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盐酸文拉法辛缓释微丸制备工艺的研究摘要目的：优选丸芯粒径及缓释层增重，得到与原研一致的产品。
方法：采用多功能制粒/包衣机上药、包缓释层的工艺，比较不同粒径、不同包衣增重，筛选出长效缓释微丸最佳工艺。
结果：通过实验得出500~600μm微晶纤维素丸芯以及17%缓释层增重，最佳。
结论：该工艺操作简便、实用，可以用于产品的大生产。
关键词：盐酸文拉法辛；缓释微丸Study on Preparation Technology of Venlafaxine Hydrochloride Sustained-Release PelletsCHEN Ling-fang1，XU Xiu-hui2（Hangzhou CONBA Pharmaceutical CO.,LTD,310052）Abstract Objective: Optimization of particle size of Pill core and sustained release layer to gain the same product as the reference. Methods: Coating medicine and release material by multifunctional granulation/coating machine, compare different particle size, different coating weight, get long-sustained release pellets. Results: The 500 ~600 μm microcrystalline cellulose core and 17 % sustained release la yer weight are best. Conclusion: This process is simple and stable can be used in Commercial production.Keywords：Venlafaxine Hydrochloride; Sustained-Release Pellets文拉法辛为选择性5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂类抗抑郁药，原研公司为Pfizer Healthcare Ireland。
盐酸文拉法辛缓释微丸的制备及对其体内/外的评价摘要：本研究目的是制备不同品种的盐酸文拉法辛缓释产品，并阐明其薄膜包衣后对体外释放和体内药代动力学的影响。
微丸的包衣通常采用挤压/滚圆法，通常是挑选每个配方中直径为0.8-1.0毫米大小的微丸，将其包裹上丙烯酸树脂NE30D或乙基纤维素衣膜。
包衣材料分为PH依赖型和非PH依赖型，NE30D是一种非PH依赖型的中等渗透型包衣材料，其自身溶胀形成的孔道和包衣材料的重量都会影响缓释的效果，因此可通过选择不同的包衣材料来调整药物的释放速率。
将累积释放作为时间函数来进行溶出度的研究和数据分析。
以不同pH值和pH值梯度的介质来观察其对文拉法辛缓释胶囊释放的影响。
扫描电子显微镜（SEM）照片显示与体外药物释放概况相关的微丸包衣表面的形态变化。
以快速缓释胶囊（怡诺思® XR）作为参考，对6个健康的比格犬进行口服给药，然后对配方1和配方2的相对生物利用度进行了评估。
尽管两种配方的体外药物释放情况相似，但其口服吸收性能和在体内的释放还是具有一定差异的。
这可能是由于复杂的体内环境和其释放行为的变化所引起的。
因此，不同的薄膜微观结构和表面粗糙度引起的水分散和有机溶剂涂层技术对盐酸文拉法辛体内释放和口服吸收性能产生了较大的影响。
关键词：文拉法辛挤压/滚圆丙烯酸树脂®ne30d 乙基纤维素体外溶出度体内研究1.简介文拉法辛是一种双环苯乙胺衍生物，它是一种结构上不同于其他抗抑郁药的独特抗抑郁药。
文拉法辛及其活性代谢产物o-去甲基文拉法辛（简称ODV）的半衰期分别是5h和12h。
为了达到稳定的血药浓度需要每天服用2或3次。
由惠氏制药所生产的文拉法辛缓释胶囊（郁复伸®缓释剂）可每日服用一次。
缓释胶囊含有圆形颗粒，这些球状颗粒通过透过涂层薄膜的分散程度来控制其药物的释放。
我们的目的是开发一种将文拉法辛以微丸形式存在于胶囊里的可每日服用一次的缓释剂型。
相比较于单一剂型来说，这些基于颗粒形式的缓释制剂能够提供更多的胃排空时间。
地文拉法辛化学结构
地文拉法辛（Desvenlafaxine）是一种二环类非典型抗抑郁药，属于选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）类药物。
其化学结构为苯乙胺衍生物，具有NE和5-HT 双重摄取抑制作用。
地文拉法辛的化学结构与其他抗抑郁药物有所不同，其独特的作用机制使其在抗抑郁治疗中具有独特的优势。
地文拉法辛通过抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取，增加这些神经递质在突触间隙的浓度，从而改善抑郁症状。
由于其作用靶点较为单一，因此其副作用相对较少，患者耐受性较好。
地文拉法辛的化学结构较为稳定，不易被人体代谢，因此其药效持续时间较长。
其口服吸收良好，生物利用度较高，且不受食物影响。
地文拉法辛的半衰期较长，可每日一次用药，方便患者使用。
然而，地文拉法辛也存在一些潜在的副作用，如口干、便秘、失眠等。
部分患者可能会出现性功能障碍、体重增加等副作用。
此外，地文拉法辛不宜与单胺氧化酶抑制剂（MAOI）合用，因为可能导致严重的相互作用和不良反应。
总之，地文拉法辛是一种有效的抗抑郁药物，具有独特的作用机制和良好的耐受性。
其化学结构的稳定性和药代动力学的特点使其成为一种方便、安全、有效的治疗选择。
然而，对于具体的治疗选择和用药方案，仍需由医生根据患者的具体情况进行个体化的评估和指导。
[接受日期] 20062022213 通讯作者: 周建平,教授,博士生导师;研究方向: 药物新剂型与新技术;T el :025*********; E 2m ail :zhoujianping @盐酸文拉法辛缓释片的初步研究梁 炜, 周建平3, 虞 阳(中国药科大学药剂学教研室,江苏南京,210009)[摘 要] 目的:制备盐酸文拉法辛缓释片并考察其体外释放特性。
方法:利用正交设计优化处方,建立释放度测定方法,根据不同时间累积释放度考察药物的释放情况,并采用不同方程拟合释放曲线。
结果:用55%HP MCK 100M 制得缓释片,其释放曲线可用一级方程动力学拟合。
结论:用55%HP MC K 100M 制备的盐酸文拉法辛缓释片具有良好的释药效果。
[关键词] 盐酸文拉法辛;缓释片;羟丙基甲基纤维素;释药研究[中图分类号] R971.43;R944.9 [文献标识码] A [文章编号] 1001-5094(2006)04-0274-04Preparation of Venlafaxine Hydrochloride Sustained 2relea se Tablets andRelea se Behavior in VitroLI ANG Wei , ZH OU Jian 2ping 3, Y U Y ang(Department o f Pharmaceutics ,China Pharmaceutical Univer sity ,Nanjing 210009,China )[Abstract] Objective :T o prepare venlafaxine hydrochloride sustained 2release tablets and to evaluate release property in vitro .Methods :T o prepare venlafaxine hydrochloride sustained 2release tablets by orthog onal test.A method for determination of release in vitro has been established and the release rate of venlafaxine hy 2drochloride was determined by UV.R esults :Venlafaxine hydrochloride sustained 2release tablets have been prepared with 55%HPMC K 100M.The release behavior is consistent with first kinetic equation.Conclusion :Venlafaxine hydrochloride sustained 2release tablets prepared with 55%HPMC K 100M have a better release be 2havior.[K ey w ords] Venlafaxine hydrochloride ;Sustained 2release tablets ;Hydroxypropyl methylcellulose ;Release behavior 盐酸文拉法辛(venlafaxine hydrochloride )是一种新型抗抑郁药,能显著抑制52羟色胺(52HT )和去甲肾上腺素(NE )在神经突触部位的重摄取,微弱抑制多巴胺(DA )的重摄取。
◇综述与讲座◇摘要文拉法辛（venlafaxine ，VEN ）是一种新型抗抑郁药物，能有效拮抗5-羟色胺（5-hydroxytrypta-mine ，5-HT ）和去甲肾上腺素（norepinephrine ，NE ）的再摄取，相比较其他抗抑郁药物，文拉法辛的药动学/药效学（pharmacokinetics-pharmacodynam-ics ，PK-PD ）更有规律可循且具有毒副作用较小、口服吸收快、生物利用度高等特点，本文综述了VEN 的PK-PD 模型化研究及其定量关系以及影响VEN 体内过程的因素，包括性别、体质量、个体基因型、肝肾功能损伤、药物相互作用等相关因素。
关键词文拉法辛；PK-PD ；影响因素；P450酶中图分类号：R964文献标志码：A 文章编号：1009-2501(2023)07-0788-08doi ：10.12092/j.issn.1009-2501.2023.07.010文拉法辛（venlafaxine ，VEN ）为苯乙胺衍生物，其主要的活性代谢物O-去甲基文法拉辛（O-des-venlafaxine ，ODV ）能有效拮抗5-羟色胺（5-hy-droxytryptamine ，5-HT ）和去甲肾上腺素（norepi-nephrine ，NE ）的再摄取［1］。
据报道，人肝脏和酵母微粒体经含人CYP2D6cDNA 表达质粒转化后，催化VEN 的O-去甲基化，这是VEN 在体内代谢的主要途径［2］。
由于个体之间存在差异，VEN 对不同机体作用效果不同，存在用药安全或者疗效不达标等问题。
确定VEN 的剂量-暴露-疗效/安全性的量化关系，挖掘并量化造成个体间差异的显著影响因素，是解决此问题的关键，不仅可以优化特殊人群或超说明书使用的剂量，而且可以提高临床试验设计优化剂量的安全性和有效性。
在药物临床使用中，由于存在个体差异导致在相同的给药方案下，不同患者的治疗结果可能出现较大差异，常常存在两种状况：（1）患者依从性差、体型大或代谢酶诱导等因素而导致在处方剂量下达到的药物浓度过低，其药物反应可能是次优的并导致非预期的结果。
抗抑郁药盐酸文法拉辛的研究进展
赵蓉;黄璐;耿海明
【期刊名称】《广东化工》
【年(卷),期】2009(36)12
【摘要】文拉法辛是第一个5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取双重抑制剂,由于其疗效肯定、起效快、副作用小、耐受性好,而备受关注.文章主要从合成方法、药理作用、药代动力学、临床应用以及不良反应这五个方面归纳和介绍该药的研究进展,为该药的进一步研究及临床应用提供参考依据,参考文献11篇.
【总页数】2页(P98-99)
【作者】赵蓉;黄璐;耿海明
【作者单位】武汉远大制药集团药物研究所,湖北,武汉,430035;华中科技大学同济医学院药学院,湖北,武汉,430030;武汉远大制药集团药物研究所,湖北,武汉,430035;武汉远大制药集团药物研究所,湖北,武汉,430035
【正文语种】中文
【中图分类】TQ
【相关文献】
1.文法拉辛治疗帕金森病合并抑郁的疗效观察 [J], 刘宏;刘微娇
2.米氮平与文法拉辛治疗老年抑郁症对照研究 [J], 王皋茂
3.文法拉辛与氟西汀治疗脑卒中后抑郁的疗效研究 [J], 罗奕
4.文法拉辛联合普瑞巴林治疗纤维肌痛综合征的临床效果 [J], 刘庆涛
5.可乐定和文法拉辛均有助于乳腺癌患者潮热症状的治疗 [J],
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中 国 药 科 大 学 学 报
Journal of China Pharmaceutical University 1999,30(4):249～250
抗抑郁药文拉法辛的合成研究Ξ
周金培 张惠斌 黄雪珍 黄文龙
(中国药科大学药物化学研究室,南京210009)
摘 要 以苯甲醚为起始原料,采用新路线经傅克酰化、胺化、还原、溴代、格氏五步反应制得新型抗抑郁药文拉法辛(venlafaxine),总收率为11%,反应原料易得,反应条件温和,后处理方便,适合工业化生产。
关键词 抗抑郁药;文拉法辛;合成
文拉法辛(venlafaxine,1)化学名为(±)212[22 (二甲胺基)212(42(甲氧基苯基)乙基]环己醇盐酸盐,商品名E ffex or,是Wyeth2Ayerst公司开发的新一代抗抑郁药,1993年底获得美国FDA批准。
文拉法辛是一种不同于其他抗抑郁药的具有独特化学结构和神经药理学作用的新型抗抑郁药,通过抑制52羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取而发挥抗抑郁作用,对单胺氧化酶等无抑制作用。
临床试验表明文拉法辛起效快,副作用小,对老年性抑郁症的治疗作用与年轻患者效果相似,长期使用安全有效,作用明显优于氟西汀[1]。
文献报道[2]1的合成以对甲氧基苯乙腈为原料,在低温(-70℃)和正丁基锂作用下与环己酮反应,再经高压还原,Leuckart反应制得。
但该路线原料不易得,反应条件苛刻,设备要求高,生产成本较高。
我们根据文拉法辛的结构特征,结合文献,设计了新的合成路线,以苯甲醚为原料,经傅克酰化、胺化、还原、溴代、格氏五步反应制得,见Scheme1。
新路线具有原料易得,反应条件温和,后处理方便,适合工业化生产等优点。
我们曾试图用苯甲醚与醋酐反应制得对甲基苯乙酮,再与溴素反应,但所得2溴代类似物质量差,纯度低,后改用氯乙酰氯与苯甲醚进行傅克反应,所得2质量好,收率稳定。
胺化产物3不经纯化直接用于下步还原,两步收率达64%。
1的结构经红外光谱、核磁共振谱、质谱确证。
Scheme1
CH3O ClC OCH2Cl,AlCl3
CH3O COCH2Cl
2
H N(CH3)2
CH3O COCH2N(CH3)2
3
K BH4
CH3O
OH
N(CH3)2
4P Br3
CH3O
Br
N(CH3)2
5
(1)Mg
(2)O
CH3OH
N
CH3
CH3・HCl
1
1 实验部分
熔点用b形管熔点仪测定,温度计未校正;核磁共振用J E O L FX90Q核磁共振仪;红外光谱用Nicolet Im pact410型红外光谱仪测定;质谱为Finnigan FT MS22000型质谱仪测定。
42甲氧基2α2氯代苯乙酮(2)
苯甲醚38g(0.35m ol),无水苯150ml,搅拌下滴加氯乙酰氯46g(0.4m ol),同时分批加入无水三氯化铝70g(0.52m ol),加完后升温回流反应4h,蒸去苯。
搅拌下慢慢倒入含少量盐酸的冰水中,析出固体,抽滤,用5%碳酸钠洗涤,再用常水洗至中性。
固体用甲苯和甲醇混合溶剂重结晶,得淡黄色针状晶体(45g,69.6%),m p97～99℃(文献m p
942
Ξ收稿日期 1999204213
100～102℃[3])。
42甲氧基2α2二甲胺基苯乙酮(3)
化合物230g(0.16m ol),乙醇200ml,33%二甲胺水溶液50ml,室温搅拌15h后,蒸除乙醇,得黄色剩余物,直接用于下步反应。
N,N2二甲基222羟基2(42甲氧基)苯乙胺(4)
上述胺化产物,乙醇100ml,搅拌下分批加入四氢硼钾8.6g(0.16m ol),室温反应8h后,将乙醇蒸干,剩余油状物用水80ml处理,氯仿(60ml×3)萃取,干燥,脱溶,减压蒸馏收集bp158～164℃Π15mmHg,得无色液体(20g,64%),(文献bp160～168℃Π16mmHg[4])。
4在乙醇中通HCl制得盐酸盐,白色针状晶体,m p140～142℃。
IR(K Br)υ3395,3246,1614,1588,1517,1248cm-1;1H NMR (C DCl
3
)δ2.96(s,6H,2×CH3), 3.21(d,2H, CH2N),3.77(s,3H,CH3O),5.25(t,1H,CH),6.89 (d,2H,ArH),7.29(d,2H,ArH)。
N,N2二甲基222溴2(42甲氧基)苯乙胺(5)[4]
三溴化磷30g(0.11m ol),干燥氯仿100ml,冰盐浴冷却,搅拌下慢慢滴加化合物419.5g(0.1 m ol)和干燥氯仿100的溶液,再升温回流15h 后蒸干氯仿,加入无水乙醇40ml,过滤,滤液加入乙醚,析出淡黄色固体,固体用异丙醇重结晶,得淡黄色晶体(18g,53%),m p204～207℃,为5氢溴酸盐。
(±)212[22(二甲胺基)212(42(甲氧基苯基)乙基]环己醇盐酸盐(1)
化合物5氢溴酸盐6.8g(0.02m ol),用稀氢氧化钠游离,氯仿(30ml×3)萃取,干燥,脱溶后,加入四氢呋喃5ml。
取镁条0.5g(0.02m ol),四氢呋喃25ml,碘粒少许,搅拌加热,滴加5四氢呋喃溶液,再回流1h后,冷却,滴加环己酮2g(0.02 m ol),升温回流1h,蒸出四氢呋喃,冷却,加入甲苯30ml,滴加浓盐酸至pH=1,析出固体,固体用异丙醇重结晶,得白色晶体(2.6g,47%),m p213～215℃(文献[1]m p215～217℃)。
IR(K Br)υ3350, 2945,2989,1589,1519cm-1;1H NMR(C DCl3)δ1.40 (m,10H,cyclohexyl),2.71(s,6H,2×CH3),3.01(t, 1H,CH),3.50(d,2H,CH2N),3.85(s,3H,CH3O), 6.88(d,2H,ArH),7.40(d,2H,ArH);FAB2MS:278 (MH+)。
参考文献
1 Pento JT.WY245030.Drugs Fut,1988,13(9):839
2 M orris GE,Patric J.Phenethylam ines derivatives and intermediates.
EP,1984,112669(C A,102:5895e)
3 V olovel′skii LN,K hukhryanskii VG.Synthesis of chlorotrianisene from ω2chloro2p2methoxyacetophenone.Med Prom SSSR,1965,19(4):14
(C A,63:5548f)
4 Chapman NB,T riggle D J.Di2N2substituted222halogenoethylam ines.J Chem Soc,1963,3:1385
Studie s on Synthe sis of Antidepre ssant Venlafaxine
Zhou Jinpei,Zhang Huibin,Huang Xuezhen,Huang Wenlong
Division o f Medicinal Chemistry,China Pharmaceutical Univer sity,Nanjing210009
Abstract New antidepressant venlafaxine was a noradrenalin and52HT uptake inhibitor(SSRIs)with fewer side2 effects than tricyclic antidepressant drugs.In this paper,we reported the synthesis of venlafaxine by adopting a new route via five steps with methoxybenzene as starting material.The total yield was11%and the term of reaction was m oderate and suitable for a scale production.
K ey w ords Antidepressant;Venlafaxine;Synthesis
052 中国药科大学学报 30卷。
