5-[2-(乙硫基)丙基]-1,3-环己二酮的合成工艺研究

一种环己二酮中间体5-氧代己酸甲酯的合成方法一种环己二酮中间体5-氧代己酸甲酯是一种重要的有机合成中间体，在合成药物、农药和化学品等领域有着广泛的应用。

本文将围绕这一主题展开深入探讨，从合成方法、反应机理、应用范围等多个角度进行全面评估和分析。

一、环己二酮中间体5-氧代己酸甲酯的合成方法1.1 利用环己二酮与氧代己酸酐反应合成5-氧代己酸甲酯在该合成方法中，环己二酮作为原料与氧代己酸酐发生酯化反应，得到5-氧代己酸甲酯。

该方法简单高效，成本较低，适用于工业化生产。

1.2 通过环己二酮和氧代己酸在酸性条件下反应合成5-氧代己酸甲酯利用环己二酮和氧代己酸在酸性条件下发生缩合反应，进而得到5-氧代己酸甲酯。

这一方法的优点在于反应条件温和，适用范围广泛。

1.3 采用氢氧化钠催化环己二酮与氧代己酸酐反应制备5-氧代己酸甲酯氢氧化钠催化条件下，环己二酮与氧代己酸酐进行酯化反应，得到5-氧代己酸甲酯。

该方法反应速度快，产率高，适用于大规模生产。

二、反应机理及优化条件探讨2.1 酯化反应机理分析在以上合成方法中，酯化反应是关键的步骤。

通过分析反应机理，可以优化反应条件，提高产率和纯度。

2.2 催化剂选择和反应条件优化针对不同的合成方法，选择合适的催化剂和反应条件对于提高合成效率至关重要。

比如催化剂的种类、用量、反应温度和时间等因素都会对反应结果产生影响。

三、5-氧代己酸甲酯的应用领域3.1 作为药物中间体的应用5-氧代己酸甲酯在药物合成领域有着广泛的应用，如抗病毒药物、抗癌药物等的合成中起着至关重要的作用。

3.2 作为农药合成中间体的应用在农药合成中，5-氧代己酸甲酯也扮演着重要的角色，它是多种农药的合成中间体，对提高农产品产量和质量起着不可或缺的作用。

3.3 其它领域的应用除了药物和农药领域，5-氧代己酸甲酯还可以用于染料、香料、化工原料等多个领域，具有广泛的应用前景。

四、个人观点与展望通过对5-氧代己酸甲酯的合成方法、反应机理及应用领域的探讨，我对其在有机合成领域的重要性有了更深入的理解。

丙基双环己基酮（4-Propylbicyclohexyl-4-one）是一种有机化合物，其分子式为C15H26O。

它是通过在环己酮的4-位引入一个丙基基团而得到的。

丙基双环己基酮的制备可以通过以下几种方法：
1. 热环化法：
这是制备环己酮类化合物的传统方法。

首先，将环己烷或环己烯与丙酸或其衍生物在高温下进行环化反应，生成环己酮。

然后，通过氧化或硝化等反应在环己酮的4-位引入丙基基团。

最后，通过水解、酸化等步骤得到丙基双环己基酮。

2. 化学氧化法：
使用化学氧化剂（如高锰酸钾、过氧化氢、臭氧等）对环己酮进行氧化，使其4-位上的氢原子被氧化成羰基，然后通过与丙基化合物的反应引入丙基基团。

3. 酰化法：
首先，将环己酮与乙酰氯或乙酸酐等酰化试剂反应，生成环己酮的4-乙酰化产物。

然后，通过水解反应将乙酰基替换为丙基基团。

4. 酰化-水解法：
这是一种常用的工业方法。

首先，将环己酮与丙酸酐或丙酸反应生成环己酮的4-丙酰化产物。

然后，通过水解反应将丙酰基替换为丙基基团。

5. 催化加氢法：
在催化剂的存在下，将环己烯与氢气进行加成反应，生成环己烷。

然后，通过氧化、硝化等步骤在环己烷的4-位引入丙基基团。

在实验室或工业生产中，选择合适的制备方法需要考虑反应条件、原料成本、产率和产品质量等因素。

在实际操作中，还需要严格遵守安全规程，确保反应过程的安全性和环境保护。

主要以3-羟基-2-丁酮为原料，BTC 作为酰氯化剂，N,N-二甲基苯胺作为催化缚酸剂，二氯甲烷作为反应溶剂，异丙醇作为结晶溶剂制得DMDO ，并通过多次实验运用单因素实验法详细研究了各项工艺条件对反应结果的影响，最后确定了工艺参数。

1 实验部分1.1 仪器与试剂所用原料：3-羟基-2-丁酮，含量≥99.0%，我司生产；BTC ，工业品，含量≥98.0%；N,N-二甲基苯胺，分析纯，含量≥99.0%；二氯甲烷，分析纯，含量≥99.0%；盐酸，分析纯，含量36～38%；异丙醇，分析纯，含量≥99.0%。

主要设备：常规的有机合成玻璃仪器，VRAIAN450多功能气相色谱仪(瓦里安公司)，安捷伦7820、7890型气相色谱仪(安捷伦公司)，SF-3型微量水分测定仪(山东淄博淄分仪器)，全自动熔点仪(上海佳航仪器仪表)，电子台秤(梅特勒-托利多)，Agilent 7890A/5957C 气-质联用仪(GC-MS)。

1.2 实验操作1.2.1 BTC的溶解在装有机械搅拌，回流冷凝管，温度计的500ml 三口烧瓶内投入52gBTC ，再倒入溶剂二氯甲烷155g ，室温搅拌至全部溶解，配成25%的BTC 二氯甲烷溶液，备用。

1.2.2 乙偶姻二聚体解聚在装有机械搅拌、回流冷凝管、温度计的100ml 三口烧瓶中投入原料3-羟基2-丁酮二聚体50g ，加热至90℃左右，保温1H 至全部解聚，然后冷却至室温密封保存(容易吸潮)待用。

2 结果与讨论以3-羟基-2-丁酮制得DMDO 产品的反应过程中，我们对BTC 的配比、催化缚酸剂的配比、反应温度、反应时间、溶剂用量及水分含量等因素对收率所产生的影响，做了许多的实验并通过实验数据及现象进行了详细的对比，最终得出了较为合理的工艺参数。

2.1 BTC配比对反应的影响在酰氯化反应中，BTC 的配比直接影响到3-羟基-2-丁酮0 引言4，5-二甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮简称DMDO ，是一种白色晶体，熔点78℃，分子量114，化学式C5H6O3，CAS 号37830-90-3。

4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮(D M D O )合成工艺研究潘岩(信阳农林学院生物与制药工程学院,河南信阳464000)摘要:D M D O (4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮)是国内国际热门的前药载体,D M D O 前药修饰在药物结构设计中经常使用,其市场需求量大㊂以碳酸二甲酯和3-羟基-2-丁酮作为起始原料,通过酯化㊁环合制得D M D O ,并利用单因素变量法优化合成工艺㊂优化后的工艺, 三废 产生少,总产率为63.2%,是一条绿色㊁经济的工艺路线㊂关键词:D M D O ;前药;合成工艺中图分类号:R 914.2 文献标识码:A 文章编号:2095-8978(2019)03-0097-03D M D O (化学名:4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮,英文名称:4,5-D i m e t h y l -1,3-d i o x o l -2-o n e )是国内国际热门的前药载体㊂D M D O 可与含有羧基㊁氨基㊁磷酸基的药物拼合形成酯类前药[1]㊂D M D O 酯类前药与原药相比,可改善脂水分配系数㊁减小副作用㊁改善生物利用度㊁延长药物作用时间[2]㊂D M D O 应用广泛,比如仑氨西林,它是由抗生素氨苄西林与D M D O 拼合成酯;抗高血压药物奥美沙坦酯,是奥美沙坦的D M D O 酯类前药,于2006年在中国上市;普卢利沙星是尤利沙星的D M D O 前药[3]㊂进一步改进D M D O 合成工艺具有很大的经济价值㊂(D M D O ,4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮)前药设计是药物结构修饰㊁新药研发的重要手段之一㊂文献报道的D M D O 合成方法主要有:(1)3-羟基-2-丁酮直接与光气反应制得D M D O ㊂光气是一种剧毒气体,不易得到,大量使用时存在安全隐患,而且在实验室㊁工业生产中使用光气增加了操作难度,这导致D M D O 的大规模生产受到限制[4]㊂(2)以固体光气双(三氯甲基)碳酸酯代替光气与3-羟基-2-丁酮反应㊂固体光气更加安全㊁清洁,减小了安全隐患,减少了 三废 产生[5-8]㊂(3)以碱金属醇盐为催化剂,3-羟基-2-丁酮与碳酸二甲酯反应制得D M D O ,该方法避免了光气㊁固体光气的使用,碳酸二甲酯为常用的低毒化工原料,安全可靠[9]㊂本文使用方法(3)制备D M D O ,并设计单因素实验考察反应温度㊁催化剂㊁反应溶剂㊁物料比对反应的影响㊂优化后的工艺,原料试剂廉价㊁安全㊁易得,绿色清洁, 三废 产生少,总产率为63.2%,高于文献报道值㊂合成路线1 实验部分1.1 主要仪器与试剂收稿日期:2019-04-15基金项目:河南省科技厅攻关项目(182102210531);河南省科技厅攻关项目(152102210223).作者简介:潘岩(1988 ),男,汉族,安徽阜南人,助教,硕士,研究方向:药物合成.㊃79㊃第29卷 第3期信阳农林学院学报V o l .29N o .32019年 9月J o u r n a l o f X i n y a n g A g r i c u l t u r e a n d F o r e s t r y U n i v e r s i t y S e p.2019第29卷第3期信阳农林学院学报2019年9月J H350显微热台熔点仪(上海佳航公司);B r u k e r400MH z超导核磁共振波谱仪(B r u k e r公司);质谱为T h e r m o T S Q Q u a n t u m L C/M S(美国W a t e r s公司);高效液相色谱仪A g i l e n t1100(安捷伦公司);薄层硅胶G F254(青岛海洋化工厂)㊂所用化学试剂和溶剂均为市售分析纯或化学纯㊂1.22,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮的合成在室温下,向装有蒸馏装置㊁冷凝管㊁温度计㊁机械搅拌的四颈瓶中,依次加入800m l缩二乙二醇二甲醚㊁88g(1m o l)3-羟基-2-丁酮㊁108g(1.2m o l)碳酸二甲酯,搅拌,将2.7g乙醇钠溶于200m l缩二乙二醇二甲醚中,缓慢加至反应釜中㊂继续缓慢升温至80ħ,保温,搅拌,反应4h,同步蒸出甲醇等副产物,T L C监控反应㊂继续升高温度至120ħ,搅拌反应3h,同步蒸出甲醇等副产物,T L C监控反应㊂反应结束后,反应液冷却至室温,用浓盐酸调至p H=7,50ħ下减压浓缩,回收溶剂缩二乙二醇二甲醚750m l,残余物中有一定量的白色固体析出,将残余物转移到1000m l的大烧杯中,冷却至-5ħ,继续搅拌3h,抽滤,真空㊁45ħ干燥2h,所得4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮为白色晶体,得量72g,纯度为99.5%,产率为63.2%,熔点为77.5~78ħ,文献值[9]77.7~78.2ħ,E S I-M S,m/z:115[M+H]+;1H N M R(C D C l3,400MH z),δ:2.51(m,6H)㊂2单因素变量法优化合成工艺使用单因素变量法,以反应收率作为指标,考察反应过程中反应物的摩尔比㊁第一次加热温度(温度1)㊁第二次加热温度(温度2)㊁催化剂用量对反应的影响㊂2.1反应物的摩尔比对收率的影响控制其他条件相同,改变碳酸二甲酯和3-羟基-2-丁酮的摩尔比,依次为1:1㊁1.2:1㊁1.4:1,随着摩尔比的增加,反应收率先增大,接着不变,因此推测反应物最佳摩尔比是1.2:1(见表1)㊂表1碳酸二甲酯和3-羟基-2-丁酮的摩尔比对收率的影响摩尔比收率(%)1:140.51.2:163.21.4:163.12.2催化剂用量对收率的影响控制其他条件相同,改变乙醇钠的用量,依次为3-羟基-2-丁酮的1%㊁2%㊁3%㊁4%㊁5%,随着催化剂用量的增加,反应收率呈现出先增大,接着不变,因此推测乙醇钠的最佳用量是3-羟基-2-丁酮的3% (见表2)㊂表2催化剂的用量对收率的影响催化剂(乙醇钠)用量收率(%)1%30.52%31.63%63.24%62.95%63.52.3反应温度1对收率的影响控制其他条件相同,改变温度1,依次为40ħ㊁60ħ㊁80ħ,随着温度1的升高,反应收率先增大,后变小,因此推测最佳反应温度1为60ħ(见表3)㊂表3温度1对收率的影响温度1(ħ)收率(%)4015.16063.28040.52.4反应温度2对收率的影响㊃89㊃潘岩:4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮(D M D O)合成工艺研究控制其他条件相同,改变温度2,依次为110ħ㊁120ħ㊁130ħ,随着温度1的升高,反应收率先增大,后变小,因此推测最佳反应温度2为120ħ(见表4)㊂表4温度1对收率的影响温度2(ħ)收率(%)11055.512063.213060.62.5结果验证以缩二乙二醇二甲醚为溶剂,碳酸二甲酯和3-羟基-2-丁酮的摩尔比为1.2:1,乙醇钠用量为3-羟基-2-丁酮的3%,反应过程中的温度1为60ħ,温度2为120ħ,设置三批次平行试验,以反应收率为评价指标,进行结果验证,见表5㊂表5结果验证批号收率(%)20190101-162.920190101-262.720180101-363.2三个批次平均收率为62.9%,工艺重现性好,收率稳定㊂3结论最优合成工艺为:以缩二乙二醇二甲醚为溶剂,原料碳酸二甲酯和3-羟基-2-丁酮的摩尔比为1.2:1,乙醇钠用量为3-羟基-2-丁酮的3%,反应过程中的温度1为60ħ,温度2为120ħ,反应总收率为63.2%,高于文献报道值[8]㊂参考文献:[1]B a n d g a r B P,S a r a n g d h a r R J,V i s w a k a r m a S,e t a l.S y n t h e s i s a n d B i o l o g i c a l E v a l u a t i o n o f O r a l l y A c t i v e P r o d r u g s o f I n d o m e t h a c i n[J].J o u r n a l o f M e d i c i n a l C h e m i s t r y,2011,54(5):1191-1201.[2]B a n d g a r B P,S a r a n g d h a r R J,F r u t h o u s K,e t a l.S y n t h e s i s a n d b i o l o g i c a l e v a l u a t i o n o f e s t e r p r o d r u g s o f b e n z a f i b r a t e a s o r a l l y a c t i v eh y p o l i p i d e m i c a g e n t s.[J].E u r o p e a n J o u r n a l o f M e d i c i n a l C h e m i s t r y,2012,57(57C):217-224.[3]蔡田成,张扬,孙博,等.D M D O载体前药的研究进展[J].沈阳药科大学学报,2013,30(7),556-566.[4] D e n i s E R,P r i n c e t o n p N J,J o n h L.B i p h e n y l-s u b s t i t u t e d q u i n o l i n e d e r i v a t i v e s:U S6117885[P].1992-9-10.[5]刘丽湘,丁著明.绿色化工原料双(三氯甲基)碳酸酯的合成和应用[J].化工技术与开发,2005,34(4):24-27.[6]苏为科,谢媛媛,梁现蕊,等.4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮的化学合成方法:C N03150456[P].2005-2-23.[7]胡来月,冯乙巳,朱玉川.4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮的合成[J].精细化工,2008,25(6).[8]夏奔航,陈志卫.普利沙星的合成研究进展[J].浙江化工,2018,49(11):10-15.[9]鲍远志.4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮的制备方法:C N201310454250[P].2013-9-27.(编辑:严佩峰) T h e S y n t h e s i s P r o c e s s R e s e a r c h o f4.5-D i m e t h y l-1.3-D i o x o l-2-O n e(D M D O)P A N Y a n(C o l l e g e o f B i o l o g i c a l a n d P h a r m a c e u t i c a l E n g i n e e r i n g,X i n y a n g A g r i c a l t u r e a n d F o r t s t r y U n i v e r s i t y,X i n y a n g464000,C h i n a) A b s t r a c t:D M D O(4,5-D i m e t h y l-1,3-d i o x o l-2-o n e)i s t h e m o s t p o p u l a r p r o-d r u g c a r r i e r.I t i s f r e q u e n t l y u s e d i n d r u g d e s i g n.T h e m a r k e t d e m a n d o f i t i s g r e a t.U s i n g d i m e t h y c a r b o n a t e a n d3-h y d r o x y-2-b u t a n o n e a s t h e s t a r t i n g m a t e r i a l, D M D O i s o b a t a i n e d v i a e s t e r i f i c a t i o n a n d c y c l i z a t i o n.T h e s y n t h e s i s p r o c e s s i s o p t i m i z e d b y m u l t i v a r i a t e a n a l y s i s m e t h o d,t h e n w e g e t a b l u e,e c o n o m i c a n d l i t t l e i n d u s t r i a l w a s t e r o u t e,t h e t o t a l y i e l d o f i t i s63.2%.K e y w o r d s:D M D O;p r o-d r u g;s y n t h e s i s p r o c e s s㊃99㊃。

1，3-环己二酮合成的研究摘要：1，3-环己二酮是一种重要的有机化合物，在医药、化工等领域都有广泛的应用。

本文综述了1，3-环己二酮的介绍及其合成方法，并针对其中一些重要的合成方法进行了详细的探讨。

该研究对于深入理解1，3-环己二酮化合物的合成机理与应用有很大的帮助。

关键词：1，3-环己二酮；合成方法；应用1、介绍1，3-环己二酮是一种六元环结构化合物，其分子式为C6H8O2，分子量为112.13。

该物质具有低毒性、高沸点、易溶于水、乙醇等优良的物化性质，是一种广泛应用的化合物。

其简单的分子结构及不同的取代基能够使它具备多种不同的功能，如药物成分、粘结剂、溶剂等。

2、合成方法目前，1，3-环己二酮的合成方法有许多种，包括Cacchi反应、氧化裂解法、均相催化等。

下面将重点介绍几种代表性的方法。

2.1、Cacchi反应Cacchi反应是一种以羧酸为原料，通过亲核加成、烷基化等步骤合成1，3-环己二酮的方法。

在有机合成中，Cacchi反应被应用于合成1，3-环己二酮的方法中并取得了很好的效果。

它以1,3-二酰基合成介质的底物选择性、增加无空位的孪生体数量的底物方法等已经被证实可以使反应更加高效，且Cacchi反应所需的催化剂、试剂成本低，废弃物产量小，因此备受关注与使用。

2.2、氧化裂解法氧化裂解法是一种将羟基丙酮氧化裂解为1，3-环己二酮的方法，这是一种传统的合成方法。

氧化裂解法的催化剂可以使用氧气、过氧化氢等，通过催化剂对反应物的氧化作用，对1，3-环己二酮进行裂解，从而得到1，3-环己二酮。

2.3、均相催化在均相催化的作用下，莎翁合成方法中合成高纯度1，3-环己二酮反应可以得到高收率和高选择性。

通过电化学-化学耦合反应，实现了高效催化的连续折叠，具有良好的可扩展性和可重复性。

能够在不用溶剂的情况下，使用高电压的电解池在室温下进行。

3、应用1，3-环己二酮具有广泛的应用领域。

在医药领域，它是许多药物的原料，如四环素、头孢菌素等。

1,3-环己二酮基本性质：中文名称：1,3-环己二酮中文同义词：单乙二醇缩酮；1,3-环己二酮；1,3-环己烷二酮；二氢间苯二酚；氢化间苯二酚；环己-1,3-二酮英文名称：1,3-CyclohexanedioneCAS号：504-02-9分子式：C6H8O2分子量：112.13EINECS号：207-980-0熔点：101-105℃(lit.)密度：1,1 g/cm3储存条件：2-8℃水溶解性：solubleMerck：14,3178BRN：385888CAS：504-02-9(CAS DataBase Reference)NIST化学物质信息：1,3-Cyclohexanedione(504-02-9)EPA化学物质信息：1,3-Cyclohexanedione(504-02-9)本品为无色固体，m.p.103～105℃，能溶于乙醇等溶剂。

安全信息：安全说明：24/25海关编码：29142900规格和包装举例：山东省郓城汇诺化工有限公司含量：98%包装：25kg/纸板桶江苏康恒化工有限公司含量：≥98%包装：30-50kg/纸桶生产方法：1. 将间苯二酚与氢氧化钠溶液投入压热釜，加入镍催化剂，在50℃，70-100大气压通氢反应10-12h。

然后降温、泄压，滤除催化剂，滤液用浓盐酸酸化，冷至0℃，滤出结晶，即1,3-环己二酮粗品。

粗品用热苯重结晶，得成品。

2. 其制备方法是用间苯二酚在兰尼镍催化剂存在下进行加氢反应而得到产品。

上下游产品信息：下游产品：异补骨脂素-->恩丹西酮-->稀禾定-->5-[2-(乙硫基)丙基]-1,3-环己二酮-->四氢咔唑酮-->3-甲氧基-2-环己烯-1-酮-->5-氧代己酸上游原料：间苯二酚农业价值：1,3-环己二酮是环己二酮类除草剂，可用于防除玉米田、豌豆、菜豆、马铃薯、冬油菜等作物防除多种阔叶杂草和禾本科杂草。

可作为三嗪类除草剂的取代剂。