七细胞信号转导异常与疾病版
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细胞信号转导异常与疾病
细胞信号转导异常与疾病【简介】细胞通过受体感受胞外信号分子的刺激，经复杂的细胞内信号转导系统的转换而影响其生物学功能，该过程称为细胞信号转导。
水溶性信号分子及某些脂溶性信号分子不能穿过细胞膜，通过与膜表面受体相结合而激活细胞内信号分子，经信号转导的级联反应将细胞外信号传递至胞浆或核内，调节靶细胞功能，该过程称为跨膜信号转导。
脂溶性信号分子能穿过细胞膜，与位于胞浆或核内的受体相结合并激活之，活化的受体作为转录因子，改变靶基因的转录活性而诱导细胞特定的应答反应。
在病理情况下，细胞信号转导途径中一个或多个环节异常，可导致细胞代谢及功能紊乱或生长发育异常。
近年来，人们已经认识到大多数疾病与细胞外或细胞内的信号转导异常有关。
信号转导治疗的概念进入了现代药物研究的最前沿。
【要求】掌握细胞信号转导的概念、跨膜信号转导的概念，掌握细胞信号转导的主要途径熟悉细胞信号转导障碍与疾病的关系了解细胞信号转导调控与疾病防治措施细胞信号转导系统具有调节细胞增殖、分化、代谢、适应、防御和凋亡等多方面的作用，它们的异常与疾病，如肿瘤、心血管病、糖尿病、某些神经精神性疾病以及多种遗传病的发生发展密切相关。
受体和细胞信号转导分子异常既可以作为疾病的直接原因，引起特定疾病的发生；亦可在疾病的过程中发挥作用，促进疾病的发展。
某些信号转导蛋白的基因突变或多态性虽然并不能导致疾病，但它们在决定疾病的严重程度以及疾病对药物的敏感性方面起重要作用。
细胞信号转导异常可以局限于单一成分（如特定受体）或某一环节，亦可同时或先后累及多个环节甚至多条信号转导途径，造成调节信号转导的网络失衡。
对信号转导系统与疾病关系的研究不仅有助于阐明疾病的发生发展机制，还能为新药设计和发展新的治疗方法提供思路和作用靶点。
第一节细胞信号转导系统概述生物的细胞每时每刻都在接触着来自细胞内或者细胞外的各种各样信号。
细胞通过位于胞膜或胞内的受体感受胞外信息分子的刺激，经复杂的细胞内信号转导系统的转换而影响其生物学功能，这一过程称为细胞信号转导（cell signal transduction）。
细胞信号转导异常与疾病
2.自身免疫性受体病： 因体内产生抗受体的自身抗体而引 起的疾病。分为阻断性抗体（干扰配体 与受体结合，导致细胞对配体反应性降 低）；刺激性抗体（引起细胞对配体反 应性增强）。
⑴ 重症肌无力：
重症肌无力是一种神经肌肉间传递功能障碍的自 身免疫病，主要特征为受累横纹肌稍行活动后即迅速 疲乏无力，经休息后肌力有不同程度的恢复。正常时， 当N冲动抵达N末梢时，N末梢释放乙酰胆碱（Ach）， Ach 与骨骼肌的运动终板膜表面的烟碱型乙酰胆碱 （ n-Ach ）受体结合，使受体构型改变，离子通道开 放，Na+内流，形成动作电位，肌纤维收缩。
(二 )
受体异常：
因受体的数量、结构或调节功能的变
化，使之不能介导配体在靶细胞中应有的效
应， 所引起的疾病称为受体病或受体异常。
受体的异常可表现为靶细胞对配体刺激
的反应减弱；靶细胞对配体刺激的反应过度。
二者均可导致细胞信号转导障碍，进而影响
疾病发生发展。
1．遗传性受体病: 由于编码受体的基因突变，使受 体缺失、减少或结构异常而引起的 疾病。
⑵ β3肾上腺素受体与肥胖： β3肾上腺素受体(β3 -AR) 存在于脂肪细胞上，是 参与能量代谢及脂肪分解作用的重要受体。 β3 –AR 基因定位第八号染色体上,由480个氨基酸组成。 β3 –AR主要作用:氧化分解脂肪,去除体内过多的能量,调 节机体产热（当激动剂与β3 -AR 结合→Gs →AC ↑ → cAMP↑→PKA ↑,使甘油三脂分解为脂肪酸→进一步 氧化释放能量及热量）。 发现50％以上肥胖患者有编码β3 -AR第64位密码 子发生错义变异,使TGG(色氨酸)变为CGG(精氨酸), β3 肾上腺素受体功能↓，可使体内脂肪堆积，导致肥胖。 也与糖尿病、高血压有关。
7细胞信号转导与疾病
Protein Kinase A (cAMP-Dependent Protein Kinase) transfers Pi from ATP to OH of a Ser or Thr in a particular 5-amino acid sequence. Protein Kinase A in the resting state is a complex of蛋白激酶A由四个亚基构成:
PIP2
PLCβ
Gq
IP3
Ca2＋
DAG
PKC 靶蛋白 磷酸化 靶基因 转录
Phospholipase C signal transduction pathway
磷脂酰肌醇
磷脂酰肌醇-4,5-双磷酸
PI
H + R
G蛋白 介导 激活
PI2P
磷脂酶C P LC
CH2O OCR1 CHO OCR2 OH OH PO OH
细胞信号分子： 生物细胞所接受的信号既可以使物理信号（光、 热、电流），也可以是化学信号，但是在有机体间 和细胞间的通讯中最广泛的信号是化学信号。 从产生和作用方式来看可分为内分泌激素、 神经递质、局部化学介导因子和气体分子等四类。
受体：核受体 膜受体
跨膜信号转导
Transmembrane signal transduction
G
PLC
PKC
TP R
pO P R
ho m er
pO P R
c Nk r2 Gh
S3 H S3 H
P P Ar r
er om h
C
I3 P R
S C R
ef cos fe t r
P D Z
C
NO
病理生理学课件：细胞信号转导异常与疾病
27
胰岛素不足与疾病
CST异常与疾病
胰岛细 胞受损
抗胰岛 素抗体
胰岛素↓
高血糖
糖尿病(Ⅰ型)
28
CST异常与疾病
儿茶酚胺过多与疾病
嗜铬细胞瘤细胞
儿茶酚胺
激动β1受体 激活Gs
cAMP-PKA 途径 心肌收缩加强、血压升高
29
信号转导异常与疾病
• 信号异常与疾病 ——信号分泌不足或过度
• 受体异常与疾病 ——遗传性、免疫性、继发性
细胞信号转导异常与疾病
Dysfunction of Cell Signal Transduction in Disease
1
主要内容
• 细胞信号转导的概述 • 细胞信号转导异常与疾病 • 信号转导调控与疾病的防治
2
概述
细胞信号转导的概念
• Cell Signal Transduction(CST) ：细胞通过 位于胞膜或胞内的受体，接受胞外信号， 通过复杂的细胞内级联信号转导，进而调 节胞内靶蛋白的活性或基因表达，使细胞 发生相应的生物学效应的过程。
CST异常与疾病
19p的IR突变
35
CST异常与疾病
受体异常与疾病
• 遗传性受体病
•
自身免疫性受体病
☆自身免疫性甲状腺病 ☆重症肌无力
• 继发性受体异常病
36
☆自身免疫性甲状腺病
CST异常与疾病
下 TRH 腺 TSH 甲 T3T4 靶
丘
垂
状
组
脑
体
腺
织
刺激性抗体
37
☆ Graves病（毒性甲状腺肿）
cAMP-PKA途径
受体
Gs
Gi
胰岛素不足与疾病
CST异常与疾病
胰岛细 胞受损
抗胰岛 素抗体
胰岛素↓
高血糖
糖尿病(Ⅰ型)
28
CST异常与疾病
儿茶酚胺过多与疾病
嗜铬细胞瘤细胞
儿茶酚胺
激动β1受体 激活Gs
cAMP-PKA 途径 心肌收缩加强、血压升高
29
信号转导异常与疾病
• 信号异常与疾病 ——信号分泌不足或过度
• 受体异常与疾病 ——遗传性、免疫性、继发性
细胞信号转导异常与疾病
Dysfunction of Cell Signal Transduction in Disease
1
主要内容
• 细胞信号转导的概述 • 细胞信号转导异常与疾病 • 信号转导调控与疾病的防治
2
概述
细胞信号转导的概念
• Cell Signal Transduction(CST) ：细胞通过 位于胞膜或胞内的受体，接受胞外信号， 通过复杂的细胞内级联信号转导，进而调 节胞内靶蛋白的活性或基因表达，使细胞 发生相应的生物学效应的过程。
CST异常与疾病
19p的IR突变
35
CST异常与疾病
受体异常与疾病
• 遗传性受体病
•
自身免疫性受体病
☆自身免疫性甲状腺病 ☆重症肌无力
• 继发性受体异常病
36
☆自身免疫性甲状腺病
CST异常与疾病
下 TRH 腺 TSH 甲 T3T4 靶
丘
垂
状
组
脑
体
腺
织
刺激性抗体
37
☆ Graves病（毒性甲状腺肿）
cAMP-PKA途径
受体
Gs
Gi
病理生理课件细胞信号转导异常与疾病
二、受体异常
（一）遗传性受体病
遗传性受体病概念：由于编码受体的基因突变使受体缺 失、减少或结构异常而引起的疾病。
1.受体数量改变引发的疾病
受体合成数量减少 组装或定位障碍 受体生成减少或受体降解增加 最终导致受体数量减少或缺失，出现受体功能丧失 导致靶细胞对配体不敏感。
家族性高胆固醇血症（FH）
(二)、抑制细胞增殖的信号转导过弱 ——生长抑制因子受体减少、丧失
第四节 细胞信号转导调控与疾病防 治的病理生理基础
• 临床已经试用了“信号转导疗法”
• 例如，多种受体的激动剂和拮抗剂，离子 通道的阻滞剂，蛋白激酶的抑制剂等。
类型
自身免疫性甲状腺病
刺激性TSH受体抗体↑——甲亢（Graves病） 抑制性TSH受体抗体↑——甲减（桥本病）
• （三）继发性受体异常
• 许多疾病过程中，可因配体的含量、PH、磷 脂膜环境及细胞合成与分解蛋白质的能力等变 化引起受体数量及亲和力的继发性改变。其中 有的是损伤性变化，有的是代偿性调节。
一、家族性尿崩症
V2R Gs cAMP PKA
AC ATP
H2O H2O H2O
集合管管腔膜
尿崩症的发生至少可由ADH作用的三个环节异常导致：
Байду номын сангаас
ADH分泌减少
中枢性尿崩症
ADH-V2受体变异 肾小管上皮细胞水通道蛋白（AQP2）异常
集合管上皮细胞对ADH的反应性降低
家族性肾性尿崩症
肢端肥大症和巨人症
adh分泌减少中枢性尿崩症adhv受体变异肾小管上皮细胞水通道蛋白aqp异常集合管上皮细胞对adh的反应性降低家族性肾性尿崩症垂体腺瘤gsgs生长抑素生长抑素gigi编码编码gsgs的基因点突变的基因点突变gsgs的的gtpgtp酶活性降低酶活性降低gsgs持续激活状态持续激活状态腺垂体腺垂体ghrhacghrhaccampcampghgh骨骼生长过度骨骼生长过度巨人症巨人症肢端肥大症肢端肥大症儿童儿童成人成人肿瘤细胞信号转导的改变是多成分多环节的肿瘤的早期主要是与增殖分化凋亡有关的基因发生改变造成调控细胞生长分化和凋亡信号转导异常使细胞出现高增殖低分化凋亡减弱等特征肿瘤晚期则主要是控制细胞黏附和运动性的基因发生变化使肿瘤细胞获得了转移性近年来人们认识到绝大多数的癌基因表达产物都是细胞信号转导系统的组成成分它们可以从多个环节干扰细胞信号转导过程导致肿瘤细胞增殖与分化异常
细胞信号转导异常与疾病
2、受体（receptor）
概念：一种能够识别和选择性结合某种配体 （信号分子）并产生特定生物学效应的大 分子物质。
特点：
1）多为糖蛋白，一般至少包括两个功能区域，与 配体结合的区域和产生效应的区域;
2）当受体与配体结合后，构象改变而产生活性， 启动一系列过程，最终表现为生物学效应;
3）受体与配体间的作用具有三个主要特征：①特 异性；②饱和性；③高亲和力。
化学通讯可分为4类：
二、信号转导（signal transduction）：
指受体或能接受信号的其他成分（离子通道 和细胞粘附分子）与信号作用，影响细胞内信 使的变化，进而引起细胞应答反应的一系列过 程。
❖ 不同信号转导通路之间存在交互通话(cross talk)
细胞间的通讯与信号转导的作用：
血管紧张素受体、缓激肽受体、血管加压素受 体
❖光子受体：第二信使cGMP
G蛋白转导素
核受体
1）这类受体在细胞内与配基结合后移入细 胞核，配基受体复合物在核内直接影响基 因表达。
2）包括糖皮质激素受体、维生素D受体、 视黄酸受体、甲状腺素受体等。
3、细胞反应
1）基因表达 2）DNA合成激活 3）蛋白质合成改变 4）细胞骨架重排 5）离子通透性变化 6）细胞代谢酶变化
(immediate early gene)，如c-fos，c-jun的表达。
二是某些信号如甾体激素可直接进入细胞与细胞内或核 内作为转录因子的核受体结合，后者激活后通过调节靶基 因的表达产生生物效应。
4、细胞信号的功能：
1）细胞生长 2）细胞分裂 3）细胞分化 4）细胞凋亡 5）细胞应激适应 6）细胞功能协同
细胞信号转导异常与疾病
Cell Signal Transduction and Disease
信号转导异常与疾病
通过核受体调节细胞的生长、分化、
凋亡等。 （幻灯26、生理学激素章）
小结：
1、信号转导通路特异性的基础 受体 是由 决定的； 信号转导蛋白 调节 2、不同信号通路间存在相互 协同 作用； 制哟 3、细胞最终结果是多条信号转导路间综合 作用的结果。
第二节 信号转导异常 发生的环节和机制
发放 接受 信号 异常→细胞 代谢 障碍→
5、TNF受体家族 有十多个成员 作用：细胞增殖、细胞保护、细胞毒、 抗病毒、诱导凋亡等。 （1）信号转过程
TNFa→受体→IκB磷酸化从NF-κB脱落→ NF-κB激活入核 多种细胞因子 粘附分子 → NF-κB结合增强子元件→ 影响 免疫受体 基因转录。 急性时相蛋白 应激反应蛋白 （生化书387图15-18）
第七章 信号转导与疾病
本章要求 掌握：细胞信号转导的概念，细胞信号转 导主要途径和调节。 熟悉：细胞信号转导异常的原因与发生环 节，信号转导异常与继发性胰岛素 抵抗的关系。 了解：与信号转导异常有关的疾病（胰岛 素抵抗性糖尿病、 肿瘤、心肌肥厚 与 心衰）。
机体的每一个细胞都在一定部位执行 专门功能，而机体为适应环境变化所完成 任何生命活动都需许多细胞相互协调、相 互配合地工作。 为此，各种细胞间就形成复杂的信号 转导系统，它包括： 信号（配体）→受体→受体后信号转 导通路→靶蛋白→影响靶细胞代谢、功能、 分化、生长、形态结构、生存状态。
（酶、离子通道、运输蛋白、转录因子等）
调节其活性 →导致
神经的兴奋抑制 肌肉收缩 腺体分泌 离子转运 代谢
→
→等生物效应。
通过Gs，激活AC，并引发cAMP-PKA途径 β肾上腺素能受体 胰高血糖素受体 激活Gs增加AC活性 cAMP
使许多Pr特定Ser/Thr残 基磷酸化从而调节物质 代谢和基因表达
凋亡等。 （幻灯26、生理学激素章）
小结：
1、信号转导通路特异性的基础 受体 是由 决定的； 信号转导蛋白 调节 2、不同信号通路间存在相互 协同 作用； 制哟 3、细胞最终结果是多条信号转导路间综合 作用的结果。
第二节 信号转导异常 发生的环节和机制
发放 接受 信号 异常→细胞 代谢 障碍→
5、TNF受体家族 有十多个成员 作用：细胞增殖、细胞保护、细胞毒、 抗病毒、诱导凋亡等。 （1）信号转过程
TNFa→受体→IκB磷酸化从NF-κB脱落→ NF-κB激活入核 多种细胞因子 粘附分子 → NF-κB结合增强子元件→ 影响 免疫受体 基因转录。 急性时相蛋白 应激反应蛋白 （生化书387图15-18）
第七章 信号转导与疾病
本章要求 掌握：细胞信号转导的概念，细胞信号转 导主要途径和调节。 熟悉：细胞信号转导异常的原因与发生环 节，信号转导异常与继发性胰岛素 抵抗的关系。 了解：与信号转导异常有关的疾病（胰岛 素抵抗性糖尿病、 肿瘤、心肌肥厚 与 心衰）。
机体的每一个细胞都在一定部位执行 专门功能，而机体为适应环境变化所完成 任何生命活动都需许多细胞相互协调、相 互配合地工作。 为此，各种细胞间就形成复杂的信号 转导系统，它包括： 信号（配体）→受体→受体后信号转 导通路→靶蛋白→影响靶细胞代谢、功能、 分化、生长、形态结构、生存状态。
（酶、离子通道、运输蛋白、转录因子等）
调节其活性 →导致
神经的兴奋抑制 肌肉收缩 腺体分泌 离子转运 代谢
→
→等生物效应。
通过Gs，激活AC，并引发cAMP-PKA途径 β肾上腺素能受体 胰高血糖素受体 激活Gs增加AC活性 cAMP
使许多Pr特定Ser/Thr残 基磷酸化从而调节物质 代谢和基因表达
细胞信号转导异常与疾病-PPT文档
如：糖皮质激素受体；性激素受体；甲状腺素受体等。
一、细胞信号转导的过程 （二）细胞信号的接受和转导
2.细胞信号转导的基本过程
受体 信号转导 生物效应
信息分子 信号分子
细胞内信号转导
细胞膜
膜受体介导的跨膜信号转导 核受体介导的信号转导
跨膜信号转导
Transmembrane signal transduction
（一）遗传性受体病
(Genetic disorders of receptor)
3、非受体酪氨酸蛋白激酶介导的信号转导途径
G H
GH receptor
JAK
JAK
STAT
P STAT
STAT
P STAT
Target gene
Growth hormone receptor signaling through the JAK/STAT pathway
4、丝/苏氨酸蛋白激酶型受体
一、细胞信号转导的过程 （二）细胞信号的接受和转导
1.细胞受体 受体是指细胞或细胞内一些能与细胞 外信号分子相互作用的分子（蛋白质， 糖脂等）。 （1）膜受体：一般是跨膜糖蛋白，具有 膜外区、跨膜区和细胞内区。 如G蛋白偶联受体家族等 （2）核受体
核受体(Nuclear receptor)
位于胞浆或核内的受体，激活后作 为转录因子，在核内调节靶基因的转录 活性，从而诱发细胞特定的应答反应。
一、细胞外信号发放异常
（一）体内神经和体液因子分泌异常增多或减少
如嗜铬细胞瘤分泌儿茶酚胺
（二）病理性或损伤性刺激 1、病原体及其产物的刺激 Toll样受体
2、导致细胞损伤的理化刺激如多环芳烃使小鼠k-Ras突变，GTP酶突变
二、受体异常
一、细胞信号转导的过程 （二）细胞信号的接受和转导
2.细胞信号转导的基本过程
受体 信号转导 生物效应
信息分子 信号分子
细胞内信号转导
细胞膜
膜受体介导的跨膜信号转导 核受体介导的信号转导
跨膜信号转导
Transmembrane signal transduction
（一）遗传性受体病
(Genetic disorders of receptor)
3、非受体酪氨酸蛋白激酶介导的信号转导途径
G H
GH receptor
JAK
JAK
STAT
P STAT
STAT
P STAT
Target gene
Growth hormone receptor signaling through the JAK/STAT pathway
4、丝/苏氨酸蛋白激酶型受体
一、细胞信号转导的过程 （二）细胞信号的接受和转导
1.细胞受体 受体是指细胞或细胞内一些能与细胞 外信号分子相互作用的分子（蛋白质， 糖脂等）。 （1）膜受体：一般是跨膜糖蛋白，具有 膜外区、跨膜区和细胞内区。 如G蛋白偶联受体家族等 （2）核受体
核受体(Nuclear receptor)
位于胞浆或核内的受体，激活后作 为转录因子，在核内调节靶基因的转录 活性，从而诱发细胞特定的应答反应。
一、细胞外信号发放异常
（一）体内神经和体液因子分泌异常增多或减少
如嗜铬细胞瘤分泌儿茶酚胺
（二）病理性或损伤性刺激 1、病原体及其产物的刺激 Toll样受体
2、导致细胞损伤的理化刺激如多环芳烃使小鼠k-Ras突变，GTP酶突变
二、受体异常
细胞信号传导的异常与疾病
细胞信号传导的异常与疾病细胞信号传导是细胞间信息交流的基本过程，它对维持生物体内环境稳定、调节发育和维护生命功能至关重要。
然而，当细胞信号传导发生异常时，可以导致多种疾病的发生和发展。
本文将介绍细胞信号传导异常与疾病之间的关系。
一、细胞信号传导异常的原因1. 基因突变：细胞信号传导通路中的关键基因突变可导致信号传导失调。
例如，突变后的激酶可能会过度活跃或完全失去活性，影响细胞内外信号的传递和接收。
2. 药物干扰：某些药物可与细胞信号传导通路的组成部分相互作用，干扰信号传导的正常进行。
这可能导致信号的异常过度激活或完全失去响应。
3. 长期暴露于有害环境：环境因素，例如辐射、化学物质或病原体感染，可能对细胞信号传导产生负面影响，导致异常发生。
二、细胞信号传导异常与疾病1. 癌症：细胞信号传导异常在癌症的发生和进展中起着重要作用。
癌细胞常常出现异常的信号传导通路，使其能够发展为无限增殖和抵抗凋亡的状态。
2. 免疫系统疾病：自身免疫性疾病是由细胞信号传导异常引起的。
免疫细胞的过度活跃或不足，以及异常的信号传导通路可能导致免疫系统攻击正常组织或无法有效对抗感染。
3. 神经系统疾病：神经细胞间的信号传导异常可能导致神经系统疾病，如帕金森病、阿尔茨海默病等。
这些疾病通常与神经细胞信号传导过程中的蛋白质异常或突变有关。
4. 心血管疾病：细胞信号传导异常在心血管疾病中也起着重要作用。
心肌细胞的异常信号传导可导致心律失常、心肌梗塞等疾病的发生。
三、诊断与治疗1. 诊断方法：细胞信号传导异常通常可以通过基因测序、蛋白质检测和细胞信号传导通路的功能分析来确定。
这些诊断方法可以帮助医生了解疾病的发生机制，并指导后续治疗措施的制定。
2. 治疗策略：细胞信号传导异常的治疗主要包括药物干预和基因治疗。
药物可以被设计用来激活或抑制细胞信号传导通路中的特定分子，以恢复信号的正常传导。
基因治疗可以通过修复或替换受损基因来恢复细胞信号传导通路的正常功能。
细胞信号转导异常与疾病【最新版】
细胞信号转导异常与疾病一、概述细胞信号转导系统由受体或能接受信号的其他成分以及细胞内的信号转导通路组成。
(一)细胞信号转导的基本过程和机制1、信号的接受和转导典型的信号转导过程是由受体接受信号，并启动细胞内信号转导通路的过程。
细胞受体分为膜受体和核受体。
大多数为膜受体-包括G蛋白耦联受体(GPCR)家族、酪氨酸蛋白激酶型受体或受体酪氨酸激酶(RTK)家族、细胞因子受体超家族、丝/苏氨酸蛋白激酶(PSTK)型受体、死亡受体家族(TNFR、Fas等)、离子通道型受体以及粘附分子(整合素等)。
细胞信号转导过程是由细胞内一系列信号转导蛋白的构象、活性或功能变化来实现的，通常具有活性和非活性两种形式。
控制信号转导蛋白活性的方式:①通过配体调节:例如，第二信使IP3能激活平滑肌和心肌内质网/肌浆网上作为Ca2+通道的IP3受体，使Ca2+通道开放。
cAMP和DAG 能分别激活PKA和PKC。
②通过G蛋白调节:G蛋白指的是能结合GTP或GDP，并具有内在GTPase活性的蛋白。
GTP结合是它们的活性形式，与GDP结合则关闭通路。
③通过可逆磷酸化调节:MAPK家族的激活机制都通过磷酸化的三级酶促级联反应。
2、信号对靶蛋白的调节:信号转导通路对靶蛋白调节的最重要的方式是可逆性的磷酸化调节。
3、膜受体介导的信号转导通路举例:G蛋白耦联受体家族:G蛋白可激活多条信号转导通路(1)刺激型G蛋白(Gs)，激活腺苷酸环化酶(AC)，引发cAMP-PKA 通路，PKA使多种蛋白质磷酸化。
(2)抑制型G蛋白(Gi)，抑制AC活性，导致cAMP水平降低，导致与Gs相反的效应。
(3)通过Gq蛋白，激活磷脂酶C(PLCβ)，产生双信使DAG和IP3。
DAG激活PKC;IP3可激活Ca2+通道。
④G蛋白-其他磷脂酶途径:GPCR还能激活磷脂酶A2，促进花生四烯酸、前列腺素、白三烯等的生成，以及磷脂酶D，产生磷脂酸和胆碱。
⑤激活MAPK家族成员的信号通路:激活MAPK，转入核内，调节转录因子活性。
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第七章细胞信号转导异常与疾病
一.选择题
(一).A型题
1．下列关于细胞信号转导的叙述哪项是不正确的？
A．不同的信号转导通路之间具有相互联系作用
B．细胞受体分为膜受体和核受体
C．酪氨酸蛋白激酶型受体属于核受体
D．细胞信号转导过程是由细胞内一系列信号转导蛋白的构象、活性或功能变化来实现的E．细胞内信使分子能激活细胞内受体和蛋白激酶
2．下列关于细胞信号转导的叙述哪项是错误的？
A．机体所有生命活动都是在细胞信号转导和调控下进行的
B．细胞通过受体感受胞外信息分子的刺激，经细胞内信号转导系统的转换而影响生物学功能
C．不溶性信息分子需要与膜表面的特殊受体相结合，才能启动细胞信号转导过程
D．脂溶性信息分子需与胞外或核内受体结合，启动细胞信号转导过程
E．G蛋白介导的细胞信号转导途径中，其配体以生长因子为代表
3．有关G蛋白叙述哪项是不正确的？
A．G蛋白是指与鸟嘌呤核苷酸可逆性结合的蛋白质家族
B．G蛋白是由αβγ亚单位组成的异三聚体
C．Gα上的GTP被GDP取代,这是G蛋白激活的关键步骤
D．小分子G蛋白只具有G蛋白α亚基的功能
E．G蛋白偶联受体由单一肽链7次穿越细胞膜
4．信号转导通路对靶蛋白调节最重要的方式是
A．通过G蛋白调节B．通过可逆性磷酸化调节C．通过配体调节
D．通过受体数量调节E．通过受体亲和力调节
5．迄今发现的最大受体超家族是
A．GPCR超家族B．细胞因子受体超家族C．酪氨酸蛋白激酶型受体家族
D．离子通道型受体家族E．PSTK型受体家族
6．调节细胞增殖与肥大最主要的途径是
A. DG-蛋白激酶C途径
B. 受体酪氨酸蛋白激酶途径
C. 腺苷酸环化酶途径
D. 非受体酪氨酸蛋白激酶途径
E. 鸟氨酸环化酶途径
7．下列关于PI-3K-PKB通路的叙述错误的是
A．活化的PI-3K产物可激活磷脂酰肌醇依赖性激酶PKD1
B．在胰岛素调节糖代谢中发挥重要作用
C．在PI-3K-PKB通路中有PLCγ的激活
D．可促进细胞存活和抗凋亡
E．可参与调节细胞的变形和运动
8．下列关于信号转导异常原因的叙述哪项是不正确的？
A．通过Toll样受体家族成员激活细胞内信号转导通路，在病原体感染引起的免疫和炎症反应中起重要作用
B．体内某些信号转导成分是致癌物作用的靶点
C．TSHR的失活性突变可造成TSH抵抗征，患者表现为甲状腺功能减退
D．常染色体显性遗传的甲亢患者常常伴有TSHR的失活性突变
E．自身免疫性受体病是由于患者体内产生了抗某种自身受体的抗体所致
9．下列关于家族性高胆固醇血症的说法不正确的是
A. 是一种遗传性受体病
B. 由基因突变引起的LDL受体缺陷症
C. 患者血浆LDL含量异常升高
D. 患者血浆HDL含量异常升高
E. 易出现动脉粥样硬化
10．下列关于家族性肾性尿崩症的说法不正确的是
A. 由遗传性ADH受体及受体后信息传递异常所致
B. 属性染色体连锁遗传
C. 基因突变使ADH受体合成增多
D. 患者口渴、多饮、多尿等临床特征E．血中ADH水平升高
11．重症肌无力的主要信号转导障碍是
A. Ach分泌减少
B. 体内产生抗n-Ach受体的抗体
C. Na+通道障碍
D. 抗体与n-Ach受体结合
E. Ach与其受体结合障碍
12．桥本病（慢性淋巴细胞性甲状腺炎）的主要信号转导障碍是
A. 促甲状腺素分泌减少
B. 促甲状腺素受体下调或减敏
C. Gs含量减少
D. 刺激性TSH受体抗体与受体结合
E. 阻断性TSH受体抗体与受体结合13．霍乱毒素干扰细胞内信号转导过程的关键环节是
A. 促进Gs与受体结合
B. 刺激Gs生成
C. 使Gsα处于不可逆激活状态
D. 使Gsα处于不可逆失活状态
E. cAMP生成增加
14．激素抵抗综合征是由于
A. 激素合成障碍
B. 体内产生了拮抗相关激素的物质
C. 靶细胞对激素反应性降低
D. 靶细胞对激素反应性过高
E. 激素的分解增强15．肢端肥大症的信号转导异常的关键环节是
A. 生长激素释放激素分泌过多
B. 生长抑素分泌减少
C. Gi过度激活
D. Gsα过度激活
E. cAMP生成过多
答案：1-5 CECBA；6-10. BCDDC；11-15.BECCD
二．填空题:
1、G蛋白激活的关键步骤是______。
[答案]：Gα上的GDP为GTP所取代
2、信号转导蛋白通常具有活性和非活性两种形式，控制信号转导蛋白活性的方式有：______、______和______。
[答案]：通过配体调节通过G蛋白调节通过可逆磷酸化调节
3、小G蛋白主要有______家族和______家族，其内在GTP酶活性很低，主要受控于______和______。
[答案]：Ras Rho 作为正调控因子的GEF 作为负调控因子的GAP
4、MAPK家族包括：______、______和______；它们参与多种胞外信号启动的细胞内信号转导，具有调节______、______、______和______的作用。
其中______通路主要被分裂原激活，______通路和______通路能被多种应激原、促炎细胞因子、生长因子激活。
此外它们都能被______受体激活。
[答案]：ERK JNK/SAPK p38MAPK 生长分化应激死亡ERK JNK/SAPK p38MAPK GPCR
5、尿崩症的发生至少可由ADH作用的三个环节异常所致，分别为______、______和______。
[答案]：ADH分泌减少V2R变异肾小管上皮细胞水通道AQP2异常
6、重症肌无力的患者血清中存在______抗体，而导致兴奋从神经传递到肌肉发生障碍。
[答案]：抗n-Ach抗体
7、肢端肥大症所发生的信号转导障碍其主要关键环节是______，导致的GH释放激素和生长抑素对GH分泌的调节失衡。
[答案]：Gsα过度激活
8、NF-kB与______结合，以无活性形式存在于胞浆中，TNFα、LPS等通过______使______，NF-kB入核与DNA上特定的kB序列结合。
[答案]：IkB，激活诱导NF-kB的激酶，IkB磷酸化
9、激素抵抗综合征的临床表现特征是相应激素的作用______，循环血中该激素水平______。
[答案]：减弱，升高
三．名词解释
1．受体减敏
[答案]：受体减敏是指由于受体结构或调节功能的变化，使靶细胞对配体的反应性减弱或消失。
2．受体上调
[答案]：受体上调指由于受体数量增多使靶细胞对配体的刺激反应过度。
3．受体下调
[答案]：受体下调指由于受体数量减少使靶细胞对配体刺激的反应减弱或消失。
4．G protein coupling receptors
[答案]：G蛋白偶联受体，是各种与G蛋白偶联并经其进行信号转导的膜受体的统称，它们在结构上的共同特征是由单一肽链7次穿越细胞膜，构成7次跨膜受体。
5．Toll样受体
[答案]：为Ⅰ型膜蛋白，其胞内部分与IL-1受体明显同源，在信号转导方面也相似，属于TLR/IL-1R超家族。
是一类与病原体识别相关的受体，多种病原体及其产物感染人体后，可通过该受体家族成员激活细胞内的信号转导通路，在病原体感染引起的免疫反应和炎症反应中起重要作用。
6．显性负性作用（dominant negative effect）
[答案]：某些信号转导蛋白突变后不仅自身无功能，还能抑制或阻断野生型信号转导蛋白的作用，这种作用被称为显性负性作用。
四．问答题
1．请简述GPCR介导的信号转导通路。
[答案要点]：⑴通过刺激型G蛋白（Gs），激活腺苷酸环化酶（AC），并引发cAMP-PKA通路。
⑵通过抑制型G蛋白（Gi），抑制AC活性，导致cAMP水平降低，导致与Gs 相反的效应。
⑶通过Gq蛋白，激活磷脂酶C（PLCβ），产生双信使DAG和IP3。
⑷G蛋白-其他磷脂酶途径：如激活磷脂酶A2，促进花生四烯酸、前列腺素、白三烯和TXA2的生成；激活磷脂酶D，产生磷脂酸和胆碱。
⑸激活MAPK家族成员的信号通路。
⑹PI-3K-PKB通路
⑺离子通道途径，已证明多种GPCR与配体结合后，还能直接或间接地调节离。