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YBB00272004-2015包装材料不溶性微粒测定法Baozhuangcailiao Burongxingweili CedingfaTest for Insoluble Particulate Matter of Packaging Materials 本法适用于药用胶塞、输液瓶、输液袋和塑料输液容器用内盖的不溶性微粒大小及数量的测定。
本法包括光阻法和显微计数法。
除另有规定外，测定方法一般先采用光阻法；当光阻法测定结果不符合规定，应采用显微计数法进行复验，并应以显微计数法的测定结果作为判定依据。
第一法光阻法原理当液体中的微粒通过一窄小的检测区时，与液体流向垂直的入射光，由于被微粒阻挡而减弱，因此由传感器输出的信号降低，这种信号变化与微粒的截面积成正比，光阻法检查不溶性微粒即依据此原理。
对仪器的一般要求仪器通常包括取样器、传感器和数据处理器三部分。
测量粒度范围为2～100µm，检测微粒浓度为0～10 000个/ml。
试验环境及检测照《中国药典》2015版四部通则0903 下规定进行。
仪器的校正与检定照《中国药典》2015版四部通则0903 下规定进行。
测定法（1）药用胶塞除另有规定外，取被测胶塞数个（总表面积约100cm2），置250ml三角烧杯中，加入微粒检查用水适量（取用微粒检查用水的毫升数与被测胶塞总面积的平方厘米数之比为1:1），用铝箔（或其他适宜的材料封口）盖住三角烧杯杯口，置振荡器中（水平圆周转动，直径12±1mm，震荡频率300±10转/分钟）震荡20秒。
小心移开铝箔（或其他适宜的材料封口），先倒出部分供试液冲洗开启口及取样瓶后，将供试液倒入取样瓶中（或直接置于取样器上），静置，在15～30分钟时间范围内连续测定3次，弃去第一次数据，读取后两次测定结果，计算平均值。
（2）输液瓶和输液袋除另有规定外，取装液供试品适量，用水将容器外壁洗净，小心翻转20次，使溶液混合均匀，立即小心开启容器，先倒出部分供试品溶液冲洗开启口，再将供试品溶液倒入取样杯中，静置适当时间脱气后，开启搅拌器，缓慢搅拌使溶液均匀（或将供试品容器直接脱气后置于取样器上，不加搅拌），依法测定3次以上，每次取样应不少于5ml，记录数据。
YBB60022012包装材料不溶性微粒测定法Baozhuangcailiao Burongxingweili CedingfaInsoluble Particulate Matter Test for Packaging Materials本法适用于药用胶塞、输液瓶、输液袋和塑料输液容器用内盖的不溶性微粒大小及数量的测定。
本法包括光阻法和显微计数法。
除另有规定外，测定方法一般先采用光阻法；当光阻法测定结果不符合规定，应采用显微计数法进行复验，并以显微计数法的测定结果作为判定依据。
第一法光阻法原理当液体中的微粒通过一窄小的检测区时，与液体流向垂直的入射光，由于被微粒阻挡而减弱，传感器输出的信号降低，这种信号变化与微粒的截面积成正比，光阻法检查不溶性微粒即依据此原理。
对仪器的一般要求仪器通常包括取样器、传感器和数据处理器三部分。
测量粒径范围为2～100μm，检测微粒浓度为0～10000个/ml。
试验环境及检测照中国药典2010年版二部附录ⅨC项下规定进行。
仪器的校正与检定照中国药典2010年版二部附录ⅨC项下规定进行。
测定法（1）药用胶塞除另有规定外，取被测胶塞数个（总表面积约100cm2），置250ml锥形瓶中，加入微粒检查用水适量（取用微粒检查用水的ml数与被测胶塞总面积的cm2数之比为1:1），用铝箔（或其他适宜的封口材料）盖住锥形瓶瓶口，置振荡器中（水平圆周转动，直径12 mm±1mm，振荡频率300转/分钟±10转/分钟）振荡20秒。
小心移开铝箔（或其他适宜的封口材料），先倒出部分供试品溶液冲洗开启口及取样瓶后，将供试品溶液倒入取样杯中，静置，在15分钟~30分钟时间范围内连续测定3次，每次取样应不少于5ml，记录数据。
每个供试品第一次数据不计，取后续测定结果，计算平均值。
（2）输液瓶和输液袋除另有规定外，取装液供试品适量，用水洗净容器外壁，小心翻转20次，使溶液混合均匀，立即小心开启容器，先倒出部分供试品溶液冲洗开启口，再将供试品溶液倒入取样杯中，静置适当时间脱气后，开启搅拌器，缓慢搅拌使溶液均匀（或将供试品容器直接脱气后置于取样器上，不加搅拌），依法测定至少3次，每次取样应不少于5ml，记录数据。
不溶性微粒不溶性微粒系指可流动的、随机存在于静脉注射用药物中不溶于水的微小颗粒。
来源：是外来物质，粒径一般在2~50微米之间，是由药品生产、储存、运输和临床应用等过程的污染，以及药物配伍时的物理或化学性质变化而产生，主要包括：钙、硅等无机微粒，炭黑、纤维、细菌、霉菌、芽孢和结晶体、玻璃屑，以及塑料微粒、橡胶微粒等。
危害：形成肉芽肿，产生局部组织栓塞坏死、静脉炎、肿瘤或肿瘤样反应，甚至引起变态反应危及生命。
方法：光阻法，显微计数法光阻法测定原理当液体中的微粒通过一窄细检测通道时，与液体流向垂直的入射光被微粒阻挡而减弱，使得由传感器输出的信号降低，这种信号变化与微粒的截面积大小相关。
仪器组成：取样器、传感器、数据处理器测量范围：2-100微米，仪器使用前进行校准，周期为6个月。
试验环境及检测测定前的操作应在洁净工作台或符合要求的洁净实验室进行，确保无外来微粒引入，供试品溶液不被污染。
玻璃仪器和其他所需的用品均应洁净、无微粒。
所用微粒检查用水（或其他适宜溶剂），使用前须经不大于l.0μm的微孔滤膜滤过，经检查符合要求后方可使用。
检查法静脉用注射液、注射用浓溶液、静脉注射用无菌粉末的取样量均不少于4个，供注射用无菌原料药取相当于无菌制剂的最大规格量4份。
测定前，均需用水将容器外壁洗净，静脉用注射液或注射用浓溶液需将供试品小心翻转20次，使溶液混合均匀。
供试品溶液置于取样器上之前，均需静置2分钟或适当时间进行脱气泡，置搅拌器上搅拌时应避免产生气泡。
（1）标示装量为25ml或25ml以上的静脉用注射液或注射用浓溶液，取供试品溶液至少测定3次，每次取样应不少于5ml，至少取3个供试品，每个供试品第一次数据不计，取后续测定结果的平均值计算。
（2）标示装量为25ml以下的静脉用注射液或注射用浓溶液由仪器直接抽取适量溶液，测定至少4个供试品，第一次供试品数据不计，，取后续测定结果的平均值计算。
也可在层流净化台上合并至少4个供试品的内容物（使总体积不少于25ml），测定至少4次，每次取样应不少于5ml。
不溶性微粒显微计数法检测介绍药典规定：按照中国药典0903章节的要求，不溶性微粒的检测有两个方法，光阻法不溶性微粒检查和显微镜不溶性微粒检查。
随着光阻法收录入药典作为不溶性微粒检查的一个方法以来，由于其操作简单，检测速度快，无需制样等优点深受广大用户的喜爱，也便成了用户偏爱和较高一种的检查方法。
而显微镜法不溶性微粒慢慢淡出人们视野。
随着药学的发展，尤其是制剂学的飞速进步，各式新的剂型进入临床，如注射用乳剂，常见的有丙泊酚、中长链脂肪乳、三腔袋脂肪乳等，脂质体，混悬剂，滴眼剂，混悬剂，易产生气泡剂型等。
此种注射剂剂型的特殊性，无法利用常用的光阻法检测不溶性微粒，因为其样品本身的不透明性、高粘度等原因，使得采用光阻法检测会产生假性结果，因为光阻法会将样品本身和气泡也作为颗粒计入。
中国药典CP中规定所有的注射剂都要做不溶性微粒项目检查，故而显微镜法不溶性微粒检查设备是非常重要的选择。
常规显微镜不溶性检查的缺陷•常规显微镜不溶性微粒检查大家会采用一台简单显微镜，人工进行计数。
此种操作的难点是：•无法避免人为的原因导致计数的偏差，主观性太强；•最重要的是人为计数对实验员眼睛的要求较高，用眼过度会造成视力过早下降，引起一些不必要的眼疾；•操作不规范性，测试结果重复性差上海胤煌科技有限公司自主研发生产的全自动不溶性微粒显微计数法YH-MIP-0103系列，从样品制备到测试完成有一套完整的方案。
1）直接按照药典要求出具报告；2）全自动进行滤膜全扫描，并进行颗粒图片分析；3）可以区分颗粒性质，鉴别不溶性微粒的来源，是金属还是纤维；4）按照颗粒性质进行归类分析统计；5）光阻法检测不通过时，作为光阻法不溶性微粒的一个验证；设备构成•样品过滤装置，烘干装置，检测分析系统，电脑等。
•检测分析系统可以根据用户要求配置奥林巴斯体式显微镜、奥利巴斯金相显微镜、徕卡金相显微镜、尼康金相显微镜等。
应用领域•应用范围：乳剂、脂质体、滴眼剂、混悬剂、易产生气泡剂型、粘度大制剂等•执行标准：中国药典CP，美国药典 USP 788、USP 789，欧洲药典 EP，英国药典BP2013，日本药典JP等YH-MIP-0103系统介绍：•组成：显微镜颗粒分析系统既可以观察颗粒形貌，还可以得到粒度分布、数量、大小、平均长径比以及长径比分布等，为科研、生产领域增添了一种新的粒度测试手段；该系统包括光学显微镜、数字CCD 摄像头、图像处理与分析软件、电脑、打印机等部分组成；是传统显微测量方法与现代图像处理技术结合的产品；•软件：测试软件具有操作员管理系统、测试标准、零件测试模板、图像存储、颗粒追踪、报告输出、清洁度分析等功能；全面自动标准选择、颗粒尺寸设定、颗粒计数，或按用户设定范围计数，自动显示分析结果，并按照相关标准确定产品等级；•专业软件控制分析过程，手动对焦，手动光强，自动扫描，自动摄入，自动分析；•专用数字摄像机将显微镜的图像拍摄及扫描；全自动膜片扫描系统，无缝拼接，数字化显微镜分析系统；•数据传输：R232 接口数据传输方式将颗粒图像传输到分析系统；颗粒图像分析软件及平台对图像进行处理与分析；显示器及打印机输出分析结果；•特点：直观、形象、准确、测试范围宽以及自动识别、自动统计、自动标定等特点；避免激光法的产品缺陷，扩展检测范围；YH-MIP-0103系统介绍：胤煌科技为您奉献的专门高性价比实验室显微镜。
一、目的：制订详尽的工作程序，规范检验操作，保证检验数据的准确性。
二、范围：本标准适用于样品不溶性微粒的测定。
三、职责：1、检验员：严格按操作规程操作，认真、及时、准确地填写检验记录；2、化验室负责人：监督检查检验员执行本操作规程。
四、内容：1、简述：1.1本法系用以检查静脉用注射剂（溶液型注射液、注射用无菌粉末、注射用浓溶液）及供静脉注射用无菌原料药中不溶性微粒的大小及数量。
1.2本法包括光阻法和显微计数法。
当光阻法测定结果不符合规定或供试品不适于用光阻法测定时，应采用显微计数法进行测定，并以显微计数法的测定结果作为判定依据。
1.3光阻法不适用于黏度过高和易析出结晶的制剂，也不适用于进人传感器时容易产生气泡的注射剂。
对于黏度过高，采用两种方法都无法直接测定的注射液，可用适宜的溶剂稀释后测定。
2、试验环境及检测：2.1试验操作环境应不得引入外来微粒，测定前的操作应在洁净工作台进行。
玻璃仪器和其他所需的用品均应洁净、无微粒。
本法所用微粒检查用水（或其他适宜溶剂），使用前须经不大于l.Oμm的微孔滤膜滤过。
2.2取微粒检査用水(或其他适宜溶剂）符合下列要求：光阻法取50ml测定，要求每10ml 含lOμm及10μm以上的不溶性微粒数应在10粒以下，含25μm及25μm上的不溶性微粒数应在2粒以下。
显微计数法取50ml测定，要求含10μm 及10μm以上的不溶性微粒数应在20粒以下，含25μm及25μm以上的不溶性微粒数应在5粒以下。
3、第一法（光阻法）：3.1测定原理：当液体中的微粒通过一窄细检测通道时，与液体流向垂直的入射光，由于被微粒阻挡而减弱，因此由传感器输出的信号降低，这种信号变化与微粒的截面积大小相关。
3.2对仪器的一般要求：3.2.1仪器通常包括取样器、传感器和数据处理器三部分。
3.2.2测量粒径范围为2〜100um，检测微粒浓度为0〜10000个/ml。
3.3仪器的校准：所用仪器应至少每6个月校准一次。
0903不溶性微粒检查法本法系用以检查静脉用注射剂(溶液型注射液㊁注射用无菌粉末㊁注射用浓溶液)及供静脉注射用无菌原料药中不溶性微粒的大小及数量㊂本法包括光阻法和显微计数法㊂当光阻法测定结果不符合规定或供试品不适于用光阻法测定时,应采用显微计数法进行测定,并以显微计数法的测定结果作为判定依据㊂光阻法不适用于黏度过高和易析出结晶的制剂,也不适用于进入传感器时容易产生气泡的注射剂㊂对于黏度过高,采用两种方法都无法直接测定的注射液,可用适宜的溶剂稀释后测定㊂试验环境及检测试验操作环境应不得引入外来微粒,测定前的操作应在洁净工作台进行㊂玻璃仪器和其他所需的用品均应洁净㊁无微粒㊂本法所用微粒检查用水(或其他适宜溶剂),使用前须经不大于1.0μm的微孔滤膜滤过㊂取微粒检查用水(或其他适宜溶剂)符合下列要求:光阻法取50m l测定,要求每10m l含10μm及10μm以上的不溶性微粒数应在10粒以下,含25μm及25μm以上的不溶性微粒数应在2粒以下㊂显微计数法取50m l测定,要求含10μm及10μm以上的不溶性微粒数应在20粒以下,含25μm及25μm以上的不溶性微粒数应在5粒以下㊂第一法(光阻法)测定原理当液体中的微粒通过一窄细检测通道时,与液体流向垂直的入射光,由于被微粒阻挡而减弱,因此由传感器输出的信号降低,这种信号变化与微粒的截面积大小相关㊂对仪器的一般要求仪器通常包括取样器㊁传感器和数据处理器三部分㊂测量粒径范围为2~100μm,检测微粒浓度为0~10000个/m l㊂仪器的校准所用仪器应至少每6个月校准一次㊂(1)取样体积待仪器稳定后,取多于取样体积的微粒检查用水置于取样杯中,称定重量,通过取样器由取样杯中量取一定体积的微粒检查用水后,再次称定重量㊂以两次称定的重量之差计算取样体积㊂连续测定3次,每次测得体积与量取体积的示值之差应在ʃ5%以内㊂测定体积的平均值与量取体积的示值之差应在ʃ3%以内㊂也可采用其他适宜的方法校准,结果应符合上述规定㊂(2)微粒计数取相对标准偏差不大于5%,平均粒径为10μm的标准粒子,制成每1m l中含1000~1500微粒数的悬浮液,静置2分钟脱气,开启搅拌器,缓慢搅拌使其均匀(避免气泡产生),依法测定3次,记录5μm通道的累计计数,弃第一次测定数据,后两次测定数据的平均值与已知粒子数之差应在ʃ20%以内㊂(3)传感器分辨率取相对标准偏差不大于5%,平均粒径为10μm的标准粒子(均值粒径的标准差应不大于1μm),制成每1m l中含1000~1500微粒数的悬浮液,静置2分钟脱气,开启搅拌器,缓慢搅拌使其均匀(避免气泡产生),依法测定8μm㊁10μm和12μm三个通道的粒子数,计算8μm与10μm两个通道的差值计数和10μm与12μm两个通道的差值计数,上述两个差值计数与10μm通道的累计计数之比都不得小于68%㊂若测定结果不符合规定,应重新调试仪器后再次进行校准,符合规定后方可使用㊂如所使用仪器附有自检功能,可进行自检㊂检查法(1)标示装量为25m l或25m l以上的静脉用注射液或注射用浓溶液除另有规定外,取供试品至少34个,分别按下法测定:用水将容器外壁洗净,小心翻转20次,使溶液混合均匀,立即小心开启容器,先倒出部分供试品溶液冲洗开启口及取样杯,再将供试品溶液倒入取样杯中,静置2分钟或适当时间脱气,置于取样器上(或将供试品容器直接置于取样器上)㊂开启搅拌,使溶液混匀(避免气泡产生),依法测定至少3次,每次取样应不少于5m l,记录数据,弃第一次测定数据,取后续测定数据的平均值作为测定结果㊂(2)标示装量为25m l以下的静脉用注射液或注射用浓溶液除另有规定外,取供试品至少4个,分别按下法测定:用水将容器外壁洗净,小心翻转20次,使溶液混合均匀,静置2分钟或适当时间脱气,小心开启容器,直接将供试品容器置于取样器上,开启搅拌或以手缓缓转动,使溶液混匀(避免产生气泡),由仪器直接抽取适量溶液(以不吸入气泡为限),测定并记录数据,弃第一次测定数据,取后续测定数据的平均值作为测定结果㊂(1)㊁(2)项下的注射用浓溶液如黏度太大,不便直接测定时,可经适当稀释,依法测定㊂也可采用适宜的方法,在洁净工作台小心合并至少3个供试品的内容物(使总体积不少于25m l),置于取样杯中,静置2分钟或适当时间脱气,置于取样器上㊂开启搅拌,使溶液混匀(避免气泡产生),依法测定至少4次,每次取样应不少于5m l㊂弃第一次测定数据,取后续3次测定数据的平均值作为测定结果,根据取样体积与每个容器的标示装置体积,计算每个容器所含的微粒数㊂(3)静脉注射用无菌粉末除另有规定外,取供试品至少34个,分别按下法测定:用水将容器外壁洗净,小心开启瓶盖,精密加入适量微粒检查用水(或适宜的溶剂),小心盖上瓶盖,缓缓振摇使内容物溶解,静置2分钟或适当时间脱气,小心开启容器,直接将供试品容器置于取样器上,开启搅拌或以手缓缓转动,使溶液混匀(避免气泡产生),由仪器直接抽取适量溶液(以不吸入气泡为限),测定并记录数据;弃第一次测定数据,取后续测定数据的平均值作为测定结果㊂也可采用适宜的方法,取至少3个供试品,在洁净工作台上用水将容器外壁洗净,小心开启瓶盖,分别精密加入适量微粒检查用水(或适宜的溶剂),缓缓振摇使内容物溶解,小心合并容器中的溶液(使总体积不少于25m l),置于取样㊃671㊃0903不溶性微粒检查法杯中,静置2分钟或适当时间脱气,置于取样器上㊂开启搅拌,使溶液混匀(避免气泡产生),依法测定至少4次,每次取样应不少于5m l,弃第一次测定数据,取后续测定数据的平均值作为测定结果㊂(4)供注射用无菌原料药按各品种项下规定,取供试品适量(相当于单个制剂的最大规格量)4份,分别置取样杯或适宜的容器中,照上述(3)法,自 精密加入适量微粒检查用水(或适宜的溶剂),缓缓振摇使内容物溶解 起,依法操作,测定并记录数据,弃第一次测定数据,取后续测定数据的平均值作为测定结果㊂结果判定(1)标示装量为100m l或100m l以上的静脉用注射液除另有规定外,每1m l中含10μm及10μm以上的微粒数不得过25粒,含25μm及25μm以上的微粒数不得过3粒㊂(2)标示装量为100m l以下的静脉用注射液㊁静脉注射用无菌粉末㊁注射用浓溶液及供注射用无菌原料药除另有规定外,每个供试品容器(份)中含10μm及10μm以上的微粒数不得过6000粒,含25μm及25μm以上的微粒数不得过600粒㊂第二法(显微计数法)对仪器的一般要求仪器通常包括洁净工作台㊁显微镜㊁微孔滤膜及其滤器㊁平皿等㊂洁净工作台高效空气过滤器孔径为0.45μm,气流方向由里向外㊂显微镜双筒大视野显微镜,目镜内附标定的测微尺(每格5~10μm)㊂坐标轴前后㊁左右移动范围均应大于30m m,显微镜装置内附有光线投射角度㊁光强度均可调节的照明装置㊂检测时放大100倍㊂微孔滤膜孔径0.45μm㊁直径25m m或13m m,一面印有间隔3m m的格栅;膜上如有10μm及10μm以上的不溶性微粒,应在5粒以下,并不得有25μm及25μm以上的微粒,必要时,可用微粒检查用水冲洗使符合要求㊂检查前的准备在洁净工作台上将滤器用微粒检查用水(或其他适宜溶剂)冲洗至洁净,用平头无齿镊子夹取测定用滤膜,用微粒检查用水(或其他适宜溶剂)冲洗后,置滤器托架上;固定滤器,倒置,反复用微粒检查用水(或其他适宜溶剂)冲洗滤器内壁,控干后安装在抽滤瓶上,备用㊂检查法(1)标示装量为25m l或25m l以上的静脉用注射液或注射用浓溶液除另有规定外,取供试品至少3个,分别按下法测定:用水将容器外壁洗净,在洁净工作台上小心翻转20次,使溶液混合均匀,立即小心开启容器,用适宜的方法抽取或量取供试品溶液25m l,沿滤器内壁缓缓注入经预处理的滤器(滤膜直径25m m)中㊂静置1分钟,缓缓抽滤至滤膜近干,再用微粒检查用水25m l,沿滤器内壁缓缓注入,洗涤并抽滤至滤膜近干,然后用平头镊子将滤膜移置平皿上(必要时,可涂抹极薄层的甘油使滤膜平整),微启盖子使滤膜适当干燥后,将平皿闭合,置显微镜载物台上㊂调好入射光,放大100倍进行显微测量,调节显微镜至滤膜格栅清晰,移动坐标轴,分别测定有效滤过面积上最长粒径大于10μm和25μm的微粒数㊂计算三个供试品测定结果的平均值㊂(2)标示装量为25m l以下的静脉用注射液或注射用浓溶液除另有规定外,取供试品,用水将容器外壁洗净,在洁净工作台上小心翻转20次,使混合均匀,立即小心开启容器,用适宜的方法直接抽取每个容器中的全部溶液,沿滤器内壁缓缓注入经预处理的滤器(滤膜直径13m m)中,照上述(1)同法测定㊂(3)静脉注射用无菌粉末及供注射用无菌原料药除另有规定外,照光阻法中检查法的(3)或(4)制备供试品溶液,同上述(1)操作测定㊂结果判定(1)标示装量为100m l或100m l以上的静脉用注射液除另有规定外,每1m l中含10μm及10μm以上的微粒数不得过12粒,含25μm及25μm以上的微粒数不得过2粒㊂(2)标示装量为100m l以下的静脉用注射液㊁静脉注射用无菌粉末㊁注射用浓溶液及供注射用无菌原料药除另有规定外,每个供试品容器(份)中含10μm及10μm以上的微粒数不得过3000粒,含25μm及25μm以上的微粒数不得过300粒㊂㊃771㊃0903不溶性微粒检查法。
不溶性微粒检查法—光阻法一、不溶性微粒检查法注意事项：不溶性微粒检查法系在可见异物检查符合规定后．用以检查溶液型静脉用注射剂中不溶性微粒的大小及数量。
本法包括光阻法和显微计数法。
除另有规定外．测定方法一般先采用光阻法；当光阻法测定结果不符合规定或供试品不适于用光阻法测定时，应采用显微计数法进行测定-应符合规定，并以显微计数法的测定结果作为判定依据。
光阻法不适用于黏度过高和易析出结晶的制剂，也不适用于进入传感器时容易产生气泡的注射剂。
对于黏度过高，采用两种方法都无法测定的注射液．可用适宜的溶剂经适量稀释后测定。
二、试验环境及检测试验操作环境的要求：试验环境及检测试验操作环境应不得引入微粒，测定前的操作应在层流净化台中进行，玻璃仪器和其他所需的用品均应洁净、无微粒。
本法所用微粒检查用水(或其他适宜溶剂)，使用前须经不大干1 0μm的微孔滤膜滤过。
取微粒检查用水(或其他适宜溶剂)50ml，按相应检查法项下规定的方法测定。
光阻法要求每10ml中含10μm以上的不溶性微粒应在10粒以下，含25μm以上的不溶性微粒应在2粒以下。
显微计数法要求每50ml中含10μm以上的不溶性微粒应在20粒以下，含25μm以上的不溶性微粒应在5粒以下。
否则表明微粒检查用水(或其他适宜溶剂)，玻璃仪器或试验环境不适于进行微粒检查，应重新处理，检测符合规定后方可进行供试品检查。
三、光阻法原理及操作方法：3.1光阻法原理当液体中的微粒通过一窄小的检测区时，与液体流向垂直的入射光，由于被微粒阻挡而减弱．因此由传感器输出的信号降低，这种信号变化与微粒的截面积成正比，光阻法检查注射剂中不溶性微粒即依据此原理。
3.2 实验环境、仪器装置3.2.1 实验环境实验操作所处环境应不得导入明显的微粒，可以在超净室、层流净化台或者符合要求的洁净实验室中进行。
玻璃仪器和其他所需的用品都应洁净，无微粒。
所用的微粒检查用水（或其他适宜溶剂），使用前须经不大于1.0μm的微孔滤膜滤过。
不溶性微粒检查法标准操作规程不溶性微粒检查法（《中国药典》2010年版二部附录IX C）系在可见异物检查符合规定后，用以检测静脉用注射剂（溶液型注射液、注射液无菌粉末、注射用浓溶液）及供静脉注射用无菌原料药中不溶性微粒的大小及数量。
《中国药典》规定了两种检查方法即光阻法和显微计数法。
当光阻法测定结果不符合规定或供试品不适于用光阻法测定时，应采用显微计数法进行测定，并以显微计数法的测定结果作为判定依据。
第一法光阻法1 简述光阻法是当一定体积的注射液通过一窄小的检测区时,与液体流向垂直的入射光，由于被供试液中的微粒阻挡而减弱，因此由传感器输出的信号降低,这种信号变化与微粒的截面积大小相关，再根据通过检测区供试液的体积，计算出1ml供试液中含10μm以上（≥10um）及含25μm以上（≥25um）的不溶性微粒数。
2 实验环境、仪器与用具2.1 实验环境实验操作环境应不得引入外来微粒，测定前的操作在层流净化台中进行。
玻璃仪器和其他所需的用品均应洁净，无微粒。
本法所用微粒检查用水（或其他适宜溶剂），使用前须经不大于1.0μm的微孔滤膜滤过。
2.2 仪器装置光阻法不溶性微粒测定仪通常包括定量取样器、传感器和数据处理器三部分。
测量粒度范围为2～100μm，检测微粒浓度为0～10000个/ml。
不溶性微粒测定仪应定期校正与检定（至少每6个月校正一次），并符合规定。
3 操作方法（应在符合2.1项条件下进行）3.1 检查前的准备3.1.1 取50ml微粒检查用水（或其他溶剂）经微孔滤膜（一般孔径为0.45μm）滤过，置于洁净的适宜容器中，旋转使可能存在的微粒均匀，静置待气泡消失。
按光阻法项下的检查法检查，每10ml中含10μm以上的不溶性微粒应在10粒以下，含25μm（≥25um）以上的不溶性微粒应在2粒以下。
否则表明微粒检查用水（或其他溶剂）、玻璃仪器和实验环境不适于进行微粒检查，应重新进行处理，检测符合规定后方可进行供试品检查。
YBB00272004-2015包装材料不溶性微粒测定法Baozhuangcailiao Burongxingweili CedingfaTest for Insoluble Particulate Matter of Packaging Materials 本法适用于药用胶塞、输液瓶、输液袋和塑料输液容器用内盖的不溶性微粒大小及数量的测定。
本法包括光阻法和显微计数法。
除另有规定外，测定方法一般先采用光阻法；当光阻法测定结果不符合规定，应采用显微计数法进行复验，并应以显微计数法的测定结果作为判定依据。
第一法光阻法原理当液体中的微粒通过一窄小的检测区时，与液体流向垂直的入射光，由于被微粒阻挡而减弱，因此由传感器输出的信号降低，这种信号变化与微粒的截面积成正比，光阻法检查不溶性微粒即依据此原理。
对仪器的一般要求仪器通常包括取样器、传感器和数据处理器三部分。
测量粒度范围为2～100µm，检测微粒浓度为0～10 000个/ml。
试验环境及检测照《中国药典》2015版四部通则0903 下规定进行。
仪器的校正与检定照《中国药典》2015版四部通则0903 下规定进行。
测定法（1）药用胶塞除另有规定外，取被测胶塞数个（总表面积约100cm2），置250ml三角烧杯中，加入微粒检查用水适量（取用微粒检查用水的毫升数与被测胶塞总面积的平方厘米数之比为1:1），用铝箔（或其他适宜的材料封口）盖住三角烧杯杯口，置振荡器中（水平圆周转动，直径12±1mm，震荡频率300±10转/分钟）震荡20秒。
小心移开铝箔（或其他适宜的材料封口），先倒出部分供试液冲洗开启口及取样瓶后，将供试液倒入取样瓶中（或直接置于取样器上），静置，在15～30分钟时间范围内连续测定3次，弃去第一次数据，读取后两次测定结果，计算平均值。
（2）输液瓶和输液袋除另有规定外，取装液供试品适量，用水将容器外壁洗净，小心翻转20次，使溶液混合均匀，立即小心开启容器，先倒出部分供试品溶液冲洗开启口，再将供试品溶液倒入取样杯中，静置适当时间脱气后，开启搅拌器，缓慢搅拌使溶液均匀（或将供试品容器直接脱气后置于取样器上，不加搅拌），依法测定3次以上，每次取样应不少于5ml，记录数据。
不溶性微粒检查法不溶性微粒检查法（《中国药典》2010年版二部附录Ⅸ C）系在可见异物检查符合规定后，用以检查静脉注射剂（溶液型注射液、注射用无菌粉末、注射用浓溶液）及供静脉注射用无菌原料药中不溶性微粒的大小及数量。
《中国药典》规定了两种检查方法即光阻法和显微计数法。
当光阻法测定结果不符合规定或供试品不适于用光阻法测定时，应采用显微计数法进行测定，并以显微计数法的测定结果作为判定依据。
第一法光阻法1 简述光阻法是当一定体积的供试液通过一窄小的检测区时，与液体流向垂直的入射光，由于被供试液中的微粒阻挡而减弱，因此由传感器输出的信号降低，这种信号变化与微粒的截面积大小相关，再根据通过检测区供试液的体积，计算出每1ml供试液中含10µm以上（≥10µm）及含25µm以上（≥25µm）的不溶性微粒数。
2 实验环境、仪器与用具2.1 实验环境实验操作环境应不得引入外来微粒，测定前的操作在层流净化台中进行。
玻璃仪器和其他所需的用品均应洁净、无微粒。
本法所用微粒检查用水（或其他适宜溶剂），使用前须经不大于1.0μm的微孔滤膜滤过。
2.2 仪器装置光阻法不溶性微粒测定仪通常包括定量取样器、传感器和数据处理器三部分。
测量粒径范围为2~100μm，检测微粒浓度为0~10000个/ml。
不溶性微粒测定仪器应定期校正与检定（至少每6个月校正一次），并符合规定。
3 操作法（应在符合2.1项条件下进行）3.1 供试品检查前的准备3.1.1 取50ml微粒检查用水（或其他溶剂），经微孔滤膜（一般孔径为0.45μm）滤过，置于洁净的适宜容器中，旋转使可能存在的微粒均匀，静置待气泡消失。
按光阻法项下的检查法检查，每10ml中含10μm以上（≥10μm）的不溶性微粒应在10粒以下，含25μm以上（≥25μm）的不溶性微粒应在2粒以下。
否则表明微粒检查用水（或其他溶剂）、玻璃仪器或实验环境不适于进行微粒检查，应重新进行处理，检测符合规定后方可进行供试品检查。
不溶性微粒光阻法在药品检验中的应用探讨摘要：不溶微粒指的是静脉注射药品中无法溶于水的微小颗粒，其具有流动性能，通常粒径的大小控制在2至50μm范围内，其含有钙、硅扥多种元机微粒，或者含有纤维、炭黑、玻稍屑、芽泡、结晶体等，通常在药品生产和储存以及运输以及临床运用中产生的现象，如若这些不溶性微粒被注入到人体中就会给人们带来健康危害，因此需要考虑采取光阻法这种技术予以解决。
关键词：不溶性微粒；光阻法；药品检验引言：药品检验中针对不溶性微粒采取光阻法能达到简单、自动化、快速、灵敏、智能化的检测功效，近些年深受广大医务工作者的青睐，能有效控制注射类药物中的不溶性微粒，从而提高药品使用的质量。
因为这种不溶性微粒除了会造成气泡之外，还具有流动性，能随机存在液体制剂当中，如若不采取有效的措施加以控制其大小和数量，那么就会给药品的质量和人体健康带来负面影响。
而对药品中不溶性微粒采取光阻法，能达到取样精度高、性能稳定、操作便捷的功效，测定期间能做到反复验证的，会对检测标准进行不断地改进和完善，能对控制药品不溶性微粒起到至关重要的作用。
1光阻法的原理及特点光阻法又可被称之为光遮挡法或者光障碍法，其主要针对的是微粒在利用光遮挡前提下透过光强度对微粒粒径采取的一种科学有效检测方法，需要使用的检测仪器有取样器、数据处理器、传感器。
光阻法的工作原理为依靠这些仪器利用半导体激光器中的光源，结合组合透镜把激光光源垂直透射到微粒样品中，该样品会在负压泵作用下吸入到样品池，产生的光速会被样品池中的微粒所阻挡，这时传感器会输出一个电流脉冲，其幅度会和微粒面积成正比。
当该仪器开始运作时进行测试的液体会通过取样管经由传感器和光电接收器通过输出电压信号反馈出液体中的微粒大小情况、数据处理系统就能通过计算操控各个仪器进行工作进行采集数据及处理；其利用传感器输出的信号和微粒本身截面积大小有关。
如果计算出的1ml供试液中超过10μm或者含量大于等于25μm那么就属于超出标准范围的不溶性微粒大小及数量。
小容量注射液不溶性微粒检查取样方法的考察376?解放军药学第25卷第4期小容量注射液不溶性微粒检查取样方法的考察王晖3讨论3.1原料质量直接影响制剂质量由于反应是定量进行的,必须确保三者反应量准确,才有利于生成Fe(0H)(s0).但原料本身含量存在着差异及吸水或挥发等因素,实际原料含量或浓度,往往比规定要低,如硫酸浓度常<95%(应为95%～98%),硝酸浓度甚至≤60%(应为65%一68%).因此,配制孟氏溶液时应先对原料进行检查,保证质量,调整用量,才有助于溶液质量的提高.3.2配制时应在较大容器中进行,因反应产生大量气泡,易使液体溢出而影响药品质量.3.3硫酸亚铁加入时一定要缓慢加入,因1次加入量过多,会瞬时产生大量NO气体气泡,易使液体溢出,进而影响溶液中硫酸,硝酸量,从而对Fe转化为Fe"有影响.3.4一定要严格检查溶液中亚铁盐及硝酸盐,因亚铁盐禁用或慎用于胃及十二指肠溃疡,依原处方及工艺,溶液中有8%亚铁离子,在消化性溃疡出血的应用中,必将产生较大的毒副作用.3.5因光线可使Fe转化为Fe",故药品应避光保存.3.6因反应产生大量有毒气体NO,故反应应在通风橱中进行,并注意个人防护.参考文献:[1]RomanuccciD.c0ntrol0fmassiv.gastrointestinalhemorrhagewithM0nsell'ss0luti0nAbdomsu增[J].1976,18(7,8):172[2]刘佑江,王伯着,蔡肖岚,等.应用盂氏液治疗上消化道出血116例疗效观察[J].应用外科杂志,1987,7(4):183[3]罗利宣.溃疡病并发上消化道大出血内镜局部喷洒孟氏液56例临床观察[J].医师进修杂志,1997,2O(2):83[4]周海.联合应用内镜注射和喷洒治疗消化性溃疡出血[J].青海医药杂志,2oo0,30(9):3[5]中国人民解放军总后勤部卫生部.中国人民解放军医疗机构制剂规范[M].北京:人民军医出版社,20O2.1l6[6]中华人民共和国卫生部药政局.中国医院制剂规范.西药制剂(第二版)[M].北京:中国医药科技出版社,1996.32[7]丁玉峰.碱式硫酸铁溶液配制和质量控制中的几项说明[J].中国医院药学杂志,1998,18(10):473(收稿日期:20H08-12—1O;修回日期:2009_o5—21)(本文编辑梁爱君)文章编号:1O08_9926(2【)09)04旬3762中图分类号:R927.1文献标识码:A小容量注射液不溶性微粒检查取样方法的考察王晖①,徐腾(①广州军区联勤部药品仪器检验所广东广州510500)摘要:目的考察小容量注射液的不同取样方法对不溶性微粒计数的影响.方法采用光阻法测定静脉给药的小容量注射液不溶性微粒检查.结果不同检验方法,测得的结果会产生一定差异.结论合并取样的方法更能体现容器所含的不溶性微粒的真实数值;合并取样的样品量最好不低于30mL.关键词:静脉给药;小容量注射液;不溶性微粒;不同取样方法注射剂是临床治疗疾病的主要措施,但注射剂中的不溶性微粒易造成血管栓塞,静脉炎,肺肉芽肿,血小板减少,过敏反应,热原反应等,严重危害人体健康.《中国药典》2005年版新增了静脉给药用注射液不溶性微粒检查,并规定了用光阻法测定不同规格静脉给药用注射液的几种方法.本文根据光阻法的药典方法对20个批号的小容量注射液(玻璃安瓿)的不溶性微粒进行考察.解放军第178医院),乙酰谷酰胺注射液(浙江诚意药业有限公司),西咪替丁注射液(徐州莱恩药业有限公司,广东南国药业有限公司,海南制药有限公司,上海现代哈森药业集团有限公司),胞磷胆碱钠注射液(广州军区广州总医院),盐酸异丙嗪注射液(广东南国药业有限公司,天津药业集团新郑股份有限公司),盐酸利多卡因注射液(白云山明兴制药有限公司)(规格,批号见表1).1仪器与试药2方法与结果1.1仪器zwF—J6注射液微粒分析仪(天津市天河医疗仪器研制中心);玻璃注射器.1.2试药氯化钠注射液(广州军区广州总医院,天津药业焦作有限公司),氯化钾注射液(广州军区广州总医院,天津药业焦作有限公司),葡萄糖注射液(广州军区广州总医院,取样方法根据文献…方法,小剂量注射剂可用全取样法及合并测量法,在合并测量法中规定溶液取样量为20mL以上.样品先用砂轮划易折点,再用以下方法取用.方法l:全体积取样法,取样品3支,翻转20次,超声处理30s,用洁净水冲洗开启处,掰开,取3支样品测定.方法2:合并取样①作者简介:王晖(1968一),女,黑龙江五大连池人,主管药师.研究方向:药物分析.Tel:(020)877209l6;E-n1ail:*************法(用已被检查用水反复冲洗的玻璃注射器取样约40mL).取规格为1OmL样品4支,5mL样品8支或2mL样品20支,翻转20次,用洁净水冲洗开启处,掰开,用注射器抽取样品合并至洁净杯中,超声处理.方法3:合并取样法(倾注法取样约40mL).取样规格方法同方法2.将安瓿中的样品直接倾注合并至洁净杯中,超声处理.方法4:合并取样法(倾注法取样约30mL),取规格10mL样品3支,5mL样品6支或2mL样品15支,翻转2O次,用洁净水冲洗开启处,掰开,将安瓿中的样品直接倾注合并至洁净杯中,超声处理,4种方法均为每次进样5mL,测定时弃去第1次读数,连续测定2次的均值,即得.用以上4种取样方法,测定每个供试品容器中≥10m及≥25m的微粒…,结果见表l.表1不同取样方法微粒测定结果Tab1PesaltOfparticulatemattertest3讨论3.1在药典标准中,采用光阻法测定小剂量注射液,有两种取样方法,在合并取样中,如何将样品合并于样杯里,并未有明确的规定,本实验基本按照药典规定的步骤进行检测,并通过对规定合并药液的取量,进行考察发现,仍有一定的问题存在;比较全取样及合并取样的几种方法,结果出现一定的差异.本实验采用4种方法进行比较3.2由表1可知,方法2与方法3,微粒数值相差不大,倾注合并法与注射器合并法,只要在开启时注意按规定操作,并无太大差异.方法1测定的数值较低,而方法2与方法3测得的数值几乎是方法1的两倍以上,有的甚至高出几倍.在全体积取样中,每支测定时总要剩下0.1mL的药液,仍有一些粒子沉降与剩余药液中,这些粒子可能是药液本身的或可能是安培甩干过程中产生的玻璃屑;而在合并取样中,几乎将所有的粒子都置于样杯中,经搅拌,能均匀的进入探头,因而其测得值比全体积取样的数值高.这样,在结果判断中存在一定的误差,运用上述方法测定,结果可能产生较大差异. 目前的安瓿均为易折安瓿,在实际中并不易折,用砂轮割据安瓿会大量增加微粒,所以在取样时必须用微粒检查用水或供试品冲洗划痕J.安瓿的质量也会直接影响到注射液中玻璃屑的产生,特别是在甩干的过程中容易出现碎瓶的现象,整个流水线也是在金属通道中运行,产生震荡,导致玻璃屑的产生J.因此,我们认为合并取样的方法更能体现容器所含的不溶性微粒的真实数值.3.3药典中,合并药液量规定在20mL以上,我们通过方法4 可以看出,取样量在30mL以下,测量时,因药液量少,搅拌器露出水面将气泡带入探头中,使测值出现异常,如表中氯化钠注射液(批号:080415),葡萄糖注射液(批号:0705O1)等数值出现异常.我们认为,30mL以下的药液不能达到检测量,易造成结果的偏差,因此样品取样量最好不低于30mL.参考文献:[1]国家药典委员会.中华人民共和国药典(二部)[s].北京:化学工业出版社,2005.附录:6l[2]毛璐,甄健存,陈志刚.塑料及玻璃安瓿升启方法对注射液不溶性微粒污染的影响[J].中国药事,2005,19(11):663[3]邢军.可见异物检查法有关问题的探讨[J].中国药事,2008, 22(6):472(收稿日期:20O8一l2-o3;修回日期:2OO9_o2.23)(本文编辑狄亚敏)。
2020版药典不溶性微粒检测显微镜计数系统2020版药典不溶性微粒检测标准符合中国药典规范附录0903不溶性微粒检查法第二法显微计数法。
随着光阻法收录入药典作为不溶性微粒检查的一个方法以来，由于其操作简单，检测速度快，无需制样等优点深受广大用户的喜爱，也便成了用户偏爱和较高一种的检查方法。
而显微镜法不溶性微粒慢慢淡出人们视野。
常规显微镜不溶性检查的缺陷常规显微镜不溶性微粒检查大家会采用一台简单显微镜，人工进行计数。
此种操作的难点是：无法避免人为的原因导致计数的偏差，主观性太强；最重要的是人为计数对实验员眼睛的要求较高，用眼过度会造成视力过早下降，引起一些不必要的眼疾；操作不规范性，测试结果重复性差设备构成样品过滤装置，烘干装置，检测分析系统，电脑等。
检测分析系统可以根据用户要求配置奥林巴斯体式显微镜、奥利巴斯金相显微镜、徕卡金相显微镜、尼康金相显微镜等。
应用领域应用范围：乳剂、脂质体、滴眼剂、混悬剂、易产生气泡剂型、粘度大制剂等执行标准：中国药典CP，美国药典 USP 788、USP 789，欧洲药典 EP，英国药典 BP2013，日本药典JP等技术参数测试范围: 1 μm - 500 μm放大倍数：40X-l000X 倍比较大分辨：0.1 μm显微镜误差：0.02（不包含样品制备因素造成的误差）重复性误差：< 5%（不包含样品制备因素造成的误差）数字摄像头(CCD)：300 万像素标尺刻度：0.1 μm分析项目：粒度分布、长径比分布、圆形度分布等自动分割速度：< 1 秒分割成功率：> 93%软件运行环境：Windows 2000、Windows XP接口方式：RS232 或 USB 方式供货期：30 个工作日精确度：<±3% 典型值；重合精度：10000 粒/mL（5%重合误差）；分辨率：>95%（按中国药典 2010 版校准）<10%（按美国药典、ISO21501 校准）。
YBB00272004-2015包装材料不溶性微粒测定法Baozhuangcailiao Burongxingweili CedingfaTest for Insoluble Particulate Matter of Packaging Materials 本法适用于药用胶塞、输液瓶、输液袋和塑料输液容器用内盖的不溶性微粒大小及数量的测定。
本法包括光阻法和显微计数法。
除另有规定外，测定方法一般先采用光阻法；当光阻法测定结果不符合规定，应采用显微计数法进行复验，并应以显微计数法的测定结果作为判定依据。
第一法光阻法原理当液体中的微粒通过一窄小的检测区时，与液体流向垂直的入射光，由于被微粒阻挡而减弱，因此由传感器输出的信号降低，这种信号变化与微粒的截面积成正比，光阻法检查不溶性微粒即依据此原理。
对仪器的一般要求仪器通常包括取样器、传感器和数据处理器三部分。
测量粒度范围为2～100µm，检测微粒浓度为0～10 000个/ml。
试验环境及检测照《中国药典》2015版四部通则0903 下规定进行。
仪器的校正与检定照《中国药典》2015版四部通则0903 下规定进行。
测定法（1）药用胶塞除另有规定外，取被测胶塞数个（总表面积约100cm2），置250ml三角烧杯中，加入微粒检查用水适量（取用微粒检查用水的毫升数与被测胶塞总面积的平方厘米数之比为1:1），用铝箔（或其他适宜的材料封口）盖住三角烧杯杯口，置振荡器中（水平圆周转动，直径12±1mm，震荡频率300±10转/分钟）震荡20秒。
小心移开铝箔（或其他适宜的材料封口），先倒出部分供试液冲洗开启口及取样瓶后，将供试液倒入取样瓶中（或直接置于取样器上），静置，在15～30分钟时间范围内连续测定3次，弃去第一次数据，读取后两次测定结果，计算平均值。
（2）输液瓶和输液袋除另有规定外，取装液供试品适量，用水将容器外壁洗净，小心翻转20次，使溶液混合均匀，立即小心开启容器，先倒出部分供试品溶液冲洗开启口，再将供试品溶液倒入取样杯中，静置适当时间脱气后，开启搅拌器，缓慢搅拌使溶液均匀（或将供试品容器直接脱气后置于取样器上，不加搅拌），依法测定3次以上，每次取样应不少于5ml，记录数据。
微粒污染检验规程1、概述对产品及初包装不溶性微粒污染检测方法做出指导，正确操作以保证实验结果的可靠性和准确性。
2、范围适应于检测产品及初包装袋上的不溶性微粒污染的检测。
3、周期3.1 同品种产品每月至少进行一次不溶性微粒污染检测。
3.2 初包装袋每批次进货检验应进行不溶性微粒污染检测。
4、职责品管部负责产品及初包装不溶性微粒污染的检测。
5、依据《中华人民共和国药典四部》（2015版）通则0903不溶性微粒检查法第二法（显微计数法）。
5、程序5.1 仪器试液及其要求5.1.1 仪器试液：洁净工作台、显微镜、微孔滤膜及其滤器、平皿、蒸馏水等。
5.1.2 仪器要求洁净工作台：高效空气过滤器孔径为0.45Mm，气流方向由里向外。
显微镜：双筒大视野显微镜，目镜内附标定的测微尺(每格5～10μm )。
坐标轴前后、左右移动范围均应大于30mm ,显微镜装置内附有光线投射角度、光强度均可调节的照明装置。
检测时放大100倍。
微孔滤膜：孔径0.45μm、直径25mm或13mm，一面印有间隔3mm的格栅；膜上如有10μm 及10μm以上的不溶性微粒，应在5 粒以下，并不得有25μm及25μm 以上的微粒，必要时，可用微粒检査用水冲洗使符合要求。
蒸馏水：用孔径0.2μm的微孔滤膜过滤。
5.2 供试液制备5.2.1 产品供试液5.2.1.1 管路类产品：随机抽取3套产品，分别用0.2μm滤膜过滤后的蒸馏水500ml，充分冲洗内腔，并收集冲洗液，作为供试液。
5.2.1.2 非管路类产品：随机抽取3套产品，分别完全浸于0.2μm滤膜过滤后的蒸馏水500ml中，浸提，收集浸提液，作为供试液。
5.2.2 初包装袋供试液：随机抽取3只初包装袋，袋内分别注入0.2μm滤膜过滤后的蒸馏水，用500ml蒸馏水充分的冲洗初包装袋内部，并收集冲洗液，作为供试液。
5.2.3 要求5.2.3.1环境要求：所有制备过程均在万级背景下局部百级洁净环境下进行（即万级洁净间的超净工作台）。
