骨性关节炎动物模型研究概况

单一方式复制膝骨关节炎动物模型的特点与局限性分析

段文秀;胡玲;吴子建;龚长萍;许静;李前辉;王洁

【摘 要】单一方式复制的膝骨性关节炎（knee osteoarthritis,KOA）动物模型主要包括自发性KOA动物模型和实验诱导性KOA动物模型。自发模型包括自然发生模型和转基因模型。实验诱导性KOA模型主要包括化学模型和机械模型。每种模型复制方法均存在一定的优势和不足,需要结合实验需要选择适宜的动物和适当的模型复制方法,并对模型复制方法进行反复操作,必要时可以根据实验需要对模型复制方法进行改良。

【期刊名称】《安徽中医药大学学报》

【年(卷),期】2015(034)006

【总页数】5页(P88-92)

【关键词】膝骨性关节炎;动物模型;单一方式

【作 者】段文秀;胡玲;吴子建;龚长萍;许静;李前辉;王洁

【作者单位】[1]安徽中医药大学,安徽合肥230038;[2]安徽中医药大学针灸经络研究所,安徽合肥230038

【正文语种】中 文

【中图分类】R684.3

膝骨性关节炎(knee osteoarthritis，KOA)是一种累及膝关节的慢性退行性关节疾病，主要表现为膝关节疼痛和活动障碍。随着人口老龄化的推进，人口结构特征的改变，KOA的发病人数也呈递增趋势，这种发病趋势将给社会带来巨大的医疗负担[1]。创伤、机械因素、炎症都会引起KOA。此外年龄、代谢异常以及内分泌疾病等也可能影响KOA的进展。关节软骨退行性病变是KOA病理改变的核心环节。此外，病理改变还涉及到软骨下骨、关节囊、滑膜、滑液等。KOA动物模型的复制可以分为单一方式模型和复合模型。单一方式模型应用广泛，笔者综述近年来单一方式复制KOA动物模型研究的概况，分析其造成KOA的机制，并对不同模型的特点及其局限性进行探讨。

单一方式复制的KOA动物模型主要包括自发性KOA动物模型和实验诱导性KOA动物模型。自发模型包括自然发生模型和转基因模型。实验诱导性KOA模型主要包括化学模型和机械模型。化学模型是通过关节腔内注射药物或者全身给药方式引起关节内成分代谢发生改变来诱发关节软骨改变。机械模型通过手术和关节固定改变关节应力分布，并通过引起滑液成分改变的机制诱发关节退行性病变。

文章编号:1005-8982(2004)06-0153-02#论坛#

骨关节炎动物模型

江捍平,王大平(深圳市急救医疗中心,广东深圳518035)

关键词: 骨关节炎;动物模型中图分类号: R-332 文献标识码: C

骨性关节炎(Osteoarthritis,OA)动物模型的建立是研究OA发病机制、治疗及预防的必要手段。从其产生的原因来看,OA动物模型可分为两大类:诱发性或实验性模型,即通过各种操作如制动、手术、关节内注药、关节内植入异物等诱导OA产生;自发性模型,即实验动物未经过任何有意识的人工处置,在自然情况下所发生的,或者由于基因突变的异常表现通过遗传育种保留下来的OA动物模型,如C57黑鼠等。1 诱发模型1.1 手术方法1.1.1 前交叉韧带或(和)半月板切除 由于临床观察到,关节的不稳定会造成关节的退行性改变,从而导制骨关节炎的发生。Pond[1]等将犬膝关节前交叉韧带切断,观察到实验肢体的发展过程和自然发生(前交叉韧带破裂所致)关节不稳定是一样的,并且其最后的肉眼病理表现与骨关节炎是一样的。出现滑膜增厚,软骨色泽改变,软骨表面糜烂,细胞成簇排列,骨赘形成等。Moskowitz[2]等则采取将兔膝关节半月板部分切除来造成关节的不稳定,从而得到骨关节炎模型。这两种方法均造成关节特别是软骨和滑液的炎症及修复,随着病程的进展,软骨及软骨下骨破坏、增生等表现与自然发生的骨关节炎是一样的。也有人采用切断动物肢体支配神经的方法以期得到OA模型,实验证明[3,4],去神经支配本身并不引起关节退变,但能加速交叉韧带或半月板部分切除动物模型的关节退变。1.1.2 白希壮模型 关节生物力学的紊乱是骨关

收稿日期:2003-11-13节炎主要病因之一,但有证据表明,在以上关节内手术途径所得到的OA模型早期,手术本身所造成的创伤和关节积血等对关节软骨的破坏及范围有促进作用[5]。因此,白希壮等[6]认为上述方法为关节内手术途径,不能排除手术所致创伤性滑膜炎对实验的干扰,采取完全切断豚鼠附着在髂嵴上的臀大肌及深部的臀中、小肌,切除远侧断端1cm,获得满意的髋OA模型。通过组织学、SDH组化技术和SEM观察,OA呈渐进性改变,其病理特点是关节软骨变性的同时伴有修复和增生。有人[7]将大鼠的跟腱切除约3mm,造成手术肢体膝关节负重降低,术后保持关节正常的活动次数及幅度,观察到低应力侧软骨发生退变,退变首先出现于软骨细胞,以细胞功能活动衰退和细胞退变、崩解为主要特点。继而软骨基质出现断裂和破坏,软骨细胞和软骨基质的退变呈进行性发展。认为是低应力使软骨细胞不能有效地获取营养,从而使其功能下降,造成OA模型。1.1.3 增加关节应力 陈宝兴等[8]用出生后1周内的Wistar种大鼠,结扎其双前肢及尾部,常规饲养,约70%~80%的大鼠可以形成双后肢OA。于3,6个月将其处死,取双侧股骨头行光镜、透射电镜的观察,可见有软骨下骨小梁增生,软骨面变薄,原纤维变性及软骨基质内假性囊肿的形成。因此作者认为,若观察药物对大鼠关节软骨表面病变的影响,3个月左右是最理想的OA模型。关于大鼠髋关节发生OA病变的机制,显然是由于大鼠直立的异常体位,使髋关节应力增加的结果。1.1.4 Hulth模型 是手术切除兔内侧副韧带、内侧半月板、前后交叉韧带,术后不固定伤肢,任其自由活动,术后两周即可见关节软骨层软骨细胞群聚,3个月后软骨面出现裂隙、破坏,5个月后出现软骨#153#第14卷第6期2004年3月 中国现代医学杂志ChinaJournalofModernMedicine Vol.14 No.6Mar.2004下骨质暴露、骨质增生、骨小梁骨折现象。诱导成功率高,应用广泛,特别适用于研究药物对预防或减轻OA发生发展[9]。1.1.5 关节刻痕 最近,Marijnissen等[10,11]提出一种新的关节刻痕OA模型,他们认为,以往通过切断前交叉韧带等关节内手术途径所得到的OA模型,由于关节不稳定是一个长期存在促进骨关节进展的因素,对于观察如何延缓骨关节的进展是一个较好的模型,但同时也可能会使一些有效的治疗的疗效显示不出来;同时,在这类的OA模型中,关节的退变部分是因为滑膜的炎症的存在,这又会影响主要针对软骨保护和修复的治疗措施的治疗效果。所以,他们提出一种新的模型,方法是在狗的膝关节股骨髁上刻痕,注意不要损伤软骨下骨,术后将对侧肢体固定于躯体上,迫使手术肢体负重,每周三天,每天4h,共20周,20周和40周(后20周正常负重)后,观察关节软骨的生化表现与临床非常相似,并且关节炎症表现很轻微。由于关节的退变的一过性软骨损伤造成的,且炎症反应轻微,认为是一个观察OA早期表现及治疗效果的理想模型。尤其是观察主要针对软骨保护和修复的治疗措施疗效应更为敏感。1.2 关节制动将动物的关节直接绷带捆绑固定于屈曲位,或用金属杆捆绑固定使其关节处于伸直位,也可用骨外固定器使其关节处于伸直位并施加外力挤压;2~3个月关节软骨即可呈现不同程度的OA变化:软骨细胞增生,排列不规则,软骨表面有裂隙、破坏、变薄。屈曲位固定的关节,软骨层无外力影响,软骨下小梁发生萎缩;伸直位或同时施加纵向外力的固定标本,软骨下骨小梁增生。Evans[12]等观察发现家兔膝关节制动60d后,由制动所造成的大部分关节软骨的变化无法逆转。若制动不超过30d,电镜下其表面的圆形突起未完全破坏,切线层纤维束未暴露,病变则有恢复的可能。对人的膝关节制动后,其关节软骨出现相似的改变。将兔膝关节于伸直位制动5~6周,是较好的OA动物模型制作方法之一[13]。1.3 药物注射木瓜蛋白酶是一种蛋白水解酶,以4%的木瓜蛋白酶0.3ml分别于实验的第1,4,7日注入兔髋关节中,可致稳定的退行性关节炎[14]。注射6h后,股骨头软骨变软,镜下见有轻度的原纤维变性,异染物质减少,细胞核淡染;注射24h后,肉眼即可观察到关节软骨表面糜烂、腐蚀,软骨细胞坏死,软骨下骨质硬化,偶见骨囊肿及骨赘形成,伴有滑膜炎,关节增厚,软骨细胞成簇排列。这种模型与临床OA极为相似。木瓜蛋白酶引起实验动物骨关节炎的机制可能在于其对软骨基质中蛋白多糖的分解作用,并能除去软骨细胞膜上有丝分裂抑制因子[15]。1.4 其它方法软骨碎片或异物注入菲律宾素(Filipin)、肾上腺皮质激素、透明质酸酶、软骨碎片或异物、软骨微粒等注入动物膝关节腔,也可导致关节软骨的退变。关节软骨以炎性改变为主。2 自发模型

·综述·骨性关节炎诊断性生物标记物的研究进展李明宇王文波

DOI：10.3877/cma．j．issn．1674-0785．2012．22．129基金项目：黑龙江省科技攻关课题资助项目（GC09C412-2）作者单位：150001哈尔滨医科大学附属第一医院骨科三科通讯作者：王文波，Email：wangwwbo@yahoo．com．cn骨性关节炎（osteoarthritis，OA）是一种普遍流行的慢性肌肉骨骼性疾病，影响大约40%的70岁以上的老年人［1］。它被认为是一种缓慢进展性疾病，逐渐改变受累关节周围所有的组织。OA临床主要表现为关节疼痛、活动受限，最终表现为运动功能丧失。其病理改变为关节软骨破坏、软骨下骨硬化和囊变、骨赘形成和滑膜炎症，其中软骨破坏是OA的起始和最重要的事件。直到现在，在标准X线片上测量关节间隙宽度所得的测量值仍是诊断OA的“金标准”［2］。但这个诊断参数敏感性及精确性均较差，不能先于结构改变检测到早期代谢的变化。MRI及关节镜检查比较昂贵，对软骨微小改变亦不敏感，不能作为常规检查。OA相关生物学标记物的改变早于影像学改变，因此寻找敏感、特异的生物标记物对OA的早期诊断、病情及疗效监测具有重要意义。OA诊断性生物标记物是指OA发生发展时在体液中浓度水平明显变化的标记物，它可以通过特异性免疫方法检测到，可用于监测软骨的破坏程度、诊断OA的发生、评估及预测OA的进展情况和严重程度等。OA诊断性生物标记物主要分为4大类：软骨、骨、滑膜代谢标记物和常规实验室标记物。软骨标记物中的Ⅱ型胶原C-末端端肽（C-terminaltelopeptideoftypeⅡcollagen，CTX-Ⅱ）和软骨寡聚基质蛋白（cartilageoligomericma-trixprotein，COMP）是最受关注也是最重要的诊断性生物标记物。本文就OA诊断性标记物进行了大量文献综述，对OA的临床工作及基础研究具有重要意义。一、软骨新陈代谢标记物关节软骨是由液相的水、电解质和固相的胶原、蛋白聚糖类、糖蛋白类及软骨细胞组成的，所有这些成分参与软骨机械力学及生理学特性。OA的临床表现是以关节软骨破坏和随后发生的关节周围功能丧失为特征的，其中软骨破坏是OA的起始和最重要的事件。随着OA的发生发展，软骨新陈代谢标记物可以在体液中检测出来，甚至早于影像学变化，这些标记物就可为OA的诊断提供依据。（一）Ⅱ型胶原新陈代谢标记物Ⅱ型胶原是软骨基质中含量最多的蛋白，几乎是这个组织特异性蛋白。它在维持软骨抗张力特性方面起到关键性作用。在OA动物模型中，Ⅱ型胶原网状结构完整性的破坏是一个非常早期的事件，早于组织学蛋白聚糖的丢失［3］。因此，Ⅱ型胶原标记物在OA早期就可能出现明显变化，可作为早期OA的诊断性标记物。1．CTX-Ⅱ：Ⅱ型胶原是一个三股螺旋链状结构，在其降解过程中，胶原酶把三股螺旋链在3/4长度处分裂开来。在1/4长度的碎片上，由蛋白水解产生的6个氨基酸序列线性表位特异性地表达在CTX-Ⅱ的中心区域，对CTX-Ⅱ浓度水平测定主要是测量这6个氨基酸序列。CTX-Ⅱ浓度水平主要反映Ⅱ型胶原的降解水平。体液中的CTX-Ⅱ水平在OA发生发展时明显变化，可以作为诊断OA或评估OA进展的标记物。一项研究显示对1235例膝关节或髋关节OA患者随访6.6年，OA影像学进展与高基线水平的尿液CTX-Ⅱ（urinaryCTX-Ⅱ，uCTX-Ⅱ）浓度显著相关［4］。有研究显示在受试者X线平片表现正常时，增加的uCTX-Ⅱ水平与MRI显示的膝关节软骨缺损严重程度相关联［5］。Nielsen等［6］研究显示大鼠OA模型组在术后第7和28天，关节软骨蛋白提取液中CTX-Ⅱ水平明显高于假手术组，CTX-Ⅱ高表达并局限在损伤的关节软骨上，定量测量软骨降解产物可以评估软骨损伤程度。对72例患有膝关节OA的女性患者超过10年随访，发现一年两次的血清COMP和uCTX-Ⅱ测量结果能预测膝关节OA的严重程度和膝关节的僵硬程度［7］。一项研究显示软骨MRI异常但没有X线改变的膝关节OA患者，其uCTX-Ⅱ水平明显升高，可以提示早期OA的发生［8］。Sarukawa等［9］创建小鼠OA模型，研究疾病进展时尿液中生物标记物浓度和骨质密度的改变，结果表明OA模型组尿液中uCTX-Ⅱ水平和骨质密度明显高于非OA组，而且出现在OA影像学改变之前，作者认为uCTX-Ⅱ可能是一种适用于早期诊断OA及预测OA进展的标记物。Kalai等［10］研究显示uCTX-Ⅱ在膝关节OA患者中明显升高，同时发现CTX-Ⅱ水平与年龄明显相关，而与关节间隙宽度没有明显关联，通过测量uCTX-Ⅱ水平可以检测OA患者Ⅱ型胶原的降解程度。Kumm等［11］对128例膝关节OA患者的6年研究结果显示，uCTX-Ⅱ水平可以预测早期OA的进展。在后3年，uCTX-Ⅱ与进展性关节间隙狭窄程度相关联。Chmielewski等［12］对28例前交叉韧带重建术后的患者进行16周随访，测定uCTX-Ⅱ含量，结果表明uCTX-Ⅱ可以作为一种预测前交叉韧带重建术后创伤性OA发生的标记物。2．Ⅱ型胶原3/4片段的C-末端部分：在Ⅱ型胶原降解过程中，可以用3/4片段上C-末端部分检测3/4片段，根据C-末端所检测序列的长短不同，检测方法可分为两种：短序列（short；C1，2C）因序列同源性能同时检测Ⅰ型及Ⅱ型胶原；长序列（longmono；C2C）能特异性检测Ⅱ型胶原。一项研究显示最小髋关节间距与C2C水平在单独患有髋关节OA患者中呈负相关，C2C在评估单一关节OA的软骨降解方面是一个有价值的标记物［13］。Cibere等［8］基于软骨MRI和X线标准对膝关节OA患者进行研究，软骨MRI异常但没有X线改变的患者，尿液中Ⅱ型胶原标记物C2C和C1，2C水平明显升高，可以提示早期OA的发生。Catterall等［14］观察到前交叉韧带急性损伤患者关节液中C1，2C水平明显升高。3．Ⅱ型前胶原C-末端前肽（C-terminalpropeptideoftypeⅡprocollagen，PⅡCP）：Ⅱ型胶原是由前胶原合成的，前胶原由3条相同的α链形成一个三股链状螺旋结构，其侧边由非螺旋的N-·8537·中华临床医师杂志（电子版）2012年11月第6卷第22期ChinJClinicians（ElectronicEdition），November15，2012，Vol．6，No．22末端和C-末端前肽所组成。在由细胞分泌前，前胶原通过特异性蛋白酶去除C-末端前肽和N-末端前肽，形成成熟的原纤维。释放到软骨基质中的PⅡCP就是一种反映Ⅱ型胶原合成功能的生物标记物，可在关节液和血清中通过特异性免疫法进行含量测定。PⅡCP可以表明软骨基质的合成功能，可以提示OA的发生及监测OA的进展。Sugiyama等［15］对172例膝关节疼痛的早期OA女性患者进行4年随访，其中110例成功随访患者的数据显示：体重指数与基线PⅡCP水平呈轻度正相关，影像学关节间隙狭窄程度与基线PⅡCP水平呈正相关。作者认为关节液中PⅡCP水平能预测早期膝关节OA的影像学进展。Hotta等［16］研究在兔OA模型的早期阶段软骨细胞中PⅡCP水平与其mRNA的表达情况，结果表明OA的不同阶段软骨的合成功能不同，在中度OA时软骨细胞在关节软骨退变区域的合成作用是最强的，当退变更严重时Ⅱ型胶原的合成作用逐渐降低，但在OA晚期仍可观察到软骨修复持续存在。Conrozier等［13］研究发现多部位OA患者的血清PⅡCP水平明显低于单独髋关节OA患者，表明Ⅱ型胶原合成作用全身性地降低，软骨破坏与修复的平衡状态偏向于破坏。Cibere等［8］研究发现与非OA患者相比，高水平的血清PⅡCP降低了OA的影像学进展。（二）非胶原蛋白类1．COMP：COMP是糖蛋白类凝血酶敏感蛋白类家族中的一员，虽然COMP在非软骨组织，如滑膜、肌腱、骨骼中也被发现，但其只在软骨内高表达，具有明显的组织特异性。它的主要作用是结合及稳定Ⅱ型胶原纤维。大量研究表明COMP与OA的诊断及病变的严重程度相关。Dragomir等［17］研究显示受试者在没有髋关节或膝关节OA影像学证据时，升高的血清COMP水平与髋关节有关的症状和体征相关联，升高的血清COMP水平可以提示早期OA的发生。在膝关节OA患者中没有发现这种相关性。一项研究发现在白种老年妇女的群体中，增加的COMP血清水平与髋关节OA的影像学进展相关［18］。对677例患有髋关节OA患者进行8.3年的随访，研究发现超过两个不同时间点的血清COMP水平变化是预测髋关节OA发生或影像学进展的危险因素［19］。一项研究显示血清COMP和uCTX-Ⅱ可以预测膝关节OA的严重程度及关节僵硬程度［7］。El-Arman等［20］检测66例早期膝关节OA患者的关节液和血清中软骨蛋白聚糖和COMP值，结果表明软骨蛋白聚糖和COMP值明显高于非OA患者，它们可以作为诊断OA有价值的生物标记物，而且其升高水平与影像学关节损伤程度呈正相关。Golightly等［21］研究发现随着COMP水平的增加膝关节骨赘和关节间隙狭窄的发生风险也增加，这表明OA的分子水平变化优先于影像学表现。Catterall等［22］研究显示脱酰胺基的COMP水平与影像学髋关节OA的严重程度相关，越靠近髋关节OA损伤的软骨处脱酰胺基的COMP水平越高，它是第一个能特异性地反映特定关节的标记物；总COMP水平与影像学膝关节OA的严重程度相关，但它在关节中的水平与损伤软骨距离远近无关。Kumm等［11］对128例膝关节OA患者的6年研究结果显示，血清COMP可以预测早期膝关节OA的进展。在前3年，血清COMP与进展性骨赘病明显相关联。Lai等［23］发明了一种新的检测COMP的ELISA法，发现血清COMP水平与OA的严重程度及OA的进展程度相关联。2．抗衰老蛋白-3（Fibulin-3）：非胶原蛋白中Fibulin-3可分为两组肽类，分别命名为Fibulin3-1和3-2，可能是OA潜在性诊断标记物。最近研究发现76例OA患者的Fibulin3-1和Fibu-lin3-2血清水平明显高于236名健康者，Fibulin3-1的敏感性和特异性分别是77.1%和68.4%，Fibulin3-2的敏感性和特异性分别是85.7%和74.6%，表明Fibulin3-1和Fibulin3-2是有潜力的OA诊断性生物标记物［24］。Mobasheri［25］总结OA生物标记物，表明Fibulin-3肽类（Fibulin3-1和Fibulin3-2）能作为有潜力的OA生物标记物，反映关节损伤的严重程度。（三）软骨蛋白聚糖标记物：硫酸角质素（keratansulfate，KS）蛋白聚糖是软骨基质中含量最多的两种蛋白之一，对软骨的抗压缩功能起关键性作用。蛋白聚糖合成水平在胎儿软骨中很高，在成年人正常软骨中几乎消失，但在OA软骨中则明显升高。蛋白聚糖的核心蛋白有很多硫酸软骨素（chondroitinsul-fate，CS）链和KS链。可以在血清或关节液中评估KS水平，把它作为一种软骨破坏的潜在标记物［26］。一项研究显示在患者膝关节OA的早期阶段血清KS水平明显升高，但这时在膝关节X线影像上还没有观察到OA改变［27］。Baccarin等［28］对马OA的研究显示尿液中CS和KS能反映软骨基质蛋白聚糖的更新速率，测量这些标记物能客观地评估关节疾病。（四）糖化血清蛋白（glycatedserumproteins，GSP）随着年龄增长，高级糖化作用的末端产物在人的关节软骨中蓄积起来，并且能够影响组织生物力学、生物化学及细胞性质。通过评估血清中果糖胺的特异性方法，可以测量GSP，反映关节软骨情况。在一个对CARRIAGE家族5代人的研究中，Chen等［29］发现高敏感性C反应蛋白和GSP可能是早期亚临床手部OA的生物标记物。此外，此研究表明在这个群体中OA相关标记物可以用来定量地识别潜在的OA基因。二、骨代谢标记物骨基质的有机成分主要是由Ⅰ型胶原组成，当OA发生发展时Ⅰ型胶原受到破坏，它的降解产物主要是N-末端端肽（N-ter-minaltelopeptidesofcollagenⅠ，NTX-Ⅰ）和C-末端端肽（C-termi-naltelopeptidesofcollagenⅠ，CTX-Ⅰ），其可作为OA潜在性的诊断标记物，也可用于监测骨质疏松的进展情况。有研究发现增加的NTX-Ⅰ血清水平与影像学髋关节OA的发展相关联［18］。Berry等［30］用MRI测量117例膝关节OA患者软骨量在2年内的变化，同时测定骨更新的血清标记物，研究结果表明高水平的血清CTX-Ⅰ和NTX-Ⅰ与软骨丢失量的减少明显相关，说明骨的更新改变与软骨丢失量相关联。关节液CTX-Ⅰ和NTX-Ⅰ水平在急性前交叉韧带损伤患者中是升高的［14］。有研究对75例OA患者进行MRI检查和标记物测定，结果显示在16种分子标记物中只有基线血清CTX-Ⅰ水平和能反映蛋白聚糖含量的MRI指数与软骨降解有关［31］。Streich等［32］研究前交叉韧带损伤患者软骨损失量与生物标记物之间的关系，结果表明尿液CTX-Ⅰ与全膝关节软骨的量和面积明显相关，并能判断早期膝关节OA患者的局灶性软骨损伤量。Leeming等［33］研究显示测量天然的和同分异构化的CTX-Ⅰ比值可提供骨基质年龄信息，其尿液中的比值可提示骨强度和骨折发生风险，也可评估治疗效果。Rogers等［34］研究发现尿液NTX-Ⅰ和血清CTX-Ⅰ标记物可监测骨质疏松进展情况，也可用于评估药物疗效。Bouzid等［35］对绝经后患有骨质疏松症的妇女进行研究，结果表明血清CTX-Ⅰ水平明显高于对照组，血清CTX-Ⅰ是一个更好的诊断骨质疏松症的标记物，同时研究显示血清CTX-Ⅰ0.55pg/ml临界值可以提高预测骨折发生的敏感·9537·中华临床医师杂志（电子版）2012年11月第6卷第22期ChinJClinicians（ElectronicEdition），November15，2012，Vol．6，No．22

骨关节炎动物实验模型的研究进展

骨关节炎(Osteoarthritis)是一组有不同病因但有相似的生物学、形态学和临床表现的疾病。该病不仅发生关节软骨损伤，还累及整个关节，包括软骨下骨、韧带、关节囊、滑膜和关节周围肌肉，最终发生关节软骨退变，纤维化，断裂，溃疡及整个关节面的损害。

本病的病理过程是以应力较高部位的关节软骨接触面广泛纤维化为特点，并伴有软骨下骨的骨质象牙化和硬化，关节边缘常常出现骨赘形成和骨的改建活动，关节滑膜囊的纤维化，与常见的滑膜非特异性炎症[1]。但是骨关节炎的致病机理仍然是一个充满争议和需要继续探索的课题，为了澄清骨关节炎发病和病程进展过程中，在关节组织中细胞分子水平的变化，这就需要使用实验动物模型观察。通过动物实验可以确定软骨基质的降解方式以及滑膜、软骨中的生物合成作用是如何被抑制的，同时还可以用来评价潜在的拮抗药物，为发现新的抗骨关节炎药物奠定基础。现就常用的骨关节炎实验动物模型的制备方法，应用优缺点和意义讨论如下。

1 关节腔内注射化合物诱导骨关节炎

多种化合物以关节内注射方式注入动物关节以后，可以出现许多类似于骨关节炎的病理改变。木瓜蛋白酶引起实验动物骨关节炎的机制可能在于其对软骨基质中蛋白多糖的分解作用，并能除去软骨细胞膜上有丝分裂抑制因子[2]。向C57Bl10小鼠关节内注射细菌源性胶原酶诱导骨关节炎的实验研究证实，在关节不稳定的程度与软骨损伤的严重程度（数量）和形成骨赘的大小之间，存在着显著的相关性[3]。关节内注射IL-1模型已经成功的用于确定某些蛋白酶抑制剂，但是否有抗骨关节炎药物的潜力有待研究。

2 骨关节炎制动造模方法

保证关节的正常活动和负重才能维持关节软骨的构成成分、结构和功能。固定肢体使关节制动可以诱发关节软骨萎缩，致使软骨变薄、水肿，蛋白聚糖含量下降，结构改变以及合成数量的下降，同时还有胶原合成及含量的增加。因为这些软骨改变与我们所见的人类骨关节炎病理改变相似，所以这种模型特别用于软骨退变过程的研究。但在着重软骨基本形态学的研究差别上，这一模型的使用逐