基因人源化动物模型导读古代祖先神农尝百草为治病救人，根本原因在于缺乏人类试药的替身，只能以身试法。
上一期我们介绍了一种“目前最接近人类临床实际情况的肿瘤模型”——“PDX”人源化动物模型，今天我们继续为大家介绍另一种十分重要的人源化动物模型——基因人源化模型。
人源化动物模型（Humanized Animal Model ）指携带有人源的功能性基因、细胞、组织或者器官的动物模型，是目前常用的最接近人类的疾病研究动物模型。
前几期我们已经介绍了人源细胞及组织的移植模型，本期着重介绍基因人源化的动物模型。
基因人源化动物模型利用转基因或同源重组的方法，将人源基因放在动物基因组内，在动物体内表达人源的基因，动物自身基因不再表达。
为什么进行基因人源化呢？小鼠与人类基因组虽具有高度同源性，但是很少有功能性基因在人鼠上具有100%的保守性，这种差异很可能会导致动物和人体结果的出入。
如以下例子可以说明：举例1：如在药物代谢中，利福平不能诱导小鼠肝脏中的CYP3A 的表达，而将小鼠的PXR基因人源化之后，利福平表现出对小鼠肝脏CYP3A的强诱导作用。
可见模型动物的人源化能在一定程度上，克服基因差异造成的种属差异（下图）[1]。
PXR的人源化能显著增强利福平（RIF）对小鼠肝脏CYP3A的诱导作用举例2：又如在肿瘤免疫治疗中，小鼠的免疫检查点基因与人类对比，在蛋白氨基酸序列上相似性仅约60%。
因此若选择小鼠来检测抗人蛋白抗体的药效，抗体很可能不识别小鼠相应蛋白。
这就需要将小鼠的免疫检查点基因进行人源化改造，因此hPD-1小鼠应运而生。
举例3：如在病毒感染中，表达野生型CD81和OCLN（occludin）的小鼠对HCV（HepatitisC Virus）不敏感，而在小鼠体内表达这两个基因的人源同源基因之后，小鼠便会受到HCV的感染[2]。
人源化动物模型应用基因人源化动物模型大大提高了模拟人类某些疾病的有效性，目前应用很广泛，如下：①人类基因的功能研究，解码人类疾病奥秘；②肿瘤免疫治疗研究，如h-PD-1小鼠；③临床前药物评价：药效，药物代谢研究等；④ 疾病研究：癌症、传染病、血液病研究等；⑤组织或者器官供体动物的制备等。
人源化小鼠模型怎么建立？其实人源化小鼠是一个比较大的概念。
我们用小鼠作为模型来研究人类疾病，一直以来面临的一个问题，就是如何让基于小鼠的研究更能反映人的实际情况——人源化小鼠实际上是在解决这个问题。
给小鼠引进人源的基因、细胞、组织甚至肠道微生物，这一类小鼠模型就统称为人源化小鼠。
因为小鼠有自己的免疫系统，所以首先要构建一个免疫缺陷的小鼠，即没有鼠源的免疫系统，然后把人的免疫系统放进入小鼠体内。
为了使小鼠的免疫系统缺陷，常用突变Prkdc、iL2rgamma、Rag1/2等基因。
这些基因某一个或者几个联合缺陷，可以导致小鼠免疫系统发育水平降到很低，并且能很好的容纳人的免疫系统。
这是第一步，那么怎么把人的免疫系统植入小鼠体内呢?目前免疫系统人源化小鼠主要有两种，一种是PBMC，一种是HSC。
另外，一个比较大的问题是免疫排斥，这导致了构建的模型的稳定存在。
当然环境不同，根据所需研究的细胞类型选择人源化模型也不同。
HSC 人源化模型:研究窗口期长达一年，支持细胞类型更为丰富PBMC人源化模型:研究窗口期短，以T细胞反应为主;模型构建方便适合于CRS安全评估等周期简短的实验。
人源化小鼠的应用那么，说了这么多，这类模型目前主要的应用场景是什么?它能够帮助大家去解决哪些以前难以解决的问题呢?从本质上来讲，这类模型其实是为我们提供了一个可以在体内去研究人的免疫反应的平台，在感染与肿瘤免疫类疾病等方向应用比较多。
比如说埃博拉病毒的研究。
埃博拉病毒研究很受限的一点就是没有小动物模型可以去重建感染的过程——实验室小鼠对人埃博拉病毒是耐受的，只能感染经过驯化的鼠埃博拉;免疫缺陷鼠可以感染埃博拉，但是因为它没有正常的免疫功能，而埃博拉感染引起的出血热实际上很大一部分来自于免疫系统对感染的反应，所以免疫缺陷鼠并不能重现埃博拉感染的临床症状。
而在免疫系统人源化的NSG-A2小鼠中，埃博拉病毒则建立感染，并且重现多个病理学特征，包括肝脏损伤、出血以及死亡等，是重要的体内研究工具。
专题论述20238261人源化小鼠模型的构建及其相关医学应用侯宗昊，王 馨，陈姝彤，张若文#（北华大学基础医学院，吉林吉林 132000）摘要：在过去近四十年中，在生物医学研究中，人源化小鼠模型的发展和普遍应用，极大地加速了将基础研究成果转化为临床潜在诊断和治疗策略的速度。
人源化免疫系统重建的技术发展随着人源化小鼠模型的进步而得以提高，并且构建模型的技术手段也日趋成熟。
肿瘤免疫治疗已经迎来了新时代，人源化小鼠模型已经成为了有效的研究工具，主要应用在评估新疗法、指导免疫治疗以及研究组合疗法中，并且其在肿瘤免疫治疗研究中应用有望推进临床治疗的发展，为临床治疗前的研究提供有效的研究工具。
关键词：人源化小鼠；肿瘤；免疫系统；小鼠模型中图分类号：Q95 文献标志码：B 文章编号：1003-8655（2023）08-0082-03癌症的治疗方法已经由手术，放化疗和靶向治疗的传统方法迈入了免疫治疗的新阶段。
人类和动物基因的相似水平比较高，在动物体内模拟人类疾病的形成，构建相应疾病的动物模型，将为探索人类疾病的发生发展机制、研究治疗新模式、评估药物有效性，时效性和安全性的可靠手段。
与常规的体外培养细胞模型相比，从动物模型上探索的实验结论更有说服力，免疫缺陷动物受体的出现推动了人源化动物模型的快速发展，其缩小了动物模型与人类的种属差异，使人源化动物模型更为可靠的还原人体内的情况。
1 人源化小鼠模型的出现过程具有功能性的人类基因、细胞或者组织的小鼠模型即为人源化小鼠模型，它也是学者研究人类疾病最常用，最主要的替代模型。
最早的免疫缺陷小鼠是裸鼠，外观为无鼻毛，足尖常收缩呈螺旋样畸形的是原种新生裸体小鼠的特征。
而裸鼠则为无毛，但可以观察到有被毛滤泡的细毛组织，同时为正常胸腺缺陷型。
重度联合免疫缺陷（Server Combined Immune-deficiency，SCID）小鼠具有16号染色体上的隐性基因突变（PrkdcSCID），存在严重缺乏Ｔ细胞、Ｂ细胞的情况，且胸腺、外周淋巴组织均出现严重的萎缩，胸腺、淋巴结和脾滤泡几乎没有淋巴细胞。
基因敲除模型小鼠在疾病研究中的应用石玉衡【摘要】背景:人类很多疾病是由基因决定的,构建相应的基因敲除动物模型对疾病的发病机制和治疗研究具有重要的意义.目的:探讨基因敲除小鼠模型在心血管、神经、骨骼、肝脏、视网膜等系统的疾病研究中的应用与发展前景.方法:应用计算机检索CNKI 期刊全文数据库和PubMed 数据库(1990-01/2009-12)与基因敲除小鼠模型相关的文献.检索词分别为"基因敲除小鼠;动脉粥样硬化;神经系统;骨质疏松;肝脏;视网膜"和"Gene knock-out;Mice Atherosclerosis;Nervoussystem;Osteoporosis;Liver;Retinal".纳入具有原创性,论点论据可靠的以基因敲除小鼠模型评价的文献报道.排除重复研究或Meta 分析类文章.结果与结论:检索到文献75 篇,按纳入及排除标准筛选后共纳入文献38 篇.经分析得出以下结论:基因敲除小鼠广泛应用于人类疾病模型,目前已构建了数百个人类疾病的小鼠模型,包括心血管疾病、神经退化性疾病、糖尿病、癌症等小鼠模型.通过对基因敲除小鼠疾病模型的研究,可以找到相关疾病的潜在治疗靶点,为人类精确地研究基因与疾病的直接关系提供了可能.%BACKGROUND: Many diseases in human are determined by genes. Constructing corresponding gene knockout animal models isof signifi cance for treatment of diseases and studying the underlying pathological mechanisms.OBJECTIVE: To investigate the application and research progress of knockout mouse models in studying cardiovascular,neurological, bone, liver, retinal diseases.METHODS: A computer-based retrieval was performed to search manuscripts regarding knockout mouse models in CNKI andPubMed published between January 1990 and December 2009 with the key words “knockout mouse,atherosclerosis, nervoussystem, osteoporosis, liver, retina” in Chinese and English language. Manuscripts evaluating knockout mouse models with originaland reliable evidence were included and those with repetitive contents or Meta analysis papers were excluded.RESULTS AND CONCLUSION: Total 75 manuscripts were retrieved, and according to inclusion and exclusion criteria, 38manuscripts were included in the final analysis. Results showed that knockout mouse models are widely used for study diseases inhuman. At present, several hundred of mouse models have been established for studying diseases in human, includingcardiovascular disease, neurodegenerative diseases, diabetes mellitus, and caner. Studying knockout mouse models can acquirethe therapeutic target of related diseases, which provide possibilities for precisely studying the direct relationship between geneand diseases.【期刊名称】《中国组织工程研究》【年(卷),期】2011(015)033【总页数】4页(P6239-6242)【关键词】基因敲除;小鼠;动脉粥样硬化;神经系统;骨质疏松;肝脏;视网膜【作者】石玉衡【作者单位】南京农业大学食品科技学院,江苏省南京市,210095【正文语种】中文【中图分类】R3180 引言基因敲除技术是20世纪80年代后半期应用DNA同源重组原理发展起来的一门新技术。
