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第四章 第3、4节 Na-K通道阻滞剂

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--药理学g04-3第三节钠、钾通道阻滞剂

--药理学g04-3第三节钠、钾通道阻滞剂

CH3O
CH2 CH H
HN H
OH
N 奎宁 Quinine
(-)8S:9R
• 非对映异构体 • 差向异构体 • 旋光方向相反
• 光学异构体
• 几何异构体 ×
• 同分异构体
理化性质
碱性：二元碱，N1﹥N1’
绿奎宁反应
– 本品水溶液 Br2水 氨水翠绿色
– 灵敏，1／20000 的稀溶液仍呈显著的绿色 呈不同的盐
（一） Ia类钠通道阻滞剂
• 硫酸奎尼丁Quinidine Sulfate
• （9S）-6′-甲氧基-脱氧辛可宁-9-醇硫酸盐二水合 物（(9S)-6′-Methoxycinchonan-9-ol sulfate
dihydrate）。
• 从金鸡钠树皮中提取出来的生物碱
5
• 含4个手性碳（H3S7,46S,84 R,93SH),药用品为右旋体
– 硫酸盐（片剂）、二盐酸盐（注射剂、缺点）、 葡萄糖醛酸盐（注射剂、优点）
– 含氧酸盐水溶液有荧光，如硫酸盐水溶液蓝色荧 光
体内代谢
CH2 CH 3 H
CH3O
6'
7'
24
7
5
HN
HO
1
8
6
5'
9H
4' 3'
2'
8'
N
1'
CH3O
6'
7'
CH2 CH 3 H
HO 2 4
7
5
HN
HO
1
8
6
5'
9H
4' 3'
8'
N 2'

第二篇第四章 钠通道激动剂、阻断剂

第二篇第四章 钠通道激动剂、阻断剂

第四章钠通道激动剂、阻滞剂第一节概述钠通道的一个重要特性就是具有特异的激动剂和阻滞剂。

这些激动剂和阻滞剂主要是神经毒素和作用于中枢及心脏钠通道的药物。

钠通道是许多特异性天然动植物神经毒素作用的靶器。

这些毒素可调节钠通道的各种功能活性，包括通道的电导、激活和失活等，进而影响电信号产生与传导过程，使动物麻痹，甚至死亡。

电压门控型钠通道上至少存在7个不同的神经毒素结合靶位点（见图2-6-1）。

河豚毒素（tetrodotoxin，TTX）、蛤蚌毒素（saxitoxin，STX）和芋螺毒素（conotoxin，CTX）作用于位点1，阻断通道外口，但不改变通道动力学和门控性质；蟾毒素（batrachotoxin，BTX）、木藜芦毒素（grayanotoxin ，GTX）和乌头碱（aconitine）等作用于位点2，可持续激活钠通道；北非蝎α-毒素(North African scorpion α-toxin)，海洋海葵毒素(Sea-anemone toxins, ATX)它们分别从北非蝎和海葵中分离和提炼出来的碱性水溶性多肽毒素，作用于位点3，其受体部位在通道外侧，使钠通道缓慢失活，并增强其持续激活。

表2-4-1列出了电压门控性钠通道（VGSC）的毒素结合位点及生理效应。

钠通道蛋白的提纯，就是利用它与毒素选择性的结合而进行的。

首先用非离子的清洁剂(detergent) 使可兴奋膜上的钠通道蛋白溶解，然后再通过选择性毒素与该蛋白结合。

最后再用常规生化方法进行纯化。

许多毒素对钠通道有选择性结合作用，主要工作是在神经细胞上发现的。

虽然在骨骼肌细胞与心肌细胞膜上均有钠通道，而且其分子结构与神经细胞上的钠通道相似，但它们对毒素的亲和力并不相同。

例如，心肌细胞钠通道对TTX的亲和力比脑及骨骼肌细胞弱100-1000 倍。

表2-4-1 电压门控性钠通道（VGSC）的毒素结合位点结合位点神经毒素生理效应1 河豚毒素(Tetrodotoxin ,TTX)离子通道阻滞→抑制离子转运蛤蚌毒素(Saxitoxin,STX)μ-芋螺毒素（μ-Conotoxins，μ-CTX）2 藜芦定(Veratridine)持续激活蟾毒素(Batrachotoxin ,BTX)乌头碱(Aconitine)木藜芦毒素(Grayanotoxin,GTX)3 北非蝎α-毒素(North African scorpion α-toxin)缓慢失活; 增强持续激活海洋海葵毒素(Sea-anemone toxins, ATX)δ-Atracotoxins4 北非蝎β-毒素(American scorpion β-toxin) 短暂反复激活；电压依赖性激活移向更负的电位5 短裸甲藻毒素(Brevetoxins , PbTx)西加鱼毒素(Ciguatoxins , CTX) 反复激活；持久活化→电压依赖性激活移向更负的电位6 合成除虫菊酯(Pyrethroids)DDT反复激活和/或阻滞; 激活、失活和去活变慢未经确定的位点DPI 201-106局麻药（Local anaesthetics）延长动作电位离子通道阻滞作用于钠通道的具有药理作用的药物主要为钠通道阻滞药，包括作用于中枢的局部麻醉药、全麻药、抗癫痫药、抗惊厥药及作用于心脏的I类抗心律失常药。

钠,钾通道阻滞剂

钠,钾通道阻滞剂

（一） Ia类钠通道阻滞剂
硫酸奎尼丁Quinidine Sulfate 从金鸡钠树皮中提取出来的生物碱 含4个手性碳（3S,4S,8R,9S),药用品为右旋体
5
O
64Leabharlann H7HO，
6
9
，
4
8
N
1
2
H
3
H2SO4 2H2O
N，
1
2
喹尼丁结构特点
喹核碱环
羟甲基
甲氧基
O
6,
5
64
HO
H
7
N
H
3
9
,
4
N
1
2
H
3
H2SO4 2H2O
N，
1
2
硫酸喹尼丁应用
心房纤颤 阵发性心动过速 心房扑动
（二） Ib类钠通道阻滞剂
盐酸美西律Mexiletine Hydrochloride
原是局麻药和抗惊厥药，72年才发现其有 抗心律失常作用
用于各种室性心律失常（如早搏、心动过 速，或洋地黄中毒、心梗、心脏手术所引 起者）
似药理活性。 （Deethylamiodarone）。
O
I
O
H
O
N
I
临床用途及主要副作用
广普抗心律失常药，用于其它药物无效 的严重心律失常。
久用可引起皮肤色素沉淀、甲状腺功能 紊乱等副作用。
合成路线
O 1. (CH3CH2CH2CO)2O, H3PO3
O
2. H2NNH2. H2O ，KOH
I2, KIO3 CH3CH2OH
O
Cl
N
I
KOH, ClCH2CH2Cl

教学]钠离子钾离子通道阻滞剂

教学]钠离子钾离子通道阻滞剂
管的专利权，完成了他的第一项重大发明 1867年他把产于德国北部的多孔的硅藻土与硝化甘油混
合制成了两种固体炸药 诺贝尔晚年患心脏病，又受风湿病的折磨。好像命运故
意跟这位大发明家开玩笑一样，他经常服用的扩张血管 的药物，就是与他一生事业休戚相关的硝化甘油
1. 硝酸酯及亚硝酸酯类药物
硝酸甘油 nitroglycerin
抗心律失常药分类
I类 钠通道阻滞剂 奎尼丁、利多卡因、普 鲁帕酮
II类 受体阻滞剂 普萘洛尔 III类 延长动作电位时程的药物（钾通道阻滞
剂） 盐酸胺碘酮 IV类 钙阻滞剂 盐酸维拉帕米、地尔硫卓
局部麻醉药 抗心率失常药
钠离子通道
心肌细胞
钠通道阻滞剂(I类抗心律失常) 分类
进入体内循环后，很快代谢为2-和5-单硝酸 异山梨酯，均有活性，且单硝酸异山梨酯无肝 脏首过效应，生物利用度达100%。
硝酸酯类药物的对比
2. 非硝酸酯类药物
吗多明 molsidomine
硝普钠 sodium nitroprusside
吗多明 具扩张血管作用；舌下给药后2～ 4min即可起效，持续有效时间为6～7 hr； 疗效可靠，首过效应较低；比硝酸甘油作用优 越，无头痛、眩晕等中枢副作用；还有抗血小 板聚集的作用，可预防血栓的形成。
硝酸异山梨酯 （消心痛）
丁四硝酯
isosorbide dinitrate
erythrityl tetranitrate
共同特点：经口腔黏膜吸收迅速，起效快， 抗心绞痛作用明显。
erythrityl tetranitrate作用时间较长；
isosorbide dinitrate为二硝酸酯，脂溶性大， 易透过血脑屏障，有头痛的不良作用。

钠、钾通道阻滞剂

钠、钾通道阻滞剂
因和妥卡因，三者都是兼有局部麻醉作用 和抗心律失常作用。
美西律
利多卡因
• Ⅰc：抑制钠离子通道能力最强，如丙酮衍 生物普罗帕酮和苯甲酰胺衍生物氟卡尼， 两者均能有效地抑制心肌的自律性、传导 性，延长有效不应期，在消除折返传导和 冲动形成异常方面均有作用，亦属于广谱 抗心律失常药。
普罗帕酮
氟卡尼
钾通道阻滞剂
• Ⅰa：除抑制Na+内流外，还能抑制钾通 道，延长所有心肌细胞的有效不应期，为
广谱抗心律失常药。常用的有生物碱奎尼
丁，与奎尼丁作用及用途相似的还有普鲁 卡因内流抑制较弱，只对普肯野 纤维起作用，属作用谱较窄的药，只用于
室性心律失常。常见的有美西律、利多卡
• 钠离子通道在维持细胞的兴奋性及正常生理功能上十分 重要，它是一些药物如局部麻醉药、抗心律失常药作用 的靶点。
• 钠离子通道的异常会导致一系列与神经、肌肉和心血管 相关的疾病，特别是癫痫、心律失常和持续性疼痛或者 无法感知痛觉等。
钠通道阻滞剂
• 钠通道阻滞剂主要是能抑制Na+内流，抑制心肌 细胞动作电位振幅及超射幅度，减慢传导，延长 有效不应期，因而具有很好的抗心律失常作用。 根据1971年Vaughan Williams对抗心律失常药的 分类方法，钠通道阻滞剂属于该分类中的I类抗 心律失常药，该类药物虽然都作用于钠通道，但 由于它们的通道阻滞选择性和通道阻滞特性不同， 又被分为 Ⅰa、 Ⅰb、 Ⅰc三种类型。
• 存在于心肌细胞的电压敏感性钾通道被阻滞时， K+外流速率减慢，使心律失常消失，恢复窦性 心律。能产生这种现象的钾通道阻滞剂又被称为 延长动作电位时程药或复极化抑制药。它是第III 类抗心律失常药。如苯丙二氢呋喃类化合物胺碘 酮。
胺碘酮

钾通道阻滞剂

钾通道阻滞剂

H
HO MeO N H
N
H
R R= vinyl, Quinidine R= Et, Dihydroquinidine
喹核碱环 羟基
HO H
6 4 6 7
5
H
3
N
H
2
乙烯基
MeO
碱性氮原子 喹啉环基
N
甲氧基
1
quinidineBiblioteka HHO H MeO
H
HO H
N
H
OH
N
H
MeO
N HO
H N
H
N
OH
N
3.1 钠离子阻滞剂
IA: 主要与心肌细胞膜上的钠通道蛋 白相结合，使钠通道狭窄或关闭，阻止 钠离子内流，又称膜稳定剂。 有奎尼丁(quinidine)，普鲁卡因胺 (procainamide)等。前者临床用于治疗 心房颤动，阵发性心动过速和早搏，为 (8R,9S)-(+)-构型。其(8S,9R)-构型被 称为奎宁。二氢奎尼丁也应用于临床。
第三节、钠、钾通道阻滞剂 与离子转运过程改变有关。 此类药主要通过影响心肌细胞 的钠离子，钾离子等转运，纠 正电生理异常而发挥作用。
通常分成： I钠离子通道阻断剂，又分为 IA, IB, IC； II b-受体阻滞剂 III 钾离子通道阻断剂: 钾通道阻 断药，对各种钾离子外流通道的抑制 作用。 IV 钙通道阻滞剂
H H
H
HO
OH
OH
H MeO N N
代谢过程主要是在几个部位发生羟基化。
O N H H2N Procainamide N
IB：轻度阻滞钠通道，缩短复
极化，提高颤动阈值。 有美西律(Mexiletine)等。可

最新钠离子钾离子通道阻滞剂


胺碘酮的发现
1960s，临床上用于治疗心绞痛
发现它对钾通道有阻滞作用 对钠、钙通道有一定阻滞作用 对α、β受体有非竟争性阻滞作用
1970s，作为抗心律失常药正式用于临床
具有广谱抗心律失常作用 可用于其他药物治疗无效的严重心律失常
吸收与代谢特点
本品口服吸收慢，一周左右才起效 半衰期长达9.33~44天 分布广泛，可蓄积在多种器官和组织内 主要代谢物为氮上去乙基产物，该代谢物亦具有
美西律的合成路线
同类药物
利多卡因 妥卡胺 钠通道阻滞剂（Ib）
--治疗各种室性心律失常 局部麻醉药
--作用机制相似、作用部位不同
苯妥英
洋地黄中毒而致心律失常的首选药物 --抑制 出现的触发活动 --改善 伴发的传导阻滞
抗癫痫药物
1.3 Ic类钠通道阻滞剂
普罗帕酮
氟卡尼
均能有效地抑制心肌的自律性、传导性，延 长有效不应期，在消除折返传导和冲动形成 异常方面均有作用，亦属广谱抗心律失常药。
NO在体内的合成及作用
一氧化氮合酶存在于血管内皮细胞中 在一定条件下，如乙酰胆碱作用下，将L-
精氨酸分解产生NO和L-瓜氨酸。 NO也称为内皮舒张因子（EDRF） 有效扩张血管（静脉血管）降低血压
NO供体药作用机制
鸟苷酸环化酶
NO
NO供体
GTP
cGMP 激活
cGMP蛋白激酶
肌凝蛋白
去磷酸轻链肌凝蛋白
钠离子钾离子通道阻滞剂
一、钠通道阻滞剂
钠通道：选择性允许钠离子跨膜通过的离子通道， 在维持细胞兴奋性及正常生理功能上十分重要。
钠通道阻滞剂：是一类能够抑制钠离子内流，从 而抑制心肌细胞动作电位振幅及超射幅度，减慢传 导，延长有效不应期的药物，因而具有良好的抗心 律失常作用。

钾、钠通道阻滞剂

10
盐酸美西律 Mexiletine Hydrochloride
O
NH2 . HCl
1-(2’, 6’-二甲基苯氧基)-2-丙胺盐酸盐 药用其外消旋体 原是局麻药和抗惊厥药，72年才发现其有抗心律失常作用 用于各种室性心律失常（如早搏、心动过速等）
11
合成
O H OH NaOH O OH Na2Cr2O7 H2SO4 O O
从金鸡钠树皮中提取出来的生物碱
7
结构特点
喹啉环和奎核碱两部分组成 通过羟甲基相连 两个取代基 8 4个手性碳（3R,4S,8R,9S),药用品为右旋体
5 4 H 7 HO N 9 8 12 H N 6 H 3
5 6 7 4 H OH 3 H N 1 2 9 8 H N
O
O
奎尼丁 quinidine (+)(3R, 4S, 8R, 9S)
3
抗心率失常药的分类 vaughan williams 对抗心律失常药的分类 I类：钠通道阻滞剂 Ia，Ib，Ic II类：β-受体拮抗剂 III III类：延长动作电位时程药物 IV类：钙拮抗剂 一、钠通道阻滞剂 抑制Na+内流,作用：1）提高膜兴奋的阈值 2）延长不应 期；又称膜稳定剂（Membrane-Depressen Drugs） 主要用于抗心律失常 属Vaughan Williams抗心律失常药分类中的Ⅰ类抗心律失 常药
第三节 钾、钠通道阻滞剂 sodium and potassium channels blockers
学习要求
掌握硫酸奎尼丁的结构、名称、理化性质及临床应用。 熟悉抗心律失常药物的分类及各类药物的作用特点。 熟悉盐酸胺碘酮的结构、化学名及应用. 了解盐酸美西律、盐酸普罗帕酮的结构及应用。

钠,钾通道阻滞剂


1
H
2
乙烯基
碱性氮原子
N
喹啉环基
1,
Quinidine ( 3R, 4S, 8R ,9S )
硫酸喹尼丁化学名
（9S）-6′-甲氧基-脱氧辛可宁-9-醇硫酸盐 二水合物（(9S)-6′-Methoxycinchonan-9-
ol sulfate dihydrate）。
5
O
64
H7
HO
，
6
9
，
4
8
N
1
2
H
3
H2SO4 2H2O
N，
1
2
硫酸喹尼丁应用
心房纤颤 阵发性心动过速 心房扑动
（二） Ib类钠通道阻滞剂
盐酸美西律Mexiletine Hydrochloride
原是局麻药和抗惊厥药，72年才发现其有 抗心律失常作用
用于各种室性心律失常（如早搏、心动过 速，或洋地黄中毒、心梗、心脏手术所引 起者）
钾通道抑制剂很多 无机物Cs+（铯），Ba++，阻滞钾通道 后，能致人死亡 动物毒素有强大的钾通道抑制作用 如蝎毒、蛇毒、蜂毒
心肌细胞膜上钾通道作用
属电压敏感性钾通道（延迟整流钾通道） 心肌细胞复极化期需大量K+外流,才能形成新
的静息电位 被阻滞时， K+外流减慢，动作电位时程延长
（一） Ia类钠通道阻滞剂
硫酸奎尼丁Quinidine Sulfate 从金鸡钠树皮中提取出来的生物碱 含4个手性碳（3S,4S,8R,9S),药用品为右旋体
5
O
64
H7
HO
，
6
9
，
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药物化学
第四章 第3、4节 Na-K通道阻 滞剂&ACE和ACEII拮抗剂
教学要求 熟悉钠通道阻滞剂的分类及各类药 物的作用特点。 掌握盐酸胺碘酮的结构、化学名、 理化性质、体内代谢、临床应用。 熟悉硫酸奎尼丁的结构、化学名及 应用。
一、钠通道阻滞剂
抑制Na+内流
膜稳定剂
快通道阻滞剂
N
， 4 8
1
H S O 2 4
2 H O 2
N ，
1
2
临床应用 心房纤颤 阵发性心动过速 心房扑动
（二） Ic类钠通道阻滞剂
盐酸普罗帕酮
77年在德国用于临床，79年我国试制成功
膜稳定作用类广谱抗心律失常药
O
1，3－二苯基取代 的丙酮衍生物
O OH N H
二、钾通道阻滞剂
与Ang II受体结合 血管紧张素II (Ang II)
肾素
血管紧张素I (Ang I)
ACEI AngⅡ受体拮抗剂
血管紧张素转化酶 (ACE)
缓激肽
缓激肽降解
血管扩张 间接引起血压上升
一、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)
1. 基本结构
大部分是脯氨酸的衍生物
OH N R O
吡咯
N H
钠通道阻滞剂的应用 I类抗心律失常药
阻断快速流出钠通道
钠通道阻滞剂(I类抗心律失常)分类
Ia类：除抑制钠离子内流外，还能抑 制钾通道，延长所有心肌细胞的有效 不应期，为广谱抗心律失常药
Ib类：对钠离子内流抑制作用较弱， 只是对浦肯野纤维起作用，属窄谱药， 只用于室性心律失常
Ic类：抑制钠通道能力最强，能有效 地抑制心肌的自律性、传导性，延长 有效不应期，在消除折返传导和冲动 形成异常方面均有作用，亦属广谱抗 心律失常药
羟 甲 基 甲 氧 基
O
6
,
H O
1 2 9 ,8 4 H
乙 烯 基
碱 性 氮 原 子 喹 啉 环 基
N
1
,
Q u i n i d i n e ( ) 3 R ,4 S ,8 R , 9 S
化学名
(9S)-6’-甲氧基-脱氧辛可宁-9-醇硫酸盐二水 合物
5 6 4
H7
H
3 2
， O 6
H O
9
西拉普利、苯那普利、地拉普利除外
代表药物
2. 代表药物--卡托普利
(1) 结构和命名
O O
2
OH
， 3
HS H
，
1
，
N1
1-[(2S)-2-甲基-3-巯基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸
(2) 结构特点
二肽结构
含两个手性碳原子 均为S构型
O
， 3
HS H
O
2
OH
，
1
，
N1
2-甲基丙酰基与S1′结合。
广泛存在且最为复杂的一大类离子通道种类 多，有几十种亚型 钾通道抑制剂很多 无机物Cs+（铯），Ba++，阻滞钾通道后， 能致人死亡 动物毒素有强大的钾通道抑制作用
如蝎毒、蛇毒、蜂毒
心肌细胞膜上钾通道作用
心肌细胞复极化期需大量K+外流,才能形成新 的静息电位 被阻滞时， K+外流减慢，动作电位时程延长
O O
2 ， 4 － 硝 基 苯 肼
I O O I O N 2 N C H O H /H C l O 2 5 4 N N H I N O 2
I O N
碘分解
加硫酸微热、分解、氧化产生紫色的碘蒸气
吸收与代谢特点
本品口服吸收慢，一周左右才起效 半衰期长达9.33~44天 分布广泛，可蓄积在多种器官和组织内 主要代谢物为氮上去乙基产物，该代谢物亦 具有相似药理活性。
O
I O O I H N
临床用途及主要副作用
广谱抗心律失常药，用于其它药物无效 的严重心律失常。 久用可引起皮肤色素沉淀、甲状腺功能 紊乱等副作用。
药物化学
第四章 循环系统药物
第四节 血管紧张素转化酶抑制剂 及血管紧张素II受体拮抗剂
教学要求
1. 熟悉ACEI及AngII受体拮抗剂的作用机制;
1970s作为抗心律失常药正式用于临床 具有广谱抗心律失常作用 可用于其它药物治疗来自效的严重心律失常理化性质
稳定性 －其固体闭光保存，3年不会分解 －其水溶液可发生不同程度的降解，在 有机溶剂中稳定性比在水溶液中好
理化性质
羰基鉴别反应
加2,4-二硝基苯肼成黄色的胺碘酮 2，4-二硝基苯 腙沉淀
盐酸胺碘酮化学名
(2-丁基-3-苯并呋喃基)[4-[2-(二乙氨基)乙氧 基]-3, 5-二碘苯基]甲酮盐酸盐
, 1 , 2 , 3
O
HCl I
1 2 3 4 5 , 1 , 2
O
O
N
I
胺碘酮的发现
1960s，临床上用于治疗心绞痛
发现它对钾通道有阻滞作用
对钠、钙通道有一定阻滞作用
对α、β受体有非竟争性阻滞作用
2. 掌握卡托普利的结构、理化性质、体内代 谢、临床应用； 3. 熟悉氯沙坦的结构及应用；
血管紧张素II (Ang II)
8肽化合物
强烈收缩外周小动脉 促进肾上腺皮质分泌醛固酮增大血容量 升压作用很强
升压效力比NA强40~50倍
在10-7的稀释液中仍有收缩血管作用
血压升高 血管紧张素原
（一） Ia类钠通道阻滞剂
硫酸奎尼丁Quinidine Sulfate
从金鸡钠树皮中提取出来的生物碱
含4个手性碳（3S,4S,8R,9S),药用品为右旋体
5 6 4
H7
H
3 2
， O 6
H O
9
N
， 4 8
1
H S O 2 4
2 H O 2
N ，
1
2
结构特点
喹 核 碱 环
5 64 H 7 H N 3
His
吡咯环与S2′结合
S1' S2'
HO Tyr
Glu O His
O
2+
N Zn
NH H CH3 N O OH H O O NH2 NH
HS N NH O Glu Ser
巯基与Zn2+结合
羧基阴离子对结合酶起重要作用
O
H2N
Arg
酰胺的羰基则可和受体形成氢键
(3) 理化性质 酸碱性 具有酸性。其羧酸pKa13.7，巯基pKa2 9.8，
稳定性 1. 固体稳定性高; 2. 液体易氧化生成 二硫化合物; 3. 酰胺可水解
O
3
，
O
2
OH
，
HS H
1
，
N1
(4) 体内代谢
口服后约50％以原型药经肾排出
代谢失活
－小部分在肝进行甲基化 －大部分在血中氧化为二硫化物
二硫化物可在组织中再还原为活性状态
在肾、肺血管等部位抑制局部ACE，
(5) 临床应用
第一个口服有效的ACEI,1981年在美国 上市
用于高血压、心力衰竭与心肌梗死后的 心功能不全等 SH引起的不良反应