生酮饮食抗肿瘤机制研究进展
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·综述·生酮饮食抗肿瘤机制研究进展1张杰，2袁保辉，1俞伟男，3缪明永（1徐州医科大学附属淮安医院内分泌科，江苏 淮安 223002；2聊城大学临床营养研究中心，山东 聊城 252000；3第二军医大学基础医学部生物化学与分子生物学教研室，上海 200433）
基金项目：国家自然科学基金（81570569）通讯作者：缪明永，电子邮箱：miaomy@163.com 俞伟男，电子邮箱：hayuweinan@163.com肿瘤是全球面临的最主要健康问题之一，目前包括手术、放疗和化疗等在内的传统肿瘤治疗方法因疗效有限、副作用大和并发症多而受到诸多限制。Warburg效应的发现为肿瘤治疗提供了新方向。近年来，肿瘤代谢和肿瘤营养逐渐成为基础与临床的研究热点，肿瘤细胞最主要的能量来源是葡萄糖，随着瘤体的迅速增大，能量供应不足以满足增殖需要，因而肿瘤细胞通过生成新生血管、提高葡萄糖转运速度、加快糖酵解等方式增加能量摄入，这种由基因突变和线粒体缺陷导致的代谢异常是肿瘤细胞区别于机体正常细胞最为显著的能量代谢特征[1]，因而减少碳水化合物可以选择性切断肿瘤细胞的能量供应，从而破坏瘤体微环境，达到抑制肿 摘要：生酮饮食最早用于脑部疾病的治疗，如脑胶质瘤、癫痫等。近20年研究表明机体内慢性炎症反应、高血糖与肿瘤发展密切相关。运动或限制饮食可降低血糖水平、升高血酮浓度，同时降低炎症反应，而高脂、低糖的生酮饮食方式可模拟运动或禁食产生的生理状态，这使生酮饮食用于治疗代谢性疾病成为可能。随着肿瘤代谢与肿瘤营养相关研究的不断深入，越来越多的证据表明细胞代谢在肿瘤的发生、发展中起着非常重要的作用，加上多种新的实验手段的使用以及信号通路研究的突破，许多研究者认为肿瘤代谢改变或许是肿瘤治疗的新靶点，因而生酮饮食用于肿瘤治疗也逐渐成为研究者近年来关注的焦点。肿瘤细胞依赖葡萄糖作为主要能量来源，而肿瘤患者本身需要摄入更多脂肪和蛋白质，据此，提供足够脂肪和蛋白质、限制葡萄糖的生酮饮食理论上可以治疗肿瘤。生酮饮食利用肿瘤细胞线粒体缺陷、葡萄糖依赖等特征，通过抑制炎症、加强免疫反应、提高抗氧化应激能力、调节相关信号通路蛋白表达等多种途径抑制肿瘤生长，改善患者生活质量，延长患者生存期，同时还能够增强放化疗的敏感性。这些机制为生酮饮食用于肿瘤治疗提供理论基础，但尚有部分机制未完全明确，仍需进一步基础研究及临床试验证实。 关键词：生酮饮食；肿瘤；机制Anti-tumor mechanism of ketogenic diet1ZHANG Jie, 2YUAN Bao-hui, 1YU Wei-nan, 3MIAO Ming-yong1Department of Endocrinology, Affiliated Huai'an Hospital of Xuzhou Medical College, Huai'an 223002, Jiangsu, China; 2Laboratory of Clinical Nutrition, Liaocheng University, Liaocheng 252000, Shandong, China; 3Department of Biochemistry and Molecular Biology, The College of Basic Medical Sciences, The Second Military Medical University, Shanghai 200433, China Abstract: KD was firstly applied to treat cerebral diseases, such as cerebral glioma, epilepsy and so on. Researches of last two decades found that chronic inflammation, elevated blood glucose were closely related to tumor development. Regular exercise and fasting could lower blood glucose, increase the concentration of plasma ketone bodies and reduce the inflammatory response. KD, characterized as high fat and very low carbohydrate could evoke a physiological state similar to exercise or fasting. These promote its possible use in treatment of metabolic diseases. With the intensive studies of metabolism and nutrition of cancer, there were growing evidences indicating cellular metabolism plays a very important role in the occurrence and development of tumor. With the application of various experimental methods and the breakthrough of signaling pathways, researchers believed altered metabolism of cancer cells is a potential target for therapeutic intervention. Thus, the anti-tumor effect of KD had become a research focus in recent years. Cancer cells depend on glucose as main energy, and the patients themselves need to consume more fat and protein, accordingly, the ketogenic theory providing enough protein and fat, limiting glucose can treat cancer theoretically. The KD making use of the characteristics of mitochondrial defects and glucose dependent of tumor cells, through suppressing inflammation, enhancing immune response, improving the ability of antioxidant stress, regulating related signal pathway, etc., inhibits tumor growth, improves patients’ quality of life, prolonges the survival of patients and enhances the sensitivity to radiotherapy and chemotherapy. These mechanisms provided a theoretical basis for the application of KD in cancer treatment. However, some mechanisms were not fully elucidated, further basic research and clinical trials is needed to confirm. Key words: Ketogenic diet; Cancer; MechanismsDOI：10.16689/j.cnki.cn11-9349/r.2017.02.018肿瘤代谢与营养电子杂志 2017年6月第4卷第2期 Electron J Metab Nutr Cancer，Jun. 2017，Vol. 4，No. 2·216·瘤生长的目的[2]。生酮饮食（ketogenic diet，KD）是一种高脂低糖、合理配比蛋白质及其他营养素的配方饮食，临床上最早用于脑部疾病（如癫痫）的治疗，随着对生酮疗法的深入研究以及诸如糖尿病、肥胖症等代谢性疾病的发病率不断攀升，许多学者将KD与代谢性疾病的治疗联系在一起，而肿瘤被认为是一种代谢性疾病，代谢重编程是肿瘤细胞得以迅速增殖的关键机制之一[3, 4]，因而KD渐渐应用于肿瘤治疗，并取得了一定效果。越来越多的证据表明，当酮体作为主要能量来源时，正常细胞能够获得足够其生存的能量，而肿瘤细胞因无法利用酮体而使其自身生长代谢受到抑制，虽然临床上采用KD治疗肿瘤的研究仍然有限，但是大量基础研究已证实了KD的抗肿瘤疗效[5]，这表明KD可能是肿瘤代谢调节治疗的潜在治疗策略。本文就KD抗肿瘤机制作一综述。1 生酮饮食概述KD由高脂肪（总能量65%~90%）、适量蛋白质和低碳水化合物（总能量低于10%）组成，同时添加机体生长发育和正常生理活动所需的多种维生素和矿物元素等物质，机体通过肝脏氧化分解脂肪酸生成中间代谢产物酮体：乙酰乙酸（aceto-acetate）、 β-羟丁酸（β-hydroxybutyrate，β-HB）和丙酮（acetone），从而模拟类似运动或禁食引发的生理状态，最初用于癫痫的治疗[6]。KD目前有四种类型[7]：传统类型即长链三酰甘油饮食（long-chain triglyceride diet，LCTD）、中链三酰甘油饮食（medium-chain triglyceride diet，MCTD）、改良的Atkins饮食（modified Atkins diet，MAD）和低血糖指数饮食（low glycemic index diet，LGID）。近年来，越来越多报道表明，单纯生酮饮食能够抑制肿瘤生长[8, 9]、延长患者生存期[10]、提高患者生活质量[11]，同时增强放化疗敏感性[12, 13]，目前已用于多种动物肿瘤模型及临床病例的干预及辅助治疗。2 KD抗肿瘤机制研究进展2.1 减少葡萄糖供给 大量研究表明，由于线粒体结构及功能紊乱或缺陷导致肿瘤细胞内糖酵解作用大大增强，葡萄糖消耗量明显增加，多种分子参与肿瘤能量代谢，其中葡萄糖转运载体1（glucose transporter1，GLUT1）的作用最为关键[14]，GLUT1在多种肿瘤中表达明显增高，这对肿瘤细胞获取葡萄糖以满足迅速增殖尤为重要[14, 15]。KD干预使机体能量供应由葡萄糖代谢转为脂代谢，从而阻断了Warburg效应。一些肿瘤细胞由于线粒体缺少酮体利用关键酶，使得脂代谢为主导的能量供应无法满足肿瘤的能量需求，从而达到选择性饥饿肿瘤细胞的目的，见图1。此外，肿瘤细胞有氧糖酵解导致多种侵袭性肿瘤放疗敏感性降低，但是放疗与KD联用时抗肿瘤效果明显提高[12, 13]。因此，肿瘤高度依赖葡萄糖和高糖酵解是KD发挥作用的重要条件之一，临床上实施KD时，必须进行葡萄糖依赖性相关指标检测，如PET-CT影像和肿瘤组织GLUT1表达等[14]。此外，转酮醇酶样蛋白-1（transketolase like-1，TKTL-1）是一种独立的肿瘤标志物，被认为由转酮醇酶基因突变而来，它可提高肿瘤细胞糖代谢水平[16]，特别在肿瘤细胞能量代谢向有氧糖酵解转变过程中发挥重要作用[17]，Jansen N等[18]通过监测78例肿瘤患者TKTL1表达水平发现，肿瘤增殖、转移以及有氧糖酵解能力与TKTL1水平密切相关，生长速度越快、侵袭能力越强的肿瘤可能需要更高水平的糖酵解供能，同时他们也发现KD能够影响TKTL1表达，而严格坚持KD的患者生活质量均得到明显改善。
