痛、关节痛和肌肉痛 等。
发热治疗
用于治疗发热和感染引起 的发热症状。
炎症治疗
用于治疗各种炎症性疾病， 如类风湿性关节炎、骨关 节炎和痛风等。
02 药物分析方法
化学分析法
酸碱滴定法
利用酸碱滴定原理，通过滴加标准酸或碱溶液来确定药物的 含量。
分类
利用络合反应原理，通过滴加络合剂与药物中的金属离子结 合，以消除干扰并准确测定药物含量。
高效液相色的分配平衡原理，通过色谱柱分离待测药 物，再通过检测器检测其含量。
应用
适用于分离和测定多种药物，尤其对于结构类似的药物分离效果更佳。
气相色谱法
原理
利用不同物质在气相中的吸附和扩散速度不同，通过色谱柱分离待测药物，再通 过检测器检测其含量。
盐酸丁卡因是一种长效 的局部麻醉药，主要用 于眼科手术和耳鼻喉科 手术。
分析方法
采用高效液相色谱法， 通过紫外检测器进行检 测。流动相为甲醇-水 （20:80），检测波长 为276nm。
结果与讨论
该方法具有较高的灵敏 度和准确度，可用于盐 酸丁卡因注射液的质量 控制和含量测定。
05 药物分析中的问题与挑战
药物分析方法的局限性
方法选择
不同的药物需要特定的分析方法，选择合适的方 法是关键。
灵敏度与特异性
大多数方法在灵敏度和特异性之间存在权衡，难 以同时满足。
样本处理
复杂的样本处理过程可能导致药物成分的损失或 污染。
药物分析实验技术的挑战
仪器维护与校准
确保仪器性能稳定，需要定期维护和校准。
实验操作规范
药物应用领域
01
02
03
疼痛治疗
用于治疗各种疼痛症状， 如头痛、关节痛和肌肉痛 等。
发热治疗
用于治疗发热和感染引起 的发热症状。
炎症治疗
用于治疗各种炎症性疾病， 如类风湿性关节炎、骨关 节炎和痛风等。
02 药物分析方法
化学分析法
酸碱滴定法
利用酸碱滴定原理，通过滴加标准酸或碱溶液来确定药物的 含量。
分类
第六章芳酸及其酯类药物的分析
F—滴定液校正因数＝实际浓度/规定浓度；W—样品重量（mg)
（二）两步滴定法:用于阿司匹林片及其肠溶片的测定。
因片剂中加入了稳定剂酒石酸和枸橼酸，故不能采用直接 滴定法，而须采用先中和与供试品共有的酸（稳定剂及水杨 酸），再将阿司匹林在碱性条件下水解后进行测定的方法。 1、中和（第一步）：
COOH OCOCH 3
2.苯甲酸的碱性水液或苯甲酸的中性溶液，与三氯
化铁试液反应生成碱式苯甲酸铁盐的赭色沉淀。
3.丙磺舒加少量氢氧化钠试液使生成钠盐后，在
pH5～6水溶液中与三氯化铁试液反应，即生成米黄 色沉淀。 4.布洛芬也有类似反应（紫色）。
二、重氮化-偶合反应（芳香第一胺反应）
1.对氨基水杨酸钠
PAS-Na
NaNO2试液 H+
重氮盐 碱性β－萘酚 偶氮染料
（无色） 橙红色或猩红色
（1）
COONa OH
COONa OH
+ NaNO2 + HCl
NH2
＋NaCl+2H2O
PAS-Na
N≡N+Cl
-
（2）
COOH OH
COOH
NaOH
+
OH
OH
OH
＋NaCl+H2O
+ClN≡N
N=N-橙红色
2. 贝诺酯具潜在芳伯氨基，加酸水解后生成对氨基酚 也有本反应发生。
（2）苯甲酸类：代表药物如苯甲酸 及其钠盐、丙磺舒、泛影酸、氨甲 苯酸等。 （3）其他芳酸类：代表药物有布 洛芬、氯贝丁酯、酚磺乙胺、依他 尼酸钠等。
（一）典型药物
一、水杨酸类
3.
SA(Na)
ASA
（二）主要理化性质
第六章 芳酸及其酯类药物
第四节 含量测定 一、酸碱滴定法 （一）直接滴定法 原理：利用药物中游离羧基的酸性，采用碱滴定液 直接滴定。 例：阿司匹林原料药的含量测定
测定方法及计算
Ka=3.27×10-4 反应摩尔比为1∶1
阿司匹林 ChP（2000）
取本品约0.4g，精密称定，加中性乙醇（对酚酞 指示液显中性）20ml，溶解后，加酚酞指示液3滴， 用氢氧化钠滴定液（0.1mo1/L）滴定。每lml的氢氧 化钠滴定液（0.1mo1/L）相当于18.02mg的C9H8O4。
USP（29） 离子对HPLC法（内标法） 流动相：磷酸缓冲液＋甲醇
色谱柱：C18
检测波长：254nm
流速：1.5ml/min
离子对试剂：氢氧化四丁基胺
内标：磺胺溶液
离子对色谱原理： 把和被测物离子A电荷相反的离子B（对离子
或反离子）加入到流动相中，使待测离子 A 与
反离子 B 形成中性离子对 AB ，该 AB 离子对的性 质与A离子或B离子的性质不同，即间接改变了 待测离子的保留特性。
供试品溶液 A杂质 对照液主峰面积
五、氯贝丁酯中特殊杂质的检查 （一）合成工艺
主要杂质： 生产过程中的中间体——对氯苯氧异丁酸
在放置过程中也可能分解产生对氯苯氧异丁酸
制备中加入的盐酸、硫酸，都会影响成品酸度 未反应完的对氯酚
（二）酸度的检查 取本品 2.0g ，加中性乙醇和氢氧化钠滴定 液 (0.lmol/L) 0.l5mI ，应显粉红色。以对氯 苯氧异丁酸计，限度为 0.15%。 （三）对氯酚检查—气相色谱法（ChP） 色谱条件：色谱柱2m，以甲基硅橡胶为固定液
COOH OH
COOH OCOCH3
COONa OH
水杨酸 （ pKa2.98）
药物分析课件第六章芳酸及其酯类药物的分析
对氨基水杨酸钠中特殊杂质的检查
反相TLC法
展开剂：甲醇-水-冰醋酸
固定相：GF254C18化学键合硅胶
BP收载的方法，由于杂质的结构不清，故采用TLC法中的
供试品自身对照法：
三、羟苯乙酯中有关物质的检查
缩合而成，因此成品药物中要检查铜盐及有关物质。 分光光度法：利用Cu 2+与Na-DDC呈色后测定A
丙磺舒与NaOH成钠盐后，在pH 5.0~6.0中与FeCl3生成米黄色 布洛芬与高氯酸羟胺，N，N’-双环基己羧二亚胺及高氯酸铁反应， 即显紫色[JP（14）方法]。基于分子中-COOH的结构。
ASA水解成SA后与FeCl3 反应，成紫堇色
01
02
2.水解或分解后与三氯化铁反应
重氮化-偶合反应 凡是分子结构中含有芳伯氨基或潜在芳伯氨基的药物均可反应。
USP(24)采用此法同时测定ASA胶囊中
ASA和SA。
SA的限量测定
色谱柱的制备；对照品溶液的制备；供试
品溶液的制备。
（三）柱分配色谱-紫外分光光度法
供试品液：CHCl3液
洗脱液1：CHCl3 洗脱液2：HAC- 乙醚
硅藻土，FeCl3-尿素
玻璃棉
硅藻土，Na2CO3
第一节 典型药物分类与理化性质
水杨酸（salycylic acid）
阿司匹林（aspirin)
对氨基水杨酸钠 （sodium aminosalicylate)
双水杨酯（salsalate)
贝诺酯（benorilate)
酸性 SA(PKa2.95)、ASA(PKa3.49)、双水杨酯均有酸性。
1. ASA片的含量测定
第一步为中和
ASA + NaOH
第六章 芳酸及其酯类药物的分析
三、其他芳酸类 （一）典型药物
CH3 CHCH2 CH3
Cl
CH COOH 布洛芬
CH3
CH3 O C COOC2H5 氯贝丁酯
CH3
（二） 主要性质
布洛芬为苯乙酸衍生物，酸性较弱用于鉴别。
氯贝丁酯为苯氧基丙酸酯衍生物，易水解， 可用两步滴定法测含量，羟肟酸铁反应鉴别。 具有特征紫外和红外吸收，用于鉴别。
滴定液（0.1mo1/L）相当于18.02mg的C9H8O4。
第一步 中和
酒石酸
枸 水橼 杨+酸 酸 NaOH
醋酸
COH OCO CH 3
+NaOH
钠盐 +H2O
CONa OCO CH 3
+H2O
第二步 水解后剩余滴定
水解：
CO ONa
CO ONa
OCC O3H
OH
+NaOH
(定量过 ©量）?
+C3H CO ONa
② 优点：简便、快速 缺点：酯键水解干扰（不断搅拌、快
速滴定） 酸性杂质干扰（如水杨酸）
③ 适用范围：不能用于含水杨酸过高或 制剂分析，只能用于合格原料药的含量测 定
（二） 水解后剩余滴定法 酯的一 般含量测定方法 阿司匹林
水解：
剩余滴定： 2NaOH（过量）＋H2SO4
＝Na2SO4＋2H2O
苯甲酸及钠盐的中性溶液与三氯化铁试剂反 应生成赭色沉淀；含硫的苯磺舒受热分解成亚 硫酸盐。这些性质可用于鉴别。
二 水杨酸类
（一）典型药物
COOH OH
COOH OCOCH3
水杨酸（pKa2.98） 阿司匹林（pKa3.49）
COONa OH
NH2 对氨基水杨酸钠?
第六章芳香酸及其酯类药物的分析
剩余滴定：
2NaOH（过量）＋H2SO4 ＝Na2SO4＋2H2O
反应摩尔比为2∶1 本法消除了酸性杂质的干扰，降 低了酯键水解的干扰
氯贝丁酯：消除供试品中共存的酸 性杂质
片剂含量测定结果的计算
标示量 %每 标片 示含 量量 100% 供 测试 得品 标 量g重 示 g） （ ） （ 量 平 g（ /片 均） 片重 g） （ 100%
水杨酸二乙胺
水杨酸（pKa2.98）
COOH OCOCH3
阿司匹林（pKa3.49）
COONa OH
NH2 对氨基水杨酸钠?
COOH O O OH
双水杨酯?
OCOCH3 COO
NHCOCH3
贝诺酯
主要理化性质
1.酸性 SA(PKa2.95)、ASA(PKa3.49)、双水杨酯均有酸性。 2. 溶解性: 均为固体，有一定溶点。除钠盐溶于水，其余不溶。 3. UV和IR光谱特性：分子结构中具有苯环,有UV和IR特征吸收。 4. 芳伯氨基和酚羟基特性： 5. 水解特性：ASA、双水杨酯及其制剂应检查水杨酸,对氨基水
③ 适用范围：不能用于含水杨酸过 高或制剂分析，只能用于合格原料药 的含量测定
2. 水解后剩余滴定法 酯的一般含量
测定方法
阿司匹林
USP（24）方法：取本品约1.5g，精密 称定,加入氢氧化钠滴定液（0.5mo1/L） 50.0m1，混合，缓缓煮沸10min，放冷， 加酚酞指示液，用硫酸滴定液 （0.25mo1/L）滴定剩余的氢氧化钠， 并将滴定结果用空白试验校正。每1ml 的氢氧化钠滴定液（0.5mol/l）相当于 45.04mg的C9H8O4。
取本品10片，精密称定，研细，精密称取适量 （约相当于阿司匹林0.3g），置锥形瓶中，加 中性乙醇（对酚酞指示液显中性）溶解后，振 摇使阿司匹林溶解，加酚酞指示液3滴，滴加 氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）至溶液显粉红色， 再精密加氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）40m1， 置水浴上加热15分钟并时时振摇，迅速放冷至 室温，用硫酸滴定液（0.05mol/L）滴定，并将 滴定的结果用空白试验校正。每lml的氢氧化钠
第六章 芳酸及其酯类药物分析-PPT精选文档
三、杂质检查
2、游离水杨酸----特殊杂质 （1）来源： ①生产过程乙酰化不完全 ②贮存不当水解而产生的水杨酸 （2）检查原理：阿司匹林+硫酸铁铵 水杨酸+硫酸铁铵 紫堇色 与一定量水杨酸对照液生成的色泽比较，不得 更深。
（二）对氨基水杨酸钠中特殊杂质-间氨基酚 • 利用药物与杂质在乙醚中的溶解性差异。 分离后，取杂质所在的乙醚层，加适量水， 进行双相酸碱滴定法检查。
C O O N a + H C l C O O H + N a C l
水层 有机层 4、测定方法：在分液漏斗中进行 • 有机相：乙醚 反应产物苯甲酸溶于此相 • 滴定剂为盐酸（0.1mol/l) 指示液：甲基橙 • 注意：边滴边振摇，使反应产物苯甲酸随时 溶于乙醚层，使反应进行到底。 • 终点判断：在水层第二次呈现持续的橙红色 即为终点。
2）方法： • 滴定液：NaOH(0.1mol/l) • 溶剂：中性乙醇 • 指示液：酚酞
2、二步酸碱滴定法 （1）适用范围：阿司匹林片剂 • 采用本法原因： ①消除片剂中稳定剂干扰（枸橼酸或酒石酸） ②消除水解产物干扰：阿司匹林片在贮存过程水 解产生水杨酸和醋酸 （2）测定：第一步：中和 精密称取片粉 酚酞指示剂 迅速滴至粉红色 加中性乙醇溶解 NaOH滴定液 • 酒石酸等稳定剂
• 反应式如下：
C O O N a O C O C H 2 N a O H 3 + （ 过 量 ）
C O O N a O H + C H C O O N a 3
每1ml NaOH(0.1mol/l)相当于18.02mg的 C9H8O4 （3）含量计算： • 标示量:表示制剂中各成分含量的理论值。 • 一般用标示量的百分值来控制制剂含量。 公式：标示量％＝实际测得含量 ×100％ 标示量
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2.
丙磺舒
NaOH 熔融
亚硫酸钠
HNO3 氧化
硫酸盐(反应)
h
17
二、鉴别试验 六）、紫外法
六）紫外法
药名 溶媒
丙磺舒
盐酸乙醇 溶液
浓度 20μg/ml
max （nm）
225, 249
备注 A249≈0.67
甲芬那酸
1mol/L盐酸-甲醇 （1:99）
20μg/ml
布洛芬 0.4%氢氧化钠
溶三、特殊杂质检查 五）氯贝丁酯
五)、氯贝丁酯 合成工艺
CH3
[缩合]/[水解]
[酸化]
Cl
OH
Cl
O C COONa
CH3
CH3
CH3
[酯化]
Cl
O C COOH
Cl
O C COOC2H5
CH3
CH3
h
28
三、特殊杂质检查 五）氯贝丁酯
1. 对氯酚 来源：未反应的原料;分解产物 方法：1. GC 2. HPLC——JP(14)
第六章 芳酸及其酯类药物的分析
h
1
第六章 芳酸及其酯类药物的分析
定义：含有取代苯基的一类羧酸化合物 分类：依据结构
苯甲酸类 水杨酸类(邻羟基苯甲酸类) 其它芳酸(苯乙酸等)
h
2
一、分类与性质 一）、分类
1、苯甲酸类
COOH(Na) COOH
COOH H N
CH3 CH3
苯甲酸(钠)
SO2-N(CH2CH2CH3)2
丙磺舒
h
甲芬那酸
3
一、分类与性质 2、水杨酸类
COOH(Na) OH
水杨酸(钠)
COOH OCOCH3 F
F
COOH
OH
阿司匹林
二氟尼柳
h
4
一、分类与性质
COONa OH
COOH O OH OC
NH2
对氨基水杨酸钠
双水杨酯
OCOCH3 COO
贝诺酯
NHCOCH3
h
5
一、分类与性质
3、其他芳酸类
方法：碳酸钠试液中不溶物
h
20
三、特殊杂质检查 一）阿司匹林
2. 水杨酸
来源：乙酰化不完全(生产工艺)
水解产物(贮存期间)
原理：水杨酸＋Fe3+→紫堇色
阿司匹林＋Fe3+→不反应
方法： 三氯化铁比色法
限度： 0.3%(原料); 1.5%(肠溶片)
3.0%(肠溶胶、泡腾片、栓剂)
h
21
三、特殊杂质检查
氯贝丁酯 无水乙醇
10μg/ml 0.1mg/ml
279, 350
A279≈0.69~0.74 A350≈0.56~0.60
265, 273
λmin245,270 λsh259
226 (10μg/ml) 280、288
(0.1mg/ml)
h
18
三、特殊杂质检查 一）阿司匹林
一）、阿司匹林 合成工艺
h
15
二、鉴别试验 四）水解反应
四）、水解反应
1.阿司匹林 Na2CO3 H2SO4
△
醋酸(臭气)
水杨酸(白色沉淀) mp156`-161℃
2. 双水杨酯
NaOH试液 煮沸
水杨酸盐(鉴别反应)
h
16
二、鉴别试验 五）分解产物的反应
五）、分解产物的反应 1. 苯甲酸钠 H2SO4 △ 苯甲酸(白色升华物)
h
23
三、特殊杂质检查 三）二氟尼柳
三）、二氟尼柳 合成工艺
F
F
NH2 +
F
[偶合]
F
[乙酰化]
F F
F
[氧化]
COCH3
F
[水解]
OCOCH3
F F
[羧化]
OH
F
F
COOH
OH
h
24
三、特殊杂质检查 三）二氟尼柳
杂质：有关物质A、B 来源：苯或联苯类合成中间体或副产物 方法：1. TLC——有关物质A
2. 苯甲酸盐 赭色沉淀
3. 丙磺舒 米黄色沉淀
h
12
二、鉴别试验 一）与铁盐的反应
4. 布洛芬、氯贝丁酯：紫色羟肟酸铁
氯贝丁酯 H2O
KOH
O
H2N-OH·HCl
‖ -C-NHOK
异羟肟酸盐
FeCl3 弱H+
O……Fe/3
‖｜
-C-N—O H
异羟肟酸铁(紫色)
h
13
二、鉴别试验 二）重氮化偶合反应
2. 挥发性杂质 来源：酯类挥发性杂质 方法：GC
h
29
四、含量测定
一）酸碱滴定法
1、直接滴定法 1）原理
COOH
COONa
OCOCH3 + NaOH
ONa CO2
Δ
COONa
H+ OH
COOH OH
COOH OH + (CH3CO)2O
[乙酰化]
COOH OCOCH3 + CH3COOH
h
19
三、特殊杂质检查 一）阿司匹林
1. 溶液的澄清度
杂质：苯酚
原料, 降解产物
醋酸苯酯
水杨酸苯酯
副产物
乙酰水杨酸苯酯
原理：阿司匹林溶于碳酸钠试液; 杂质不溶
二）对氨基水杨酸
二）、对氨基水杨酸钠 合成工艺与间氨基酚的产生及氧化
CO2
OH
Δ
NH2
H2N
[O]
O
HO
COONa OH
NH2
OH
[O]
O NH2
h
—CO2 H2O
HO O
HO
OH
NH2 OH O OH
22
三、特殊杂质检查
二）对氨基水杨酸
间氨基酚 检查原理：杂质溶于乙醚 对氨基水杨酸钠不溶 方法： （1）双相(水-乙醚)滴定法/甲基橙 盐酸滴定液（0.02mol/L）不超过0.30ml （2）HPLC法 磷酸盐buff—氢氧化四丁基铵
二）、重氮化偶合反应 贝诺酯、对氨基水杨酸钠
OCOCH3
HCl
COO
NHCOCH3 Δ
HO
NH2
Ar-NH2
NaNO2 HCl
β-萘酚
Ar-N2+Cl- NaOH
重氮盐
h
Ar-N=N-Ar’
橙红色
14
二、鉴别试验 三）氧化反应
三）、氧化反应 甲芬那酸 H2SO4 △ 黄色(绿色荧光) K2Cr2O7 深蓝色→棕绿色
h
9
一、分类与性质
4、酯结构 水解反应 羟肟酸铁
5、硫元素 丙磺舒受热分解成亚硫酸盐
h
10
二、鉴别试验 一）与铁盐的反应
一）、与铁盐的反应 1. 水杨酸及其盐类
COOH
6
OH + 4FeCl 3
COO
[(
O
) 2
Fe] 3
Fe
+12HCl
pH4~6 (强酸性下分解)
紫堇色
h
11
二、鉴别试验 一）与铁盐的反应
2. HPLC——有关物质B
h
25
三、特殊杂质检查
四）、甲芬那酸 合成工艺
四）甲芬那酸
COOH
Cl
H2N
+
CH3
CH3 [缩合] Cu
COOH H N
CH3 CH3
h
26
三、特殊杂质检查 四）甲芬那酸
1. 铜 方法：原子吸收分光光度法 限度：0.001%
2. 有关物质 方法：TLC(Ch.P2000年版） HPLC(Ch.P2005年版)
CH3 HOOC CH
CH3 CH2CH
CH3
CH3
布洛芬
Cl
O C COOC2H5
CH3
氯贝丁酯
h
6
一、分类与性质
二）、主要性质 1、酸性 水杨酸>阿司匹林>苯甲酸>布洛芬 酸量法
h
7
一、分类与性质
2、特征光谱 取代苯 IR UV吸收
h
8
一、分类与性质
3、显色反应 （1）三氯化铁反应 （2）芳伯氨基 重氮化偶合反应 芳醛缩合反应