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趋化因子研究进展2

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趋化因子研究进展2

趋化因子研究进展2
趋化因子受体在不同亚类T细胞中的表达谱
Nature Immunology, 2008 , 9(9), 970-980
（2）CKR在DC迁移和功能成熟中具有不同的表达模式:
非成熟DC：CCR1，2，5， CXCR4， 易于向炎症部位聚集，摄取抗原；
成熟DCБайду номын сангаасCCR4，7，CXCR4，负载抗原,向淋巴组织迁移。
三、趋化因子的基本功能
（一）趋化作用； （二）上调整合素的表达, 活化白细胞； （三）促进细胞脱颗粒和生物活性物质释放:
CCL2：Ba释放组织胺；CXCL8： Neu产生活性物质，呼吸爆发；
（四）调节血管生成：
ELRCXC 、CCL2促进血管生成； CXCL10 、CCL21/SLC抑制血管生成。
CCR5、CXCR4是HIV感染人体细胞的共受体
HIV感染人体细胞的过程
Chem Biol Drug Des 2008; 72: 97–110
CCR5、CXCR4和HIV感染
It is currently believed that 90% HIV strains use CCR5 (macrophage tropic) for initial infections, and the infected viruses undergo mutations that allow them to use CXCR4 (T cell tropic) as the infection progresses to AIDS.
Tian Jin et al, Cytokine 44 (2008) 1–8.
CCR5缺失突变对嗜MØ HIV病毒感染有抵抗 性
Maraviroc, the first US Food and Drug Administration–approved drug from a new class of antiretroviral agents

趋化因子及其受体对卵巢癌发生发展的作用的研究进展

趋化因子及其受体对卵巢癌发生发展的作用的研究进展

2020年第9期广东化工第47卷总第419期 · 129 ·趋化因子及其受体对卵巢癌发生发展的作用的研究进展向雨，张泽宇，辛华*(佳木斯大学附属第一医院，黑龙江佳木斯154007)[摘要]卵巢癌是常见的生殖系统恶性肿瘤之一，由于卵巢癌发病早期多无症状，死亡率占各类妇科肿瘤之首。

因此，寻找早期诊断卵巢癌的标志物意义重大。

趋化因子是一类炎症介质，它们能够在多种肿瘤发生发展过程中发挥重要作用。

本篇综述报道了趋化因子对卵巢癌发生发展的作用的研究进展。

[关键词]卵巢癌；趋化因子；肿瘤标志物[中图分类号]TQ [文献标识码]A [文章编号]1007-1865(2020)09-0129-02Research Progress on the Role of Chemokines and Their Receptors in theDevelopment of Ovarian CancerXiang Yu, Zhang Zeyu, Xin Hua*(First Affiliated Hospital, Jiamusi University, Jiamusi 154007, China)Abstract: Ovarian cancer is one of the common malignant tumors of the reproductive system. Because ovarian cancer is mostly asymptomatic in the early stages, the mortality rate is the highest in all types of gynecological tumors. Therefore, it is of great significance to find markers for early diagnosis of ovarian cancer. Chemokines are a class of inflammatory mediators, and they can play an important role in the development of many tumors. This review reports the research progress on the role of chemokines in the development of ovarian cancer.Keywords: ovarian cancer；chemokine；tumor markers1 引言上皮性卵巢癌是妇科肿瘤死亡的最常见原因。

趋化因子CXCLl2和趋化因子受体CXCR4与胃癌的研究进展

趋化因子CXCLl2和趋化因子受体CXCR4与胃癌的研究进展

［］ 闫瑞忠 ，任龙韬． 浮肩损伤的临床治疗 ［ ．中国骨 与 ３ 漂 Ｊ ］
关节损伤杂志 ，２ ０ ，２ （） ５ — ５ ． ０ ８ ３ ２ ：１５ １６
［］刘 志英 ，徐杰 ，张永进 ，等 ．手术治疗浮肩损伤 ３ ４ ０例
报告 ｆ．中医正骨 ，２ ０ ，２ （） ５ ５ ． Ｊ １ ０ ８ ０ ３ ：５ — ６
・
综
述・
趋 化 因子 Ｃ Ｃ １ 和趋化 因子受体 Ｃ Ｃ ４与 胃癌 的研究进展 Ｘ Ｌ２ ＸＲ
何
（ 云南省第一人 民医院
甜 综述
唐
慧ｚ ，郭 强 审校
昆明 ６ ０ ３ ） ５ ０ ２
１ ．消化 内科 ；２ ．临床基础 医学研究所 ，云南省重点实验室 ，云南
关键词 ：胃癌 ；趋化因子 Ｃ Ｃ １ ；趋化 因子受体 Ｃ Ｃ ４ Ｘ Ｌ２ Ｘ Ｒ 中图分类号 ：Ｒ ３ ． ７５ ２ 文献标识码 ：Ｂ 文章编号 ：１０ — １ １ （０ ４ ０ ３ — ５ ０ ６ ４４ ２ １）０ — ４９ ０ １
（Ｄ 一 ） Ｓ Ｆ １ ，在其趋化 因子特异性受体介导作用下 ，
构 成 Ｃ Ｌ ２Ｃ Ｃ ４生 物 轴 ，形 成 一 个 与细 胞 间 ＸＣ １／Ｘ Ｒ
收稿 日期 ：２ １ 一Ｏ —２ ０１ ３ ２ 基金项 目：云南省科技厅社会发展项 目 （ ０ Ｃ １９ ；云南省社会发展科技计划一社会事业发展专项 （０９ Ａ ０ ） ２ ９ Ｄ ２） ０ ２０ Ｃ ０ ９ 作者 简介 ： 何甜 （ ８ ～ １ ６ ）女 ，２ １ 年毕业于武汉科技大学 ，从事消化 内镜工作。 ９ ００ 通讯作者 ：郭强 ，教授 ，主任 医师 ，Ｅ ａｌｇ ｋ Ｏ ＠ｓ ａ ｏ ｍ ｉ ｑｊ ３ ｉ ． ｉ ： Ｏ ｎｃｎ

趋化因子及其受体与免疫细胞关系研究进展

趋化因子及其受体与免疫细胞关系研究进展
1678 综 述
陕西医学杂志 2008 年 12 月第 37 卷第 12 期
趋化因子及其受体与免疫细胞关系研究进展
青海大学附属医院血液科 ( 西宁 810001 ) 冀林华综述 任汉云 3 审校
在 初次免疫 应答中, 携带 抗原的 树突 状细胞 从外周 组织 迁移到富含 T 细胞的淋巴结, 与 na iveT 细胞相 互作用, 引导 它 们的增殖和分化, 产生的效应 T 细胞具有迁移到外周炎症组织 的能力 。 在炎症条件下, 非淋 巴组织中大多数炎症 性趋化因子是增 多的, 能募集 活化的效应 T 细胞, 在二级淋巴组 织效应 T 细 胞 的产生过程中, 能结 合炎症性趋化因子的 受体也增多。 趋化因 子与其免疫 细胞群表达 受体结 合指导相 应免疫 细胞的 迁移和 活化。 一些组织的上皮细胞特异性分泌的趋化因子可以募集淋 巴细 胞到 相 应的 部 位, 如小 肠 中 的 T EC K � CCL 25, 皮肤 中 的
dc在体内进行抗原呈递是一个动态的迁移过程dc的体内迁移能力与其成熟状态有关westerstranswell系统中研究发现ifn2il21il26和pge2诱导dc成熟并增强其迁移能力提示体内局部炎性因子的分泌可为dc提供成熟的环境有利于dc诱导炎性反应和在体内迁移树突状细胞在淋巴细胞的迁移中发挥关键性作用
T 细胞向炎症损 害区的有效 募集还需要 效应 T 细胞与 炎
能衰减 Th1 型应答。
3 趋化 因子及其 受体 与树突 状细 胞 (Dendritic cell, DC )
DC 在体内 数量较少, 分 布于全身。 具有不同的 亚型和生物 学功能, 具有摄取、 加工和提呈抗原, 并激活 T 细胞的作用, DC 是最有效的抗原提呈细胞, 是体内唯一能激活初始型 T 细 胞的 抗原提呈细胞。 在激活 静止的 T 细胞和启动 T 细 胞依赖的 免 疫应答中起特殊作用 。DC 启动免疫反应 的能力取决于它们特 异的游走和向组织汇集的特点。DC 在体 内进行抗原呈递是一 个动态 的迁 移过程, DC 的体 内 迁移能 力 与其成 熟 状态有 关,

趋化因子CCL28研究进展及其与肿瘤的关系

趋化因子CCL28研究进展及其与肿瘤的关系

-综述•趋化因子CCL28研究进展及其与肿瘤的关系"梁天12,朱晓明】#1.空军军医大学唐都医院妇产科（西安710038）$.空军军医大学基础医学院（西安710032）摘要CCL28%又称为粘膜相关上皮趋化因子（MEC）,是2000年新发现的一种CC趋化因子，由上皮细胞分泌，参加局部免疫反应，其受体为CCR10和CCR3。

近年来研究发现其与肿瘤的发生发展密切相关，本文主要对其近年来的主要研究进展作以综述$关键词粘膜相关上皮趋化因子；肿瘤；病因学中图分类号：R73-3文献标识码:A DOI：10.3969/j.issn.1000-7377.2019.06.037趋化因子是一大类小分子量蛋白质（相对分子量8000〜10000）,由67〜127个氨基酸组成，通过与特定细胞上相应的趋化因子受体结合，参与白细胞向血管、淋巴器官或其他组织的定向迁移，从而介导炎症过程，同时它也参与机体发育、免疫稳态等过程-目前，基于N末端2个半胱氨酸残基之间的氨基酸个数的位置，已有接近50个趋化因子被发现,根据其N末端2个半胱氨酸残基之间的氨基酸个数的位置，它们可被分为CXC、CC、X3C、（X）CC和CX五类[1]-近年来，有关研究发现它与肿瘤的发生和发展密切相关，现综述如下-1CCL28的发现与结构2000年Wang2等从鼠的肾脏分离出来一种新的CC趋化因子,命名为CCL28,并克隆到了它的开放阅读框，该序列共编码了127个氨基酸，其中N末端的22个氨基酸是信号肽-在序列相似性方面，不同物种之间的CCL28具有高度同源性，克隆的兔CCL28基因与绵羊和野猪的76.7%和77.4%同源，推导的氨基酸序列则与绵羊和野猪的56.8%、56.8%同源-研究发现，与CCL28氨基酸序列相似的CC家族趋化因子为: CCL27/CTACK、CCL25/TECK、CCL17/TARC、CCL120/MIP-3a、CCL19/MIP-3$和CCL21/6Ckine。

趋化因子及受体与胚胎植入研究进展

趋化因子及受体与胚胎植入研究进展
不 同 的 趋 化 因 子 。在 趋 化 因 子 中 都 有 ２个 保 守 的 半 胱 氨 酸 （） ｃ 。根 据 靠 近 分 子 氨 基 端 （ Ｎ端 ） 的 前 两 个 ｃ问 是 否 插入 其 他 氨 基 酸 ，将 它 们 分 为 ４个 亚 类 ： Ｃ Ｃ类 （ 入 １ 氨 Ｘ 插 个 基酸 残 基 ） ，亦 称 类 趋 化 因 子 ， 如 白 细 胞 介 素 一 ８ （ ｔ ｌ ｋ 一８ Ｌ一 ） ｃ类 （ 插入 其 他 氨 基 酸 ） Ｉｅｅ ｉ ｎ ｒ ｕ ｎ ，Ｉ ８ ；ｃ 不 ，又 称
化 因子结合 的受 体则 分别被称为 ｃ类和 Ｃ ３ Ｘ Ｃ类受体 。这些
受 体 通 常 表 达 于 免 疫 细 胞 、 内皮 细 胞 等 的 细 胞 膜 上 ， 大 约 由 ３０个 氨 基 酸 组 成 的 Ｇ Ｐ一蛋 白耦 联 的 跨 膜 受 体 ，７个 跨 ２ Ｔ 膜 区将 分 子 分 成 细 胞 外 自 由的 Ｎ一端 、３个 细 胞 外 环 、３个
Ｂ类 趋 化 因 子 ， 如 单 核 细 胞 趋 化 蛋 白 一 １ （ ｏｏｙ Ｍ ｎｃｅ ｅｅ ｏｔａｔ ｔ ｒｔｎ ，Ｍ Ｐ一１ ；Ｃ ３ ｈｍ ａｒ ａ ｏ ｉ一１ Ｃ ｔｅ ｎ ｐ ｅ ） Ｘ Ｃ类 插 入 ３个 其 他
氨 基 酸 ，如 （Ｌ ） ｃ类 （ ＦＫ ； Ｎ端 仅 １个 ｃ）如 Ｌ ｍ ｈｍ ｆ ｙ ｐｏ ｅｎ ｉ
张 绪 东 综述 徐 键 审校
中 图 分 类 号 ：Ｒ ２ ． ３ １３
文 献 标 识 码 ：Ｂ
文 章编 号 ： １０ ９ １ （０ ７ ４０５ －３ ０７０３ ２０ ）０ － ４０ ０
胚 胎 植 入 是 指 胚 胎 进 入 子 宫 腔 后 与 子 宫 内膜 黏 附 、并 且 埋植 于 其 中 的 过 程 。 胚 泡 发 育 与 子 宫 内 膜 必 须 协 调 同 步 ， 并 于 子 宫 内 膜 着 床 窗 开 放 时期 相 互 识 别 ，着 床 才 会 成 功 。 调 控胚 胎着 床 的 机 理 十 分 复 杂 ，与 之 相 关 的 因 素 较 多 ，包

趋化因子研究进展

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(二） CCL21/SLC，CCL19/ELC和CCR7、CXCL13/BCA-1/BLC和CXCR5 协助T、B、DC细胞在周围免疫器官中正确定位并相互作用
T： CCR7; DC：CCR7; B： CCR7 、CXCR5; TFH：CXCR5
T区HEV：SLC、ELC; B滤泡区HEV：BCA;
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37
（三）、趋化因子受体的表达
1、CKR有其相对特异的表达谱： CXCR4： Neu、Mo; CCR3: Eos、Bas； DARC：RBC
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趋化因子受体、配体及靶细胞
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2、CKR的表达具有时、空特异性： （1）在Th细胞的不同阶段，表达不同的CKR：
Naïve Th:CCR7, CXCR4; Th0: CCR7, CCR5, CXCR3 Th1: CCR5, CXCR3; Th2:CCR3,4,8, CXCR4
（3）其它具有趋化活性的细胞因子 IGF-1,FGF,HGF等细胞因子具有趋化活性，但它们 的主要作用不是趋化作用，不列为CKs。
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（四）趋化因子的共同结构特点
1、CKs分子量小，在8-12KD之间； 2、蛋白质一级结构上具有同源性，CXC与CC 成员之
间：20%-30%；
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3、多数CKs含有4个保守的Cys ，1，3位Cys、 2，4位 Cys形成功能必须的两对二硫键；
…ELRCXC……C……C… CXCL8/IL-8 等， 趋化Neu，不能趋化Mo；促进血管的生成。
非ELR CXC趋化因子:
…CXC……C……C… CXCL12/SDF-1等， 趋化Lymphocyte或HPC；抑制血管的生成。
同源性： CXC家族CK之间 ：25%-90%。 染色体定位：

趋化因子及其受体在胶质瘤中作用的研究进展

趋化因子及其受体在胶质瘤中作用的研究进展张晓辉ꎬ马莉ꎬ朴颖哲ꎬ李文良(天津医科大学肿瘤医院国家肿瘤临床医学研究中心天津市肿瘤防治重点实验室天津市恶性肿瘤临床医学研究中心ꎬ天津３０００６０)㊀㊀摘要:趋化因子是一类高度保守的小分子分泌蛋白ꎬ能够介导细胞定向移动ꎮ趋化因子与细胞膜上相应的趋化因子受体结合ꎬ激活下游信号通路ꎬ在细胞移动㊁增殖㊁分化㊁存活中发挥作用ꎬ从而参与机体的生理病理过程ꎮ趋化因子及其受体与炎症㊁免疫㊁肿瘤转移和侵袭关系密切ꎬ是肿瘤进展和治疗方面的研究热点ꎮ多种趋化因子及其受体在胶质瘤中表达升高ꎬ可促进胶质瘤细胞侵袭㊁增殖㊁存活㊁上皮间质转化ꎬ与胶质瘤干细胞和血液供应关系密切ꎬ有望成为胶质瘤治疗的新靶点ꎮ㊀㊀关键词:趋化因子ꎻ趋化因子受体ꎻ胶质瘤ꎻ靶向治疗㊀㊀ｄｏｉ:１０.３９６９/ｊ.ｉｓｓｎ.１００２￣２６６Ｘ.２０１９.２９.０２７㊀㊀中图分类号:Ｒ７３９.４㊀㊀文献标志码:Ａ㊀㊀文章编号:１００２￣２６６Ｘ(２０１９)２９￣００８９￣０４基金项目:国家自然科学基金青年项目(８１７０２４８１)ꎻ天津市自然科学基金青年项目(１５ＪＣＱＮＪＣ４４８００)ꎮ通信作者:李文良(Ｅ￣ｍａｉｌ:ｔｊｚｌｎａｏｘｉｋｅ＠ｓｉｎａ.ｃｏｍ)㊀㊀中枢神经系统原发恶性肿瘤中约８０％为胶质瘤ꎬ而胶质瘤中约５５％为ＷＨＯⅣ级的胶质母细胞瘤ꎬ其侵袭性强ꎬ恶性程度高ꎬ预后差ꎮ研究显示ꎬ趋化因子及其受体与肿瘤转移和侵袭关系密切ꎮ趋化因子是一类高度保守的小分子分泌蛋白ꎬ具有介导细胞定向移动的趋化作用ꎮ目前发现的趋化因子约有５０种ꎬ依据Ｎ端半胱氨酸残基的数目和相对位置分为ＣＸＣ㊁ＣＣ㊁ＸＣ㊁ＣＸ３Ｃ四类ꎻ趋化因子受体已发现约２０种ꎮ趋化因子与细胞膜上相应的趋化因子受体结合ꎬ激活下游的信号通路ꎬ在细胞迁移㊁增殖㊁分化㊁存活中发挥作用[１]ꎮ现将趋化因子及其受体在胶质瘤中作用的研究进展综述如下ꎮ１㊀趋化因子及其受体在胶质瘤中的表达㊀㊀研究发现ꎬ多种趋化因子及其受体在胶质瘤中表达升高ꎮＣＸＣＲ４主要表达于胶质瘤细胞ꎬ其配体ＣＸＣＬ１２主要表达于血管内皮细胞ꎬ二者在坏死旁肿瘤组织中尤其多见[２]ꎮＣＣＲ５㊁ＣＸＣＬ５㊁ＣＸＣＲ７㊁ＣＣＬ１１￣ＣＣＲ３在胶质瘤组织中的表达明显增高ꎬ并与患者肿瘤级别高㊁临床分期晚㊁生存时间短密切相关ꎬ提示其可用于胶质瘤患者的生存预后判断[３~６]ꎮ２㊀趋化因子及其受体与胶质瘤细胞增殖㊁迁移和侵袭２.１㊀ＣＸＣＬ１６及其受体ＣＸＣＲ６㊀ＣＸＣＬ１６及其受体ＣＸＣＲ６与胶质瘤细胞的增殖㊁迁移和侵袭有关ꎮＡｄａｍｓｋｉ等[７]报道ꎬ从切除的胶质母细胞瘤中分离出的快速迁移肿瘤细胞ＣＸＣＬ１６表达高于缓慢迁移肿瘤细胞ꎬ提示ＣＸＣＬ１６可促进胶质母细胞瘤细胞迁移ꎮＬｅｐｏｒｅ等[８]对鼠胶质瘤细胞系ＧＬ２６１和成人胶质母细胞瘤细胞进行研究ꎬ发现胶质瘤细胞产生的ＣＸＣＬ１６可促使胶质瘤相关小胶质细胞㊁巨噬细胞向抗炎和促肿瘤表型极化ꎬ抑制免疫反应ꎬ形成有利于肿瘤生长和侵袭的微环境ꎻ并且ＣＸＣＬ１６可直接作用于胶质瘤细胞表达的ＣＸＣＲ６ꎬ促进其增殖㊁迁移和侵袭ꎬ而抑制ＣＸＣＲ６或ＣＸＣＬ１６表达可显著降低胶质瘤细胞的增殖和侵袭ꎮ２.２㊀ＣＸＣＬ８及其受体ＣＸＣＲ１和ＣＸＣＲ２㊀弥漫浸润性生长和坏死是胶质母细胞瘤的重要特征ꎮＡｈｎ等[９]发现ꎬ在胶质母细胞瘤患者病理标本中ꎬＣＸＣＬ８阳性肿瘤细胞主要分布于坏死区边缘ꎻ而对人胶质母细胞瘤细胞系ＣＲＴ￣ＭＧ的研究表明ꎬ坏死细胞可诱导肿瘤细胞ｐ３８㊁ＪＮＫ㊁ＩκＢα磷酸化和转录因子ＡＰ￣１㊁ＮＦ￣κＢ结合到ＣＸＣＬ８启动子ꎬ导致ＣＸＣＬ８ｍＲＮＡ表达和蛋白分泌增加ꎬ显著增强胶质母细胞瘤细胞的迁移和侵袭能力ꎮＳｈａｒｍａ等[１０]研究发现ꎬ联合阻断ＣＸＣＲ１和ＣＸＣＲ２可明显抑制体外培养人胶质母细胞瘤细胞系Ｕ￣８７ＭＧ细胞的增殖ꎬ而对ＣＸＣＬ８及其受体ＣＸＣＲ１和ＣＸＣＲ２的共同阻断可以达到最大的抑制效果ꎮ２.３㊀ＣＣＬ５及其受体ＣＣＲ５㊀ＣＣＬ５及其受体ＣＣＲ５对胶质瘤细胞的增殖㊁迁移和侵袭有促进作用ꎮＤａｉ等[４]研究发现ꎬ上调ＣＸＣＬ５表达可以显著提高体外培养Ｕ８７细胞的增殖和迁移能力ꎬ下调则有明显的９８抑制作用ꎬ并且环境中ＣＸＣＬ５水平的变化同样会影响Ｕ８７细胞的增殖和迁移能力ꎬ显示ＣＸＣＬ５能通过自分泌和旁分泌方式作用于胶质瘤细胞ꎻ进一步分子机制研究提示ＭＡＰＫ信号通路的激活在ＣＸＣＬ５促进胶质瘤细胞的增殖和迁移中发挥作用ꎮＺｈａｏ等[３]对体外培养的人胶质瘤细胞系Ｕ８７和Ｕ２５１细胞进行研究发现ꎬＣＣＬ５￣ＣＣＲ５轴可以诱导胶质母细胞瘤细胞增殖和侵袭ꎻ另外ꎬ抑制ＣＣＲ５表达的Ｕ８７细胞的裸小鼠脑内移植瘤的生长得到显著抑制ꎬ可以见到明显的肿瘤体积缩小和质量减轻ꎮＷａｎｇ等[１１]研究发现ꎬ在胶质母细胞瘤组织中大量浸润的巨噬细胞可以分泌ＣＣｌ４ꎬ取其作用于体外培养Ｕ８７细胞的ＣＣＲ５ꎬ可以促进Ｕ８７细胞的ＭＭＰ￣９表达ꎬ提高Ｕ８７细胞的侵袭能力ꎻ而缺氧既可以通过上调ＩＲＦ￣８表达增加巨噬细胞的ＣＣｌ４分泌ꎬ也能促进Ｕ８７细胞的ＣＣＲ５表达ꎬ从两方面共同增强Ｕ８７细胞的侵袭能力ꎮ２.４㊀ＣＣＬ１１及其受体ＣＣＲ３㊀ＣＣＬ１１及其受体ＣＣＲ３可提高胶质瘤细胞的增殖㊁迁移和侵袭ꎮＴｉａｎ等[６]证实ꎬＣＣＬ１１/ＣＣＲ３对体外培养Ｕ２５１ＭＧ㊁Ｕ８７ＭＧ细胞的增殖㊁迁移和侵袭均有促进作用ꎮＰｕ等[１２]报道ꎬ抑制ＣＸＣＲ３表达可显著降低胶质母细胞瘤细胞的侵袭能力ꎬ而ＣＸＣＲ３过表达的胶质母细胞瘤细胞的侵袭能力明显提高ꎬ提示ＣＸＣＲ３可促进胶质母细胞瘤细胞侵袭ꎮ３㊀趋化因子及其受体与胶质瘤细胞存活与凋亡㊀㊀趋化因子及其受体可通过多种机制提高胶质瘤细胞的存活能力ꎮ胶质母细胞瘤细胞在室管膜下区可获得放射抗性ꎬ提高存活能力ꎬＣＸＣＬ１２在此过程中发挥重要作用ꎻ而使用ＡＭＤ３１００抑制ＣＸＣＬ１２/ＣＸＣＲ４轴可增加室管膜下区胶质母细胞瘤细胞的放射敏感性[１３]ꎮＣａｌｉｎｅｓｃｕ等[１４]研究发现ꎬＣＸＣＲ４拮抗剂ＡＭＤ３１００对体外培养的胶质母细胞瘤细胞有抑制增殖㊁诱发凋亡和阻碍细胞周期进程的作用ꎬ其中伴有ｐＡｋｔ㊁Ｒｂ㊁Ｂｃｌ￣ＸＬ㊁ＣｙｃｌｉｎＤ１㊁ｃｄｋ４/ｃｄｋ６㊁ＨＩＦ￣１α㊁ＣＸＣＬ１２表达下调ꎬ提示ＣＸＣＬ１２/ＣＸＣＲ４信号轴通过一种自分泌正反馈机制调控胶质母细胞瘤细胞的存活与增殖ꎮ㊀㊀Ｃｈａｎｇ等[１５]研究表明ꎬ肿瘤来源的ＣＣＬ２０和骨保护素可诱导巨噬细胞产生ＣＣＬ２ꎬ而ＣＣＬ２可通过与受体ＣＣＲ４和ＣＣＲ２作用分别募集调节性Ｔ细胞和髓源抑制性细胞至胶质瘤ꎬ成为免疫抑制微环境的重要组成部分ꎬ利于肿瘤细胞存活ꎬ并提示可通过阻断ＣＣＬ２￣ＣＣＲ４/２轴抑制胶质瘤细胞的免疫逃避ꎮＬｕ等[１６]研究发现ꎬ通过转染ＣＣＬ２￣ｓｉＲＮＡ降低Ｕ２５１细胞的ＣＣＬ２表达水平ꎬ可以抑制Ｕ２５１细胞增殖㊁阻滞Ｕ２５１细胞周期在Ｓ期和增加Ｕ２５１细胞凋亡ꎬ并可检测到凋亡相关蛋白ｃａｓｐａｓｅ￣３㊁ｃａｓｐａｓｅ￣７表达上调和ＴＮＦＲＳＦ１０Ｃ表达下调ꎮ由此可见ꎬ抑制趋化因子及其受体表达可从多个方面降低胶质瘤细胞的存活ꎮ４㊀趋化因子及其受体与胶质瘤血液供应㊀㊀血液供应与胶质瘤的恶性生物学行为密切相关ꎬ而趋化因子及其受体在其中发挥重要作用ꎮＴａｂｏｕｒｅｔ等[１７]对２９例经手术加一线放化疗后复发再手术的胶质母细胞瘤患者进行研究发现ꎬ与初诊时相比ꎬ８０％患者的复发肿瘤标本中存在ＶＥＧＦＲ２￣ＨＩＦ１αｍＲＮＡ表达减少和ＣＸＣＬ１２￣ＣＸＣＲ４ｍＲＮＡ表达增多ꎬ提示在放化疗后胶质母细胞瘤复发过程中可能存在血管生成模式由ＶＥＧＦＲ２￣ＨＩＦ１α向ＣＸＣＬ１２￣ＣＸＣＲ４通路的转变ꎮ血管生成拟态(ＶＭ)是由恶性肿瘤细胞形成的血管类似结构ꎬ是胶质瘤抗ＶＥＧＦ治疗失败的一个关键因素ꎮＧｕｏ等[１８]在临床胶质瘤标本的缺氧区域观察到ＣＸＣＲ４和ＶＭ的共定位ꎬ提示缺氧诱导的ＣＸＣＲ４高表达在ＶＭ形成中发挥重要作用ꎮＡｎｇａｒａ等[１９]通过对Ｕ２５１细胞系及其脑内移植瘤动物模型的研究发现ꎬ瓦他拉尼或阿瓦斯汀的抗血管生成治疗可使胶质母细胞瘤中ＣＸＣＬ８及其受体ＣＸＣＲ２的表达显著增高ꎬＣＸＣＲ２阳性胶质母细胞瘤细胞可获得干细胞样状态及内皮细胞样表型ꎬ并参与到ＶＭ的形成中ꎬ导致治疗抵抗ꎻ给予ＣＸＣＲ２￣ｓｈＲＮＡ和ＣＸＣＲ２抑制剂ＳＢ２２５００２可减少ＶＭꎬ延缓胶质母细胞瘤的生长ꎮ以上研究提示ꎬ抑制趋化因子及其受体的表达有助于胶质瘤的抗血管生成治疗ꎮ５㊀趋化因子及其受体与胶质瘤干细胞㊀㊀胶质瘤干细胞是胶质瘤中一类与神经干细胞类似的具有较强自我更新㊁无限增殖能力和多向分化潜能的细胞ꎬ在胶质瘤发生㊁发展㊁治疗抵抗和复发中发挥关键作用ꎮ室管膜下区是成体中枢神经系统主要的神经干细胞ｎｉｃｈｅꎬ该区可吸引胶质母细胞瘤干细胞(ＧＳＣ)向其迁移和定居ꎬ对胶质母细胞瘤的扩散和复发产生影响[２０]ꎬＣＸＣＬ１２及其受体ＣＸＣＲ４分别表达于室管膜下区和胶质母细胞瘤细胞ꎬ侵入室管膜下区的ＧＳＣ较原发病灶内的胶质瘤细胞表现出更强的ＣＸＣＬ１２引导下的迁移能力ꎮＨｉｒａ等[２１]对高级别胶质瘤标本进行研究ꎬ发现在小动脉周围可见到ＣＤ１３３阳性和ｎｅｓｔｉｎ阳性的胶质瘤干细胞样细胞(ＧＳＬＣ)的ｎｉｃｈｅꎬ其中有ＣＸＣＬ１２及其受体ＣＸＣＲ４表达ꎻＣＸＣＬ１２参与ＧＳＬＣ向ｎｉｃｈｅ迁移和０９在其中停留的过程ꎮ６㊀趋化因子及其受体与胶质瘤细胞上皮间质转化(ＥＭＴ)㊀㊀胶质瘤细胞在ＥＭＴ过程中获得间质细胞特性ꎬ增强侵袭㊁迁移和存活能力ꎬ在胶质瘤的进展及治疗抵抗中发挥重要作用ꎮＸｕ等[２２]研究发现ꎬＣＸＣＬ１２￣ＣＸＣＲ４信号轴通过诱导前梯度蛋白２(ＡＧＲ２)表达调控胶质母细胞瘤的ＥＭＴ进程ꎮＧｕｏ等[１８]发现缺氧可诱导胶质母细胞瘤ＭＩＦ㊁ＣＸＣＲ４和间质细胞标志物Ｎ￣钙黏蛋白㊁波形蛋白强烈表达ꎬ并抑制上皮细胞标志物Ｅ￣钙黏蛋白表达ꎬ提示ＣＸＣＲ４在缺氧诱导的胶质母细胞瘤细胞ＥＭＴ中起关键作用ꎮ㊀㊀Ｚｈａｎｇ等[２３]研究发现ꎬＣＸＣＬ８在胶质瘤组织和细胞系中存在高表达ꎬＣＸＣＬ８通过ＣＸＣＲ１￣ＥＬＭＯ１￣ＮＦ￣κＢ￣Ｓｎａｉｌ信号通路诱导胶质瘤细胞的间质转化ꎬＮ￣钙黏蛋白㊁波形蛋白表达升高ꎬ胶质细胞标志物Ｔ￣钙黏蛋白表达降低ꎬ促进胶质瘤细胞迁移和侵袭ꎻ体内外实验表明ꎬ抑制ＣＸＣＲ１表达可以减少ＣＸ￣ＣＬ８自分泌诱导的胶质瘤细胞侵袭ꎮＺｈｅｎｇ等[２４]报道ꎬ在ＴＧＦ￣β１诱导胶质瘤细胞ＥＭＴ的过程中ꎬＥ￣钙黏蛋白表达降低和Ｎ￣钙黏蛋白㊁波形蛋白表达增高ꎬ而这些ＥＭＴ标志物改变可被ＣＣＲ７￣ｓｉＲＮＡ逆转ꎬ并且用ＣＣＲ７￣ｓｉＲＮＡ和ＣＣＲ７中和抗体均可显著减少ＴＧＦ￣β１引发的胶质瘤细胞侵袭和迁移ꎮ７㊀以趋化因子及其受体为靶点的胶质瘤治疗７.１㊀以ＣＸＣＬ１２及其受体ＣＸＣＲ４为靶点㊀Ｇｒａｖｉｎａ等[２５]报道ꎬ一种可透过血脑屏障的高选择性ＣＸ￣ＣＲ４拮抗剂ＰＲＸ１７７５６１不仅可以抑制体外培养的人胶质母细胞瘤细胞系的增殖㊁侵袭ꎬ延缓裸小鼠皮下异种移植胶质母细胞瘤的生长ꎬ而且能延长脑内异种移植胶质母细胞瘤裸小鼠的无病生存期(ＤＦＳ)和总生存期(ＯＳ)ꎮＭｅｒｃｕｒｉｏ等[２６]报道ꎬ对Ｕ８７ＭＧ细胞脑内移植瘤小鼠给予选择性ＣＸＣＲ４肽拮抗剂ꎬ不仅能够影响肿瘤细胞本身ꎬ还能促进巨噬细胞的Ｍ１极化ꎬ抑制肿瘤血管生成ꎮＰｈａｍ等[２７]报道ꎬＶＥＧＦＲ信号抑制剂西地尼布和凡德他尼可提高ＶＥＧＦＲ阳性的胶质母细胞瘤细胞系和异种移植瘤的ＣＸＣＲ４表达ꎬ这依赖于ＴＧＦβ/ＴＧＦβＲꎬ而非ＨＧＦ/ＭＥＴ信号ꎻ西地尼布与ＡＭＤ３１００联合应用相比于单药治疗ꎬ可以使脑内移植瘤小鼠的生存时间明显延长ꎮ抗血管生成靶向治疗会引起胶质母细胞瘤组织缺氧㊁ＣＸＣＬ１２表达增高和巨噬细胞募集ꎬ导致治疗抵抗ꎮＧａｇｎｅｒ等[２８]ꎬ用专有蛋白表位模拟技术开发的一种新型高效选择性ＣＸＣＲ４拮抗剂ＰＯＬ５５５１ꎬ可通过抑制低氧诱导的胶质瘤细胞迁移ꎬ减少抗ＶＥＧＦ治疗后的胶质瘤侵袭ꎬ并使已知对胶质瘤的生长和扩散有促进作用的巨噬细胞和胶质瘤干细胞的数量减少ꎬ通过多种机制作用于胶质瘤的治疗抵抗ꎮ７.２㊀以ＣＸＣＲ７为靶点㊀Ｌｉｕ等[２９]研究发现ꎬ用ＣＸＣＲ７￣ｓｉＲＮＡ或ＣＸＣＲ７的小分子拮抗剂ＣＣＸ７７１均能显著抑制胶质母细胞瘤细胞增殖与侵袭ꎮＣＸ￣ＣＲ７选择性表达于胶质母细胞瘤细胞和肿瘤相关血管ꎬ并且肿瘤ＣＸＣＲ７高表达与不良预后及潜在治疗抵抗相关ꎮＳａｌａｚａｒ等[３０]设计了一种以ＣＸＣＲ７为靶点的嵌合抗体Ｘ７Ａｂꎬ利用自然杀伤细胞和补体的细胞毒活性以及巨噬细胞的吞噬能力来杀伤胶质母细胞瘤细胞ꎬ同时增强Ｍ１巨噬细胞活化ꎬ支持体内抗肿瘤免疫应答ꎻＸ７Ａｂ和替莫唑胺联合应用相比于单药治疗ꎬ可以显著延长异种脑内移植胶质母细胞瘤小鼠的生存时间ꎬ并减少替莫唑胺用量ꎮ８㊀展望㊀㊀趋化因子及其受体与肿瘤细胞侵袭㊁增殖㊁存活㊁ＥＭＴ和肿瘤干细胞㊁血液供应关系密切ꎬ这是它们在胶质瘤和肺癌㊁乳腺癌㊁结肠癌等其他恶性肿瘤中的共性表现ꎮ但胶质瘤具有中枢神经系统肿瘤的特殊性ꎬ如血脑屏障的存在ꎮ另外ꎬ趋化因子及其受体除了在肿瘤浸润性生长和转移中发挥促进作用外ꎬ它们还是免疫等肿瘤防御机制的组成部分ꎬ这种两面性增加了其临床应用的复杂性ꎮ趋化因子及其受体目前尚未进入胶质瘤临床治疗中ꎬ但其应用前景广阔ꎬ希望未来能找到切实可行的运用途径ꎬ为胶质瘤的诊断和治疗提供帮助ꎮ参考文献:[１]ＨｕｇｈｅｓＣＥꎬＮｉｂｂｓＲＪＢ.Ａｇｕｉｄｅｔｏｃｈｅｍｏｋｉｎｅｓａｎｄｔｈｅｉｒｒｅｃｅｐｔｏｒｓ[Ｊ].ＦＥＢＳＪꎬ２０１８ꎬ２８５(１６):２９４４￣２９７１.[２]ＴａｎｇＷꎬＣｈｅｎＹꎬＷａｎｇＸꎬｅｔａｌ.ＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＣＸＣ￣ｍｏｔｉｆ￣ｃｈｅ￣ｍｏｋｉｎｅ１２ａｎｄｔｈｅｒｅｃｅｐｔｏｒＣ￣Ｘ￣Ｃｒｅｃｅｐｔｏｒ４ｉｎｇｌｉｏｍａａｎｄｔｈｅｅｆ￣ｆｅｃｔｏｎｐｅｒｉｔｕｍｏｒａｌｂｒａｉｎｅｄｅｍａ[Ｊ].ＯｎｃｏｌＬｅｔｔꎬ２０１８ꎬ１５(２):２５０１￣２５０７.[３]ＺｈａｏＬꎬＷａｎｇＹꎬＸｕｅＹꎬｅｔａｌ.Ｃｒｉｔｉｃａｌｒｏｌｅｓｏｆｃｈｅｍｏｋｉｎｅｒｅｃｅｐ￣ｔｏｒＣＣＲ５ｉｎｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎａｎｄｉｎｖａｓｉｏｎ[Ｊ].ＡｃｔａＢｉｏｃｈｉｍＢｉｏｐｈｙｓＳｉｎ(Ｓｈａｎｇｈａｉ)ꎬ２０１５ꎬ４７(１１):８９０￣８９８. [４]ＤａｉＺꎬＷｕＪꎬＣｈｅｎＦꎬｅｔａｌ.ＣＸＣＬ５ｐｒｏｍｏｔｅｓｔｈｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎａｎｄｍｉｇｒａｔｉｏｎｏｆｇｌｉｏｍａｃｅｌｌｓｉｎａｕｔｏｃｒｉｎｅ￣ａｎｄｐａｒａｃｒｉｎｅ￣ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｍａｎｎｅｒｓ[Ｊ].ＯｎｃｏｌＲｅｐꎬ２０１６ꎬ３６(６):３３０３￣３３１０. [５]ＤｅｎｇＬꎬＺｈｅｎｇＷꎬＤｏｎｇＸꎬｅｔａｌ.ＣｈｅｍｏｋｉｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒＣＸＣＲ７ｉｓａｎｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃｂｉｏｍａｒｋｅｒｉｎｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＢｉｏｍａｒｋꎬ２０１７ꎬ２０(１):１￣６.[６]ＴｉａｎＭꎬＣｈｅｎＬꎬＭａＬꎬｅｔａｌ.Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃｓｉｇｎｉｆｉ￣ｃａｎｃｅｏｆＣＣＬ１１/ＣＣＲ３ｉｎｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ[Ｊ].Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔꎬ２０１６ꎬ７(２２):３２６１７￣２７.[７]ＡｄａｍｓｋｉＶꎬＭｅｎｔｌｅｉｎＲꎬＬｕｃｉｕｓＲꎬｅｔａｌ.Ｔｈｅｃｈｅｍｏｋｉｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒ１９ＣＸＣＲ６ｅｖｏｋｅｓｒｅｖｅｒｓｅｓｉｇｎａｌｉｎｇｖｉａｔｈｅｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅｃｈｅｍｏｋｉｎｅＣＸＣＬ１６[Ｊ].ＩｎｔＪＭｏｌＳｃｉꎬ２０１７ꎬ１８(７):Ｅ１４６８. [８]ＬｅｐｏｒｅＦꎬＤᶄＡｌｅｓｓａｎｄｒｏＧꎬＡｎｔｏｎａｎｇｅｌｉＦꎬｅｔａｌ.ＣＸＣＬ１６/ＣＸ￣ＣＲ６ａｘｉｓｄｒｉｖｅｓｍｉｃｒｏｇｌｉａ/ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓｐｈｅｎｏｔｙｐｅｉｎｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓａｎｄｐｌａｙｓａｃｒｕｃｉａｌｒｏｌｅｉｎｇｌｉｏｍａ[Ｊ].ＦｒｏｎｔＩｍｍｕｎｏｌꎬ２０１８ꎬ９:２７５０.[９]ＡｈｎＳＨꎬＰａｒｋＨꎬＡｈｎＹＨꎬｅｔａｌ.Ｎｅｃｒｏｔｉｃｃｅｌｌｓｉｎｆｌｕｅｎｃｅｍｉｇｒａ￣ｔｉｏｎａｎｄｉｎｖａｓｉｏｎｏｆｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａｖｉａＮＦ￣κＢ/ＡＰ￣１￣ｍｅｄｉａｔｅｄＩＬ￣８ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ[Ｊ].ＳｃｉＲｅｐꎬ２０１６ꎬ６:２４５５２.[１０]ＳｈａｒｍａＩꎬＳｉｎｇｈＡꎬＳｉｒａｊＦꎬｅｔａｌ.ＩＬ￣８/ＣＸＣＲ１/２ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇｐｒｏ￣ｍｏｔｅｓｔｕｍｏｒｃｅｌｌｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎꎬｉｎｖａｓｉｏｎａｎｄｖａｓｃｕｌａｒｍｉｍｉｃｒｙｉｎｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ[Ｊ].ＪＢｉｏｍｅｄＳｃｉꎬ２０１８ꎬ２５(１):６２.[１１]ＷａｎｇＹꎬＬｉｕＴꎬＹａｎｇＮꎬｅｔａｌ.ＨｙｐｏｘｉａａｎｄｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓｐｒｏｍｏｔｅｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａｉｎｖａｓｉｏｎｂｙｔｈｅＣＣｌ４￣ＣＣＲ５ａｘｉｓ[Ｊ].ＯｎｃｏｌＲｅｐꎬ２０１６ꎬ３６(６):３５２２￣３５２８.[１２]ＰｕＹꎬＬｉＳꎬＺｈａｎｇＣꎬｅｔａｌ.ＨｉｇｈｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＣＸＣＲ３ｉｓａｎｉｎ￣ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃｆａｃｔｏｒｉｎｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａｐａｔｉｅｎｔｓｔｈａｔｐｒｏｍｏｔｅｓａｎｉｎｖａｓｉｖｅｐｈｅｎｏｔｙｐｅ[Ｊ].ＪＮｅｕｒｏｏｎｃｏｌꎬ２０１５ꎬ１２２(１):４３￣５１. [１３]ＧｏｆｆａｒｔＮꎬＬｏｍｂａｒｄＡꎬＬａｌｌｅｍａｎｄＦꎬｅｔａｌ.ＣＸＣＬ１２ｍｅｄｉａｔｅｓｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｔｏｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙｉｎｔｈｅｓｕｂｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒｚｏｎｅ[Ｊ].ＮｅｕｒｏＯｎｃｏｌꎬ２０１７ꎬ１９(１):６６￣７７.[１４]ＣａｌｉｎｅｓｃｕＡＡꎬＹａｄａｖＶＮꎬＣａｒｂａｌｌｏＥꎬｅｔａｌ.Ｓｕｒｖｉｖａｌａｎｄｐｒｏｌｉｆ￣ｅｒａｔｉｏｎｏｆｎｅｕｒａｌｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ￣ｄｅｒｉｖｅｄｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａｓｕｎｄｅｒｈｙｐｏｘｉｃｓｔｒｅｓｓｉｓｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｂｙａＣＸＣＬ１２/ＣＸＣＲ４ａｕｔｏｃｒｉｎｅ￣ｐｏｓｉｔｉｖｅｆｅｅｄ￣ｂａｃｋｍｅｃｈａｎｉｓｍ[Ｊ].ＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓꎬ２０１７ꎬ２３(５):１２５０￣１２６２. [１５]ＣｈａｎｇＡＬꎬＭｉｓｋａＪꎬＷａｉｎｗｒｉｇｈｔＤＡꎬｅｔａｌ.ＣＣＬ２Ｐｒｏｄｕｃｅｄｂｙｔｈｅｇｌｉｏｍａｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔｉｓｅｓｓｅｎｔｉａｌｆｏｒｔｈｅｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔｏｆｒｅｇｕｌａｔｏ￣ｒｙＴｃｅｌｌｓａｎｄｍｙｅｌｏｉｄ￣ｄｅｒｉｖｅｄｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒｃｅｌｌｓ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＲｅｓꎬ２０１６ꎬ７６(１９):５６７１￣５６８２.[１６]ＬｕＢꎬＺｈｏｕＹꎬＳｕＺꎬｅｔａｌ.ＥｆｆｅｃｔｏｆＣＣＬ２ｓｉＲＮＡｏｎｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎａｎｄａｐｏｐｔｏｓｉｓｉｎｔｈｅＵ２５１ｈｕｍａｎｇｌｉｏｍａｃｅｌｌｌｉｎｅ[Ｊ].ＭｏｌＭｅｄＲｅｐꎬ２０１７ꎬ１６(３):３３８７￣３３９４.[１７]ＴａｂｏｕｒｅｔＥꎬＴｃｈｏｇｈａｎｄｊｉａｎＡꎬＤｅｎｉｃｏｌａｉＥꎬｅｔａｌ.Ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅｏｆｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａａｆｔｅｒｒａｄｉｏ￣ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｉｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈａｎａｎｇｉｏ￣ｇｅｎｉｃｓｗｉｔｃｈｔｏｔｈｅＣＸＣＬ１２￣ＣＸＣＲ４ｐａｔｈｗａｙ[Ｊ].Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔꎬ２０１５６(１３):１１６６４￣１１６７５.[１８]ＧｕｏＸꎬＸｕＳꎬＧａｏＸꎬｅｔａｌ.Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｍｉｇｒａｔｉｏｎｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙｆａｃ￣ｔｏｒｐｒｏｍｏｔｅｓｖａｓｃｕｌｏｇｅｎｉｃｍｉｍｉｃｒｙｆｏｒｍａｔｉｏｎｉｎｄｕｃｅｄｂｙｈｙｐｏｘｉａｖｉａＣＸＣＲ４/ＡＫＴ/ＥＭＴｐａｔｈｗａｙｉｎｈｕｍａｎｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａｃｅｌｌｓ[Ｊ].Ｏｎ￣ｃｏｔａｒｇｅｔꎬ２０１７ꎬ８(４６):８０３５８￣８０３７２.[１９]ＡｎｇａｒａＫꎬＢｏｒｉｎＴＦꎬＲａｓｈｉｄＭＨꎬｅｔａｌ.ＣＸＣＲ２￣ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇｔｕｍｏｒｃｅｌｌｓｄｒｉｖｅｖａｓｃｕｌａｒｍｉｍｉｃｒｙｉｎａｎｔｉａｎｇｉｏｇｅｎｉｃｔｈｅｒａｐｙ￣ｒｅｓｉｓｔａｎｔｇｌｉｏ￣ｂｌａｓｔｏｍａ[Ｊ].Ｎｅｏｐｌａｓｉａꎬ２０１８ꎬ２０(１０):１０７０￣１０８２.[２０]ＧｏｆｆａｒｔＮꎬＫｒｏｏｎｅｎＪꎬＤｉＶａｌｅｎｔｉｎＥꎬｅｔａｌ.Ａｄｕｌｔｍｏｕｓｅｓｕｂｖｅｎ￣ｔｒｉｃｕｌａｒｚｏｎｅｓｓｔｉｍｕｌａｔｅｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａｓｔｅｍｃｅｌｌｓｓｐｅｃｉｆｉｃｉｎｖａｓｉｏｎｔｈｒｏｕｇｈＣＸＣＬ１２/ＣＸＣＲ４ｓｉｇｎａｌｉｎｇ[Ｊ].ＮｅｕｒｏＯｎｃｏｌꎬ２０１５ꎬ１７(１):８１￣９４.[２１]ＨｉｒａＶＶꎬＰｌｏｅｇｍａｋｅｒｓＫＪꎬＧｒｅｖｅｒｓＦꎬｅｔａｌ.ＣＤ１３３＋ａｎｄｎｅｓｔｉｎ＋ｇｌｉｏｍａｓｔｅｍ￣ｌｉｋｅｃｅｌｌｓｒｅｓｉｄｅａｒｏｕｎｄＣＤ３１＋ａｒｔｅｒｉｏｌｅｓｉｎｎｉｃｈｅｓｔｈａｔｅｘｐｒｅｓｓＳＤＦ￣１αꎬＣＸＣＲ４ꎬｏｓｔｅｏｐｏｎｔｉｎａｎｄｃａｔｈｅｐｓｉｎＫ[Ｊ].ＪＨｉｓｔｏｃｈｅｍＣｙｔｏｃｈｅｍꎬ２０１５ꎬ６３(７):４８１￣９３.[２２]ＸｕＣꎬＬｉｕＹꎬＸｉａｏＬꎬｅｔａｌ.Ｔｈｅｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔｏｆａｎｔｅｒｉｏｒｇｒａｄｉｅｎｔ２ｉｎｔｈｅｓｔｒｏｍａｌｃｅｌｌ￣ｄｅｒｉｖｅｄｆａｃｔｏｒ１￣ｉｎｄｕｃｅｄｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ￣ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｔｒａｎｓｉｔｉｏｎｏｆｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ[Ｊ].ＴｕｍｏｕｒＢｉｏｌꎬ２０１６ꎬ３７(５):６０９１￣６０９７.[２３]ＺｈａｎｇＢꎬＳｈｉＬꎬＬｕＳꎬｅｔａｌ.ＡｕｔｏｃｒｉｎｅＩＬ￣８ｐｒｏｍｏｔｅｓＦ￣ａｃｔｉｎｐｏｌ￣ｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎａｎｄｍｅｄｉａｔｅｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｔｒａｎｓｉｔｉｏｎｖｉａＥＬＭＯ１￣ＮＦ￣κＢ￣Ｓｎａｉｌｓｉｇｎａｌｉｎｇｉｎｇｌｉｏｍａ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＢｉｏｌＴｈｅｒꎬ２０１５ꎬ１６(６):８９８￣９１１.[２４]ＺｈｅｎｇＹꎬＭｉｕＹꎬＹａｎｇＸꎬｅｔａｌ.ＣＣＲ７ｍｅｄｉａｔｅｓＴＧＦ￣β１￣ｉｎｄｕｃｅｄｈｕｍａｎｍａｌｉｇｎａｎｔｇｌｉｏｍａｉｎｖａｓｉｏｎꎬｍｉｇｒａｔｉｏｎꎬａｎｄｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ￣ｍｅｓ￣ｅｎｃｈｙｍａｌｔｒａｎｓｉｔｉｏｎｂｙａｃｔｉｖａｔｉｎｇＭＭＰ２/９ｔｈｒｏｕｇｈｔｈｅｎｕｃｌｅａｒｆａｃ￣ｔｏｒｋａｐｐａＢｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙ[Ｊ].ＤＮＡＣｅｌｌＢｉｏｌꎬ２０１７ꎬ３６(１０):８５３￣８６１.[２５]ＧｒａｖｉｎａＧＬꎬＭａｎｃｉｎｉＡꎬＣｏｌａｐｉｅｔｒｏＡꎬｅｔａｌ.ＴｈｅｎｏｖｅｌＣＸＣＲ４ａｎｔａｇｏｎｉｓｔꎬＰＲＸ１７７５６１ꎬｒｅｄｕｃｅｓｔｕｍｏｒｃｅｌｌｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎａｎｄａｃ￣ｃｅｌｅｒａｔｅｓｃａｎｃｅｒｓｔｅｍｃｅｌｌｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｉｎｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌｍｏｄｅｌｓ[Ｊ].ＴｕｍｏｕｒＢｉｏｌꎬ２０１７ꎬ３９(６):１０１０４２８３１７６９５５２８. [２６]ＭｅｒｃｕｒｉｏＬꎬＡｊｍｏｎｅ￣ＣａｔＭＡꎬＣｅｃｃｈｅｔｔｉＳꎬｅｔａｌ.ＴａｒｇｅｔｉｎｇＣＸ￣ＣＲ４ｂｙａｓｅｌｅｃｔｉｖｅｐｅｐｔｉｄｅａｎｔａｇｏｎｉｓｔｍｏｄｕｌａｔｅｓｔｕｍｏｒｍｉｃｒｏｅｎｖｉ￣ｒｏｎｍｅｎｔａｎｄｍｉｃｒｏｇｌｉａｒｅａｃｔｉｖｉｔｙｉｎａｈｕｍａｎｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａｍｏｄｅｌ[Ｊ].ＪＥｘｐＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓꎬ２０１６ꎬ３５:５５.[２７]ＰｈａｍＫꎬＬｕｏＤꎬＳｉｅｍａｎｎＤＷꎬｅｔａｌ.ＶＥＧＦＲｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｕｐｒｅｇｕ￣ｌａｔｅＣＸＣＲ４ｉｎＶＥＧＦｒｅｃｅｐｔｏｒ￣ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａｉｎａＴＧＦβＲｓｉｇｎａｌｉｎｇ￣ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｍａｎｎｅｒ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＬｅｔｔꎬ２０１５ꎬ３６０(１):６０￣６７.[２８]ＧａｇｎｅｒＪＰꎬＳａｒｆｒａｚＹꎬＯｒｔｅｎｚｉＶꎬｅｔａｌ.ＭｕｌｔｉｆａｃｅｔｅｄＣ￣Ｘ￣Ｃｃｈｅ￣ｍｏｋｉｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒ４(ＣＸＣＲ４)ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｉｎｔｅｒｆｅｒｅｓｗｉｔｈａｎｔｉ￣ｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｔｈｅｒａｐｙ￣ｉｎｄｕｃｅｄｇｌｉｏｍａｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｉｏｎ[Ｊ].ＡｍＪＰａｔｈｏｌꎬ２０１７ꎬ１８７(９):２０８０￣２０９４.[２９]ＬｉｕＹꎬＣａｒｓｏｎ￣ＷａｌｔｅｒＥꎬＷａｌｔｅｒＫＡ.Ｔａｒｇｅｔｉｎｇｃｈｅｍｏｋｉｎｅｒｅｃｅｐ￣ｔｏｒＣＸＣＲ７ｉｎｈｉｂｉｔｓｇｌｉｏｍａｃｅｌｌｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎａｎｄｍｏｂｉｌｉｔｙ[Ｊ].Ａｎｔｉ￣ｃａｎｃｅｒＲｅｓꎬ２０１５ꎬ３５(１):５３￣６４.[３０]ＳａｌａｚａｒＮꎬＣａｒｌｓｏｎＪＣꎬＨｕａｎｇＫꎬｅｔａｌ.Ａｃｈｉｍｅｒｉｃａｎｔｉｂｏｄｙａ￣ｇａｉｎｓｔＡＣＫＲ３/ＣＸＣＲ７ｉｎｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｗｉｔｈＴＭＺａｃｔｉｖａｔｅｓｉｍｍｕｎｅｒｅｓｐｏｎｓｅｓａｎｄｅｘｔｅｎｄｓｓｕｒｖｉｖａｌｉｎｍｏｕｓｅＧＢＭｍｏｄｅｌｓ[Ｊ].ＭｏｌＴ￣ｈｅｒꎬ２０１８ꎬ２６(５):１３５４￣１３６５.(收稿日期:２０１９￣０５￣２１)２９。

趋化因子的分子机制与致炎疾病的研究

趋化因子的分子机制与致炎疾病的研究趋化因子(chemokine)是一组能够介导细胞迁移的小分子信号蛋白，在许多重要的生物学过程中起到了关键的作用，如炎症、肿瘤、免疫反应及其它疾病。

由于趋化因子的调节异常可能导致多种细胞病理学改变，趋化因子的研究和其相应的信号通路及作用机制的探究，成为了当前生物医学领域的热点之一。

一、趋化因子的基本生物学特征趋化因子与免疫球蛋白超家族(IgSF)中的膜结构蛋白因子类似，具有信号肽序列和氨基酸残基的负电性N-末端以及两个半胱氨酸残基位点用于二硫键的形成。

在趋化活性方面，趋化因子有着多样性，主要为其肽链序列间的差异，共同作用于趋化受体。

趋化因子的结构特别具有层次性，即由两个互相平行的α-螺旋(VIII螺旋)构成一个平行四边形，以共价键连接而成的两个四边形汇合为一个八面体。

趋化因子结构的这种四边形特性是其表现出非常丰富的生物活性的重要基础，也因此使得趋化因子和其他细胞因子分子在结构上存在鲜明差异。

趋化因子的功能主要与免疫反应及炎症相关，包括吸引和激活白细胞、介导细胞黏附、促进新的毛细血管形成、增殖等等。

如IL-8属于CXC趋化因子，在炎症过程中，能作用于CXC趋化因子受体CXCR1和CXCR2，促进新生血管形成与白细胞的趋化。

二、趋化因子的信号通路与调节作用趋化因子与其相应的趋化受体形成配对后，将启动一系列的下游信号转导，从而引导细胞的迁移。

目前已知的趋化受体皆为七个跨膜受体，受体内含有高度保守的跨膜区，相邻的三个氨基酸维持着普遍的相同，及七段跨膜α螺旋与三段位于胞浆侧的乙基酰化区，其中胞内的第二和第三段区域被认为是信号转导的主要区域。

针对于趋化因子信号通路，研究人员发现趋化因子与其相应受体共同作用后，会促进受体的磷酸化并将信号传递到胞内。

由于不同的趋化因子和趋化受体具有不同的特点，因此所形成的下游信号通路也各不相同。

典型的趋化因子信号通路有两种，一是通过G蛋白的募集激活，在胞内激活相关的蛋白激酶；另一种则是通过其他分子的媒介，进入到胞内信号通路，启动趋化受体在细胞内的后续机制，如磷酸化GTP酶的媒介信号。

趋化因子及其受体在正常早期妊娠中的作用研究进展

趋化因子及其受体在正常早期妊娠中的作用研究进展智亚楠1，2，甄诚1，3，刘娇1，3，侯涛涛1，李林青1，张萍萍1，李亚丽11 河北省人民医院生殖遗传科，石家庄050051；2 河北医科大学研究生院；3 华北理工大学研究生院摘要：趋化因子是一类结构相似的小分子家族，其与膜结合的G蛋白偶联受体结合而发挥作用，广泛参与细胞免疫、生长发育、炎症等多种生理功能。

趋化因子在母胎界面的胚胎滋养层、蜕膜基质细胞及蜕膜免疫细胞中普遍表达，并通过其受体发挥作用，一方面能够促进子宫内膜蜕膜化、提高子宫容受性，另一方面可以调控滋养层的增殖、迁移和侵袭，促进胚胎着床和发育；此外，趋化因子可以募集外周免疫细胞到达蜕膜，进一步分化诱导母胎免疫耐受，并且介导胎盘血管形成，多方面参与正常妊娠的建立和维持。

对趋化因子及其受体在正常早期妊娠中的作用机制进行总结，有利于更好地认识早期妊娠生理，并为治疗病理妊娠、妊娠合并症和并发症提供治疗新策略。

关键词：趋化因子；趋化因子受体；母胎界面；滋养层细胞；蜕膜细胞；免疫细胞；早期妊娠doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2023.11.024中图分类号：R714.1 文献标志码：A 文章编号：1002-266X（2023）11-0093-04趋化因子属于细胞因子超家族，此家族由结构相似的小分子（8～14 kDa）组成，其通过膜结合的G 蛋白偶联受体激活各种信号通路而发挥作用［1］。

迄今为止，已发现总共超过100种趋化因子，根据N端附近保守的半胱氨酸残基的存在及其位置，临床将趋化因子分为C、CC、CXC和CX3C四个亚组，而发现的趋化因子受体只有20多种，受体的命名取决于其配体的结构［2］。

因受体的种类远少于配体的种类，所以一种趋化因子可以与多种受体结合，同时一种趋化因子受体也可以识别多种趋化因子，构成一个复杂的网络，广泛参与细胞免疫、生长发育、炎症等生理病理过程［3］。

囊胚植入并在孕期形成功能性的胎盘对于妊娠的维持至关重要，这是一个复杂而连续的过程，依赖于囊胚和子宫内膜之间的同步发育、免疫耐受调节以及滋养细胞的增殖、迁移和浸润等，需要母胎之间的双向信号传导之间高度协调。

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三、趋化因子的基本功能
（一）趋化作用； （二）上调整合素的表达, 活化白细胞； （三）促进细胞脱颗粒和生物活性物质释放:
CCL2：Ba释放组织胺；CXCL8： Neu产生活性物质，呼吸爆发；
（四）调节血管生成：
ELRCXC 、CCL2促进血管生成； CXCL10 、CCL21/SLC抑制血管生成。
CTCE-9908(Chemokine therapeutics, vancouver, BC, Canada) is a peptide analog of CXCL12 that acts as a competitive antagonist of CXCR4. in a mouse model, treatment with it did not reduce the frequency of metastasis, but did decrease both the tumor burden of breast cancer in the bone and other organs, and also of the primary breast . Plerixafor (MD3100, Genzyme Corporation, Cambridge, Ma, usa) is a CXCR4 antagonist that promotes hematopoietic stem cells to mobilize from the bone marrow into the bloodstream, and is approved for use in autologous transplantation.
Onishi, T. et al. Nat Rev Clin Oncol. 2010 Aug 31. [Epub ahead of print]
KW-0761, finished phase I study for ATL and PTPL
KW-0761, a defucosylated humanized anti-CCR4 antibody, exerts a strong antibody-dependent cellular cytotoxic effect. ATL: adult T-cell leukemia-lymphoma; PTPL: peripheral T-cell lymphoma .
The EMBO Journal (2008), 1–10
Nonsignaling ‘‘Scavenger’’ Chemokine Receptorlike Molecules Adjust the Chemokine Environment
Richard M. Ransohoff1, Immunity, 2009 (31), 711-721.
Clinical trials of this agent are also underway, mainly for hematologic malignancies. Another potential strategy is to combine CXCR4 antagonists with other drugs, such as bisphosphonates, as these drugs are likely to have a synergistic action because zoledronic acid also inhibits CXCR4 expression on breast cancer cells.
肿瘤组织表达的趋化因子受体
Ann Richmond, et al. Pigment Cell Melanoma Res. 2009, 22; 175–186.
Pivotal role of CXCL12/CXCR4 axis in bone metastasis
Due to genetic alterations, epigenetic regulation and hypoxia in tumors, over 23 different cancer types overexpress CXCR4, therapies that target CXCR4 may be applicable to many cancer types. In prostate cancer, CXCR4 expression relates to increasing tumor grade. CXCR4 is highly expressed in breast cancer tissue, with low expression in normal breast tissue. CXCL12 is highly expressed at sites of breast cancer metastasis. CXCR4 is much more highly expressed in bone metastases than in visceral metastases. CXCR4 has an important role in the homing of tumor stem cells to the bone marrow, which is an area enriched with CXCL12.
Yamamoto K et al. J Clin Oncol. 2010 Mar 20;28(9):1591-8. Ishii T et al. Clin Cancer Res. 2010 Mar 1;16(5):1520-31.
Antitumor activity induced by blocking CXCL12/CXCR4 pathway
Antibody to CXCR4 significantly reduces the number of bone metastasis of prostate cancers in an in vivo murine animal.
Therapeutics and Clinical Risk Management 2008:4(2) 473–485.
Selzentry（Maraviroc ）
辉瑞公司生产； 副作用：肝脏或心脏损伤，出现其他感染或罹患 癌症的风险增加； 适应症：FDA强调该药仅适用于对其他抗艾药已 产生耐药性的患者，而不适用于刚确诊的患者。 它是自2003年以来研发成功的首个抗艾新药；也是首个 趋化因子相关药物。
趋化因子及其受体在免疫系统的表达和功能
Ye H. Oo et al, Journal of Autoimmunity 34 (2010) 45–54.
(四) CKR的信号传导途径
Domanska UM et al, Rev Oncol Hematol. 2010 Aug 13. [Epub ahead of print] .
趋化因子受体在不同亚类T细胞中的表达谱
Nature Immunology, 2008 , 9(9), 970-980
（2）CKR在DC迁移和功能成熟中具有不同的表达模式:
非成熟DC：CCR1，2，5， CXCR4， 易于向炎症部位聚集，摄取抗原； 成熟DC：CCR4，7，CXCR4，负载抗原,向淋巴组织迁移。
（二） 趋化因子与其它疾病
1、哮喘： CCL3，5，7，11，22等在靶细胞的迁 移、聚集、活化中发挥关键作用; 2、肿瘤：CXCR4与CXCL12、CCR7与CCL21在肿瘤细胞向 骨、淋巴结等器官的转移中起重要作用；
3、自身免疫病：MS和RA等；
4、动脉粥样硬化：CX3CR1基因缺陷人群对该病不易感； 5、移植排斥。
(2) directing the homing of tumor cells to specific metastatic sites (the CXCL12–CXCR4 axis);
(3) regulating angiogenic processes (mainly the ELR+–CXC and non-ELR–CXC chemokines); (4) acting directly on the tumor cells to control their malignancyrelated functions.
Multifaceted roles of chemokines in malignancy
(1) inducing leukocyte infiltration to tumors and regulating immune functions, with emphasis on tumor-associated macrophages (CCL2, CCL5), T cells (CXCL9, CXCL10), dendritic cells (CCL19, CCL20, CCL21) and NK cells (CX3CL1);
Targets a host protein, CCR5, rather than a viral target; Binding of maraviroc to CCR5 results in blocking HIV-1 attachment to the coreceptor and prevents the virus from entering CD4+ cells.
CCR5、CXCR4是HIV感染人体细胞的共受体
HIV感染人体细胞的过程
Chem Biol Drug Des 2008; 72: 97–110
CCR5、CXCR4和HIV感染
It is currently believed that 90% HIV strains use CCR5 (macrophage tropic) for initial infections, and the infected viruses undergo mutations that allow them to use CXCR4 (T cell tropic) as the infection progresses to AIDS. Entry of HIV into host cells requires the formation of an entry complex including the viral envelop glycoprotein gp120, CD4 and either CCR5 or CXCR4 receptors。