二甲双胍治疗糖尿病的临床药理研究进展

18中国处方药 第16卷 第1期·综述·

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中国医科大学学报，2016，45（12）：1139-1142.糖尿病（DM）是慢性血葡萄糖水平异常增高为特征的代谢疾病群；其高血糖水平是由于胰岛素作用缺陷和（或）胰岛素分泌缺失所致。该病并发症多，致使患者生活质量下降，病死率增高，因此需要积极防治。目前糖尿病治疗方式多种多样，在血糖控制、并发症预防等方面各有千秋，寻找更好的治疗方法对提高患者生活质量，延长寿命有重要意义。二甲双胍是近年来应用于糖尿病治疗的一线药物，其降糖、控体重、提高组织胰岛素敏感性等作用被临床研究证实[1]。关于该药治疗糖尿病机制的研究较多，尤其是在糖尿病患者中抗肿瘤、大血管病发生机制取得可观进展。1 二甲双胍治疗糖尿病机制1.1 控制体重治疗糖尿病糖尿病发生与脂肪堆积独立相关，在同种族人群中，体重指数（BMI）越高则患糖尿病风险越大，体重增加引起2型糖尿病胰岛素抵抗增加，控制血糖难度增加。其机制可能是脂肪能诱导炎性因子及化学因子，触发脂肪组织炎症，长期炎症影响胰岛素合成代谢，胰岛素在代谢组中的信号传导，引起胰岛素抵抗，形成糖代谢及处理障碍，引发糖尿病。二甲双胍具有减轻体重的作用，在超重、肥胖患者中效果好，在正常体重患者中无降低体重作用；二甲双胍是通过减少脂肪含量实现体重调节，因此对超重、肥胖糖尿病患者而言能减少脂肪含量，降低糖尿病进展风险[2]。1.2 通过降糖治疗糖尿病 二甲双胍具有显著的降糖作用，在临床研究中被证实具有较沙格列汀等药物更好的降糖效果，被国际糖尿病联盟（IDF）2005年全球2型糖尿病诊疗指南指定为2型糖尿病一线治疗最佳用药。近年研究发现其降糖机制有[3]：①经肝细胞膜G蛋白恢复胰岛素抑制腺苷酸环化酶，提高组织胰岛素敏感度，保护胰岛β细胞不受损伤，延缓肠道葡萄糖吸收；增加周围组织对葡萄糖的利用率。②对糖原异生进行抑制，减少肝糖输出，降低患者糖化血红蛋白及血糖水平。1.3 降低胆固醇、三酰甘油水平二甲双胍不仅有良好降糖作用，还能通过抑制胆固醇生物合成及储存降低总胆固醇及三酰甘油水平。1.4 抗炎、提高胰岛素敏感性二甲双胍能激活腺苷环磷酸蛋白激酶（AMPK），从而抑制C反应蛋白、白细胞介素、肿瘤坏死因子等多种炎症因子释放，具有显著抗炎效果。而炎症与组织胰岛素敏感性和糖代谢有关，抗炎治疗能改善糖尿病患者胰岛素敏感性和糖代谢，从而治疗糖尿病。而炎症反应参与胰岛素抵抗，例如白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等炎症因子具有下调PPAR-γ表达的作用，从而诱导胰岛素抵抗[4]。因此治疗炎症同时具有治疗胰岛素抵抗的作用，能提高局部组织胰岛素敏感性，治疗糖尿病。2 二甲双胍对糖尿病患者肿瘤发病影响机制2.1 降低糖尿病患者癌症风险 近年来，荟萃分析发现二甲双胍能有效降低胰腺癌、直肠癌、结肠癌、肝细胞癌风险。该药物通过降低空腹血清胰岛素、二甲双胍治疗糖尿病的临床药理研究进展吴飞（当阳市中医医院，湖北宜昌 444100）【摘要】目的 二甲双胍在近年临床研究中被证实效果优于诸多常用降糖药。本文总结近年该药治疗糖尿病的药理研究进展，为二甲双胍治疗糖尿病进一步研究及推广提供参考。方法 通过阅读大量文献，总结临床经验，整理二甲双胍治疗糖尿病药理研究进展，发现除治疗糖尿病外，该药在糖尿病患者抗肿瘤、糖尿病并发大血管病防治机制上有突出进展，予以重点分析。结果 二甲双胍主要通过降糖、调脂肪、提高胰岛敏感性、抗炎、降低游离脂肪酸等机制发挥治疗糖尿病和抗糖尿病并发肿瘤、并发大血管病的效果；其中激活腺苷环磷酸蛋白激酶（AMPK）是作用关键链。结论 二甲双胍治疗糖尿病效果显著，能有效降低糖尿病患者癌症发生率和大血管疾病发生率，有利于并发症预防。【关键词】二甲双胍；糖尿病；药理研究；肿瘤；抗大血管疾病19Journal of China Prescription Drug Vol.16 No.1·综述·降血糖，改善胰岛抵抗、抑制蛋白质合成代谢等发挥肿瘤细胞抑制作用，其抗肿瘤效应和分子信号机制经动物及细胞模型得到证实[5]。因此用于糖尿病治疗中兼具抗肿瘤效果。2.2 二甲双胍用于糖尿病的抗肿瘤机制2.2.1 直接机制①激活AMPK、阻止肿瘤细胞合成和增殖。AMPK在真核细胞生物中广泛表达，是细胞能量代谢核心调节因子。正常细胞在代谢应激和饥饿状态下，通过激活AMPK能促进机体分解代谢，对合成代谢进行抑制，维持细胞生存；而在癌细胞中，二甲双胍激活AMPK能抑制合成代谢，限制肿瘤生长和增殖。②诱导细胞周期停留。二甲双胍激活AMPK后能对mTOR活性进行抑制，导致细胞周期蛋白D1（cyclin-D1）等细胞周期关键蛋白合成不足，细胞周期停滞，从而发挥抑制肿瘤细胞生长作用。③诱导细胞凋亡。二甲双胍能提高抑癌基因P53，从而激活P53靶基因促凋亡蛋白Bax，抑制Bcl-2活性，诱导乳腺癌细胞凋亡。该药通过激活AMPK抑制未折叠蛋白激发的反应（UPR）活性，诱导急性髓细胞白血病淋巴母细胞凋亡。④消除肿瘤干细胞。近期研究发现小剂量二甲双胍能抑制人乳腺癌细胞转化，并杀灭其中肿瘤干细胞，与化疗药物合用可推迟乳腺癌复发；二甲双胍抑制肿瘤细胞转化，对肿瘤进展进行抑制，选择性杀灭肿瘤干细胞，防止肿瘤复发[6]。2.2.2 间接机制①二甲双胍能下调胰岛素、癌细胞表达胰岛素及胰岛素样生长因子受体（IGF-R），缓解因IGF-R高表达引起的癌细胞增殖转移促进作用，从而延缓癌细胞增殖。②抑制血管生成。二甲双胍能对胰岛素、IGF-1诱导的HIF-1α、血管内皮生长因子（VEGF）表达发挥抑制作用，经NF-kB、Erk1/2/Erk5通路提高抗血管生成因子TSP-1水平，抑制血管生成，从而限制肿瘤血管生长[7]。③二甲双胍的抗炎效果限制肿瘤微环境，抑制细胞恶化和肿瘤干细胞生长。3 二甲双胍对糖尿病大血管病的防治机制3.1 调脂糖尿病患者发生冠状动脉粥样硬化（AS）几率较健康人群高，血脂是首要启动因素，是并发心血管事件的独立危险因素。新近研究发现二甲双胍能改善胰岛素抵抗指数（IR）、减轻体重从而调整血脂；还能在降糖作用外，发挥独立的调脂作用[8]：①IR和2型糖尿病患者血游离脂肪酸（FFA）明显升高，而FFA升高与血管病变有关。肥胖2型糖尿病多有脂肪肝和内脏肥胖，脂肪细胞分泌FFA使血FFA升高，产生脂毒性，加重IR和胰岛β细胞功能伤害，并伤害大血管。二甲双胍能使糖尿病患者餐后和空腹FFA降低10%～20%，从而缓解高血脂引起的高FFA，缓解FFA对大血管的损伤。②能降低三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），从而使血浆小而密的LDL-C（SLDL）水平降低；而SLDL升高是糖尿病并发AS的独立危险因素，因此二甲双胍通过上述机制能降低糖尿病患者AS风险。3.2 调血压高血压是糖尿病患者并发AS的独立危险因素。二甲双胍通过降低周围血管阻力和血压，使微动脉顺应性提高，提高局部血供和营养交换，轻度降低舒张压和收缩压。邢琛等[9]研究者发现采用二甲双胍治疗2型糖尿病6个月，舒张压、收缩压分别下降12.30%、11.20%，其效果比格列本脲显著。有研究者对盐敏感肥胖者使用二甲双胍和生活干预，治疗后患者体质量均降低13%，血压降低6.71%，其盐敏感也显著降低。提示二甲双胍能干预盐敏感肥胖高血压患者血压。3.3 防心衰 2型糖尿病发生心力衰竭（HF）的风险是同龄、同性别非糖尿病者的2.5倍。二甲双胍是目前唯一能有效降低糖尿病心血管死亡率的药物。近年来许多研究证实二甲双胍能预防糖尿病HF，及时用于一贯认为禁忌使用二甲双胍的心力衰竭中，也并不会增加乳酸中毒风险。陈玉琴等[10]研究者在大样本糖尿病合并HF患者中单用二甲双胍或单用磺脲类药物，发现二甲双胍组1年、2.5年时全因死亡率和再住院率均低于磺脲类药物组。二甲双胍抗HF机制可能有[11-12]：①提高心肌细胞膜葡萄糖转运蛋白1和葡萄糖转运蛋白4的产生，促进细胞内糖吸收和利用，抑制FFA过氧化作用，缓解HF高交感神经状态引起的循环FFA升高，抑制高FFA心脏毒性。②能激活腺苷环磷酸蛋白激酶（AMPK），加快其磷酸化，引起内皮型一氧化氮合酶（eNOS）磷酸化，增强内皮功能，缓解左心室扩张，改善左心室射血分数和舒张末期压力，缓解心肌凋亡及重构；但这一机制在eNOS或AMPK缺乏或受损时无法体现。3.4 抗炎保护大血管AS源于内皮系统动脉壁慢性炎症，而糖尿病也是慢性炎性疾病，其炎症因子浓度高。二甲双胍能通过抗炎作用保护大血管，其机制可能是：①降低血浆C反应蛋白（CRP）、纤溶酶原激活物抑制因子-1（PAI-1）水平，抑制氧化应激，提高内皮功能，延缓AS进展[13]；②抑制核因子KB（NF-KB），从而减少炎症因子产生。核因子KB是调控基因转录重要因子，其P65亚基与其抑制蛋白IkBs结合掩盖了NF-KB转移信号部位，因此以非活化形式存在于细胞质内，对NF-KB进入细胞核以及与核内特异DNA结合均有显著抑制作用。二甲双胍能抑制血管平滑肌细胞IL-1β的诱导活化和NF-KB核易位，减少血管平滑肌细胞、血管内皮细胞、巨噬细胞中IL-1β诱导的炎症因子（IL-8、IL-6）释放，降低IL-1β诱导的NF-KB P65蛋白磷酸化，对IKBα降解以及IL-1β诱导的促炎蛋白Akt起抑制作用；且二甲双胍对PI3K活性无影响，说明二甲双胍是对PI3K下游作用后发挥NF-KB活性抑制作用和抗炎作用[14]。；③激活AMPK能抑制多种炎症因子释放，阻止mTOR和eEF-2通路对蛋白质合成进行抑制，产生抗炎性，减少血管黏附分子，减少白细胞黏附，提高血管通透性[15]。二甲双胍在近年来糖尿病治疗中应用广泛，能有效控制糖尿病患者血糖水平，同时能一定程度上控制肥胖者、超重者体重，降低胆固醇、三酰甘油水平，提高胰岛素敏感性，达到缓解糖尿病病情的目的；二甲双胍能间接或直接影响肿瘤发病机制，降低糖尿病患者患肿瘤风险；二甲双胍通过调血压、调脂、抗炎等保护大血管，预防糖尿病并发大血管病，在糖尿病病情控制上具有良好发展前景。参考文献 [1] 母义明， 纪立农， 宁光， 等. 二甲双胍临床应用专家共识. 中国糖尿病杂志， 2016， 24（10）: 871-884.[2] 李琼， 李一梅， 谢波， 等. 阿卡波糖与二甲双胍治疗糖尿病前期疗效的Meta分析. 中国全科医学， 2015， 11（3）: 304-311.[2] 孙玥， 李英， 王敏哲. 沙格列汀联合二甲双胍治疗初诊2型糖尿病患者的疗效. 中国老年学杂志， 2014（15）: 4172-4173.[4] 侯沃霖， 张丹丹， 陆蔚， 等. 二甲双胍对2型糖尿病患者CA125水平的影响及其相关因素.中华医学杂志， 2014， 94（18）: 1380-1383.[5] 裴林夕， 林日扬， 董时广， 等. 二甲双胍联合阿卡波糖治疗超重、肥胖2型糖尿病的疗效分析. 中国医师杂志， 2014， 16（6）: 809-