第十章利尿药及合成降血糖药物

第十章利尿药及合成降血糖药物要求:1、掌握口服降血糖药的结构类型。

掌握甲苯磺丁脲、格列本脲、盐酸二甲双胍的化学名、结构、理化性质和用途。

熟悉磺酰脲类口服降血糖药的结构与代谢、作用时间的关系。

熟悉氯磺丙脲、格列吡嗪的结构和用途。

了解磺酰脲类口服降血糖药的发展。

了解格列美脲、米格列醇的结构和用途。

2、掌握利尿药的分类及各类药物的作用机制。

掌握氢氯噻嗪的结构、化学名、理化性质、体内代谢、临床应用及合成路线。

熟悉呋噻米、螺内酯的结构、化学名、代谢及应用。

了解依他尼酸、乙酰唑胺、氨苯蝶啶的结构及应用。

第一节口服降血糖药一、糖尿病及降糖药的分类1.糖尿病一般可分为两类：1)I型糖尿病（胰岛素依赖型糖尿病，IDDM），胰岛素分泌极少，绝对不足，须人工注射胰岛素来满足身体需要，多发生于青少年；2)II型糖尿病（非胰岛素依赖型糖尿病，NIDDM），胰岛素分泌相对不足，可通过口服降糖药来控制血糖而缓解症状。

多见于成年人，尤其四十岁以上的人。

2.降糖药的分类1)磺酰脲类（Sulfonylureas)2)双胍类(Biguanides)3)葡萄糖苷酶抑制剂, 胰岛素增效剂, 非磺酰脲结构口服降糖药.二、甲苯磺丁脲 Tolbutamide1.化学名：4-甲基-N-[（丁氨基）羰基]苯磺酰胺2.英文名：N-[(butylamino)carbonyl]-4-methylbenzenesulfonamide).3.本品为白色结晶或结晶性粉末；无臭，无味。

易溶于丙酮和氯仿，溶于乙醇，几乎不溶于水。

mp:126-130°C.4.理化性质Tolbutamide具有酸性，可溶于碱。

可用酸碱滴定法进行含量测定。

5.稳定性在酸中脲不稳定，受热易分解。

析出对甲苯磺酰胺沉淀 mp 138℃硫酸正丁胺用氢氧化钠溶液加热,产生正丁胺的臭味.6.合成7.代谢与血浆蛋白结合在肝脏氧化而失活主要由肾脏排出肝、肾功能不良者忌用8.发现1)1942年，Janbon等用磺胺类抗菌药磺胺异丁基噻二唑（IPTD）治疗伤寒病时，病人出现了低血糖反应。

2)1955年氨磺丁脲（Carbutamide）首先作为降糖药使用–因有骨髓抑制及肝毒性而停用3)利用药物副作用发现新药。

9.作用机制1)刺激胰岛素分泌，同时减少肝脏对胰岛素的清除；2)长期使用磺酰脲类还能改善外周组织胰岛素敏感性，增加胰岛素受体数量和增强胰岛素与其受体的结合；3)增加肌肉细胞内葡萄糖的运转和糖原合成酶的活性，减少肝糖产生。

4)Tolbutamide降糖作用较弱，用于治疗轻中度II型糖尿病，尤其是老年糖尿病人。

10.同类药物-第一代氯磺丙脲醋磺己脲妥拉磺脲11.第二代磺酰脲类口服降糖70s 降糖作用更好、副作用更少用量较小格列齐特格列波脲格列本脲三、格列本脲 Glibenclamide1.化学名：N-[2-[4-[[[（环己氨基）羰基]氨基]磺酰基]苯基]乙基]-2-甲氧基-5-氯苯甲酰胺2.英文名：5-chloro-N-[2-[4-[[[(cyclohexylamino)carbonyl]amino]sulfonyl]phenyl]ethyl]-2-methoxybenzamide3.本品为白色结晶性粉末；几乎无臭，无味。

略溶于氯仿，微溶于甲醇或乙醇，不溶于水和乙醚。

mp:170-174°C（分解）.4.作用1)Glibenclamide作为第二代磺酰脲类口服降糖药的第一个代表药物，于1969年在欧洲首次上市。

2)Glibenclamide的降糖作用相当于同等剂量Tolbutamide的200倍，属于强效降糖药，用于中、重度II型糖尿病人。

5.新一代磺酰脲类口服降糖药80s,（又称为第三代）格列美脲（Glimepiride）特别适用于对其它磺酰脲类失效的糖尿病人,降糖效果与Glibenclamide 相似,但用量较小,更安全四、盐酸二甲双胍 Metformin Hydrochloride1.化学名：N，N-二甲基双胍盐酸盐2.英文名：N，N-Dimethylimidodicarbonimidic diamide hydrochloride3.本品为白色结晶或结晶性粉末；无臭。

易溶于水，溶于甲醇；微溶于乙醇；不溶于氯仿，丙酮和乙醚。

mp:220-225°C（分解）.4.发现1)1918年发现胍可降低动物体内血糖水平。

毒性较大不能作药用2)20年代，胍衍生物SynthalinA和B .因毒性稍弱曾用于糖尿病治疗,无优于胰岛素之处, 长期使用引起肝肾损害,在30年代初停用.3)50s发现苯乙双胍的降糖作用4)陆续上市Metformin和丁福明（Buformin）.Phenformin因发生乳酸性酸中毒，已较少使用,广泛使用Metformin5)肥胖伴胰岛素抵抗的II型糖尿病人的首选药5.作用机制1)增加葡萄糖的无氧酵解和利用，增加骨骼肌和脂肪组织的葡萄糖氧化和代谢，减少肠道对葡萄糖的吸收，有利于降低餐后血糖；2)同时能抑制肝糖的产生和输出，有利于控制空腹血糖。

3)并能改善外周组织胰岛素与其受体的结合和结合后作用。

4)肥胖伴胰岛素抵抗的II型糖尿病病人的首选药。

6.合成第二节利尿药 Diuretics一、分类1.高效利尿药：呋塞米、依地尼酸及布美他尼等。

2.中效利尿药：噻嗪类利尿药及氯酞酮等3.低效利尿药：螺内酯、氨苯蝶啶、阿米洛利、乙酰唑胺等二、呋噻米 Furosemide1.化学名： 2-[（2-呋喃甲基）氨基]-5-（氨磺酰基）-4-氯-苯甲酸，2.英文名：（5-（Aminosulfonyl）-4-chloro-2-[（2-furanylmethyl）amino]benzoicacid），3.又名速尿，利尿磺胺。

4.理化性质1)具有酸性，p K a 3.9–羧基和磺酰氨基2)Furosemide钠盐水溶液，加硫酸铜试液生成绿色沉淀。

其醇溶液加对-二甲氨基苯甲醛后显红色。

3)可水解后，重氮化偶合5.发现-磺胺的副作用1937年，发现病人服用磺胺类药物后产生碱性尿和代谢性酸血症。

凡服用磺胺的动物或人的尿中Na+、K+及pH值都比正常高–食用过磺胺的母鸡易产软壳蛋 (母鸡无足够的碳酸钙)解释：磺胺基团与碳酸离子结构相似,可竞争性抑制机体内的碳酸酐酶6.碳酸酐酶抑制剂1)促进Na+的重吸收.H+在肾小管与Na+交换2)抑制碳酸酐酶作用，导致Na+浓度增加3)机体维持渗透压，也增加了排尿量7.发现1953年发现乙酰唑胺为碳酸酐酶抑制剂，其利尿作用比磺胺强2-3倍，为低效利尿药。

进一步研究发现将3的一个磺酰胺基用羧基取代，2-位氨基的一个氢用呋喃甲基取代，得呋塞米。

8.代谢体内53.1%~58.8%以原药形式排泄，17.8%~ 21.3%与葡萄糖醛酸结合，大约有1.9%代谢为5-磺酰氨基-4-氯-邻氨基苯甲酸。

三、氢氯噻嗪 Hydrochlorothiazide1.化学名：6-氯-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1，1-二氧化物2.英文名：（6-Chloro-3，4-dihydro-2H-1，2，4-benzothiadiazine-7-sulfonamide，1，1-dioxide）。

3.发现1)20世纪50年代利尿药和降压药研究的重大突破。

2)间位再引入磺酰胺基团后,排Na+和Cl-的作用显著增强3)在苯核上引入-Cl和-NH2后，可进一步增加活性4)当NH2被酰化后，意外地环合成苯并噻二嗪类4.理化性质-酸性因磺酰基的吸电子效应，Hydrochlorothiazide具有酸性，易溶于无机碱水溶液.pKa (HA)= 7.0, 9.25.稳定性1)固体Hydrochlorothiazide室温贮存5年，未见发生显著降解，2)加热至230℃2hr，仅见颜色略变黄色，其它物理性质未有显著变化，3)对日光稳定，但不能在强光下曝晒。

6.合成SOOSOONHNHH2NClNH2ClSOOSOONH2ClClClSOOSOONH2NH2H2NClHCHOHClHOSO4Cl NH3, H2O7.Hydrochlorothiazide的构效关系四、乙酰唑胺 Acetazolamide1.化学名为：5-乙酰胺基-1，3，4-噻二唑-2-磺酰胺（5-acetamide-1，3，4-thiadiazole-2-sulfonamide）。

2.Acetazolamide与碳酸酐酶的作用3.作用1)Acetazolamide抑制碳酸酐酶的能力是磺胺药物的1000倍，2)1953年开始用于临床为第一个非汞利尿剂。

3)主要用于治疗青光眼、脑水肿，与汞剂合用于消除心力衰竭性水肿。

4)可口服使用，使用时间长达8~12hr。

5)长时间使用碳酸酐酶抑制剂利尿剂，将使尿液变得更碱化，而体液变得酸性上升，以致于发生酸中毒，这时碳酸酐酶抑制剂，就失去利尿作用，直到体内重新达到酸碱平衡，所以Acetazolamide的利尿作用是有限的。

6)Acetazolamide现在主要用于治疗青光眼。

4.合成五、螺内酯Spironolactone1.化学名：17β-羟基-7α-乙酰巯基-3-氧-17α-孕甾-4-烯-21-羧酸-γ-内酯，（17 β-Hydroxy-7α-acetylthio）-3-oxo-17α-pregn-4-ene-21-Carboxylic acid-γ-Lactone），2.保钾利尿药盐皮质激素的完全拮抗剂—螺内酯（如醛固酮）有抑制排钾和重吸收钠的作用,从而具有利尿作用。