抗病毒药药物化学ppt课件

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抗病毒药(药物化学课件)

• 许多抗病毒药物在达到治疗剂量时对人体亦产生毒性
典型药物
阿昔洛韦 • 带状疱疹首选药物。
典型药物
齐多夫定（叠氮胸苷） • （AZT）是第一个上市抗艾滋病毒药物。
典型药物
• 乙型肝炎药物。
拉环[3.3.1.13,7]癸烷-1-胺盐酸盐
临床应用
抗病毒药
病毒
• 病毒是能感染所有生物细胞的微小有机体 • 利用宿主细胞的代谢系统进行寄生和增殖，
病毒一旦进入宿主细胞立即开始循环式感染或停留在宿主细胞内，
• 被某种发病因子激活，就可以在动物或人体内产生细胞毒性或引起各种疾病
理想的抗病毒药物
• 能有效地干扰病毒的复制，又不影响正常细胞代谢至今还没有一种抗病毒药物可达到此目的
• 在48小时内对由A型流感病毒引起的呼吸道感染疾病有效 • 而对B型流感病毒引起的呼吸道感染则无效
典型药物
利巴韦林（三氮唑核苷）
HO
NH2
O
4
N
2 N
N1
O
1
OH
OH
1-b-D-呋喃核糖基-1，2，4-三氮唑-3-甲酰胺

药物化学19-抗病毒药

HIV常发生突变导致抗病毒药物失效，且潜伏在免疫细胞内，一般药物不容易针对这种病毒。人类至今尚未研制出根治艾滋病的特效药物，也没有可用于预防的有效疫苗。目前，病死率几乎高达100%。
艾滋病主要通过血液、性接触、吸毒和母婴遗传四种途径传播。国际医学界至今尚无防治艾滋病的有效药物和疗法，因此，被称为“20世纪的瘟疫”，也被称为“超级癌症”和“世纪杀手”。
替洛隆
➢ 有效诱发干扰素的合成
流感病毒神经氨酸酶抑制剂代表药物—奥司他韦
奥司他韦
➢ 有效抑制流感病毒A和B，是预防和治疗H5N1型禽流感的首选药物
二、干扰病毒核酸复制的药物
核苷类药物
碘苷嘧啶核苷类
阿糖腺苷嘌呤核苷类
阿昔洛韦糖基修饰的核苷类
➢ 疱疹类病毒感染用药 ➢ 阿昔洛韦是治疗各种孢疹病毒的首选药物
快克（复方氨酚烷胺胶囊）
❖ 对乙酰氨基酚250毫克 ❖ 盐酸金刚烷胺100毫克 ❖ 马来酸氯苯那敏2毫克 ❖ 人工牛黄10毫克（清热解毒、化痰开窍） ❖ 咖啡因15毫克 ❖ 辅料为糊精。
干扰素及干扰素诱导剂
干扰素：是病毒或其他诱导剂进入机体后诱导宿主细胞产生的一类糖蛋白，分子质量为20~160kD的混合物，具有抑制病毒增长、细胞增殖和免疫调节的活性。
艾滋病概述
➢ 2014年全国现有艾滋病病毒感染者和病人约84万，其中病人 15.4 万。至今，我国已发现的感染者和病人存活 43.4万，还有大约56%的感染者尚不知情。
艾滋病病毒侵袭免疫细胞
逆转录酶以单链RNA作为模块，转录为双链DNA，该双链DNA可与宿主细胞的DNA结合然后逆转录为病毒的单链DNA，因此感染艾滋病病毒后，病毒的核酸永远与宿主细胞结合在一起，使得感染不能消失，机体无法清除病毒。

Nankai 抗病毒药ppt课件

H2N N N
NH2
O
CH3
O
代谢生成阿昔洛韦继而转化为三磷酸
O CH3
酯而产生作用，克服了阿昔洛韦口服
伐昔洛韦
吸收生物利用度低的缺点。临床用于
治疗急性的局部带状疱疹。
O
HN
N
H2N N N HO O
• 更昔洛韦作用机制和阿昔洛韦相似。对巨细胞病毒的作用比阿昔洛韦强，但毒性比较大，主要用于治疗巨细胞病毒引起的严重感染。
HO
O OH
HO
OH
H3C
H N
O
HO
OH
O
糖蛋白
在研究过程中通过模拟这一过渡态结构，设计了第一个神经氨酸酶抑制剂DANA。
OH HO
O COOH
HO HN OH
O H3C
DANA
• DANA与唾液酸相比，前者和NA的结合能力高约1000倍，但对流感病毒NA的特异性很差，对流感病毒动物模型研究中的效果也不理想。
• NA可促进新生的流感病毒从宿主细胞的唾液酸残基释放，并加速流感病毒传染其它的宿主细胞。
神经氨酸酶水解神经氨酸-糖蛋白复合物示意图
HO HO
H H3C N
O
O OH
O
HO
OH
HO
O 糖蛋白神经氨酸酶
HO H
H3C N
O
OH O
HO
唾液酸
OH O
HO
HO H
H3C N O
OH O HO
OH O
O P O P OH
O
OH OH
O
O O P OH
OH
O OO O P O P O P OH
OH OH OH

抗病毒药-PPT幻灯片

抗病毒药
HIV首选
齐多夫定
齐多夫定抗HIV机制亚洲甲型流感奥司他韦
抑制HIV反转录酶，抑制ห้องสมุดไป่ตู้NA链的增长，阻碍病毒的复制和繁殖金刚乙胺神经氨酸酶抑制剂
防治流感病毒较为有效的药物奥司他韦
疱疹病毒拉米夫定抗肝炎病毒机制
阿昔洛韦抑制HBV病毒DNA多聚酶
干扰素抗病毒机制
诱导机体细胞产生抗病毒蛋白酶，抑制病毒
干扰素
作用特点（考点）
n广谱,(-)肌苷单磷酸脱氢酶→(-)DNA、RNA合成 n(-)mRNA和流感病毒蛋白质合成
n细胞产生高活性多功能糖蛋白 n激活某些酶→降解病毒mRNA →(-)蛋白质合成
金刚烷胺：抑制甲型流感病毒，①甲型流感的防治
抗流感病毒
②震颤麻痹奥司他韦（达菲）：
神经酰胺酶抑制剂，阻断流感传播同类药物：扎那米韦
监护要点
利巴韦林、奥司他韦、阿昔洛韦、更昔洛韦、膦甲酸钠、阿糖胞苷、拉米夫定、的适应症注意事项、用法用量和常用的剂型、规格
• 熟悉分类和作用特点、典型不良反应、监护要点；
• 了解利巴韦林、奥司他韦、阿昔洛韦、更昔洛韦、膦甲酸钠、阿糖胞苷、拉米夫定的适应症及注意事项
抗病毒药——分类（考点）
n广谱抗病毒药——利巴韦林、干扰素 n抗流感病毒——奥司他韦（达菲）、金刚烷胺、扎那米韦 n抗疱疹病毒药——阿昔洛韦、喷昔洛韦、更昔洛韦 n抗乙肝病毒药——拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦 n抗HIV药——齐多夫定、拉米夫定、扎西他滨
复制
06:39
B型题
A、疱疹病毒感染 B、流感病毒感染 C、麻疹病毒感染 D、乙型脑炎病毒感染 E、人类免疫缺陷病毒（HIV）感染 l 奥司他韦可治疗的疾病是（B） l 阿昔洛韦可治疗的疾病是（A）

化学治疗药—抗真菌药和抗病毒药(药理学课件)

【作用】
对多种DNA及RNA病毒如甲型流感病毒，呼吸道合胞病毒，流行性出血热病毒，甲、丙型肝炎病毒，麻疹病毒，腺病毒和带状疱疹病毒等均有抑制作用。
广谱抗病毒药-利巴韦林
【临床应用】
主用于防治流感、疱疹、麻疹、甲肝、流行性出血热及腺病毒性肺炎等。
广谱抗病毒药-干扰素
【作用】
为机体细胞在病毒或其他诱导剂刺激下产生的一种细胞因子，具有广谱抗病毒、抗肿瘤、抑制细胞增生和免疫调节作用。
为 HIV蛋白酶抑制药，通过抑制蛋白酶，使 HIV在被感染细胞中产生不成熟的、不具有感染性的蛋白颗粒，阻止 HIV传播。
临床与其他抗艾滋病药联用治疗HIV感染。
抗疱疹病毒药-阿昔洛韦
【作用及临床应用】
在体内转化为三磷酸无环鸟苷，进入感染细胞内，抑制DNA多聚酶，阻止病毒DNA复制。
对单纯疱疹病毒作用最强，对水痘-带状疱疹病毒、 EB病毒和乙肝病毒作用稍弱；对巨细胞病毒作用差。
【作用及临床应用】
金刚烷胺衍生物，抗甲型流感病毒作用优于金刚烷胺。
临床用于流感的预防和早期治疗。

抗肝炎病毒药-阿德福韦
【作用】
在体内被转化为具有抗病毒活性的二磷酸盐，抑制乙型肝炎病毒 DNA复制，改善肝组织炎症。
抗肝炎病毒药-阿德福韦
【临床应用】
临床联合拉米夫定用于慢性乙肝患者的治疗，特别适用于乙肝表面抗原( HBsAg)和乙肝病毒脱氧核糖核酸( HBV DNA)阳性、丙氨酸转氨酶( ALT) 增高的慢性乙肝患者。乙肝病毒对阿德福韦不易产生耐药。
【临床应用】
用于成人、1岁及以上儿童甲型和乙型流感治疗；亦用于成人和13岁及以上青少年的甲型和乙型流感的预防。
抗流感病毒药-金刚烷胺

药物化学抗病毒药PPT课件

பைடு நூலகம்10
病毒的特点
1.病毒的结构:结构最简单的微生物 DNA病毒 RNA病毒
2.病毒的致病过程: 吸附穿入脱壳复制合成蛋
白质组装子病毒释放
11
病毒的感染过程
病毒穿入细胞
脱被膜
宿主酶核酸进入宿主细胞
复制
蛋白酶
整合酶
逆转录酶
病毒蛋白整合释放胞外
病毒颗粒
12
西班牙流感 1918-1919：H1N1亚型流感病毒
感染超过2亿；死亡5000万-1亿（1.75-3.50亿）青壮年死亡率高----免疫应答过强孕妇病死率：23%-71%
亚洲流感1957-1958：H2N2亚型流感病毒
感染约100万人；美国死亡6.98万老年人死亡率高
香港流感1968-1969：H3N2亚型流感病毒
25
O I
HN
ON
HO
O
OH
碘苷
O
HN
CH3
ON H
胸腺嘧啶
26
碘苷的作用机理：碘苷的化学结构和胸腺嘧啶脱氧核苷相似，在尿嘧啶的5位上以碘(r=2.15A)代替胸腺嘧啶核苷5位上的甲基(r=2.00A) ，因此碘苷和胸腺嘧啶脱氧核苷竞争性地抑制DNA聚合酶，阻碍病毒DNA的合成
碘苷本身无活性，在体内被细胞和病毒胸腺嘧啶核苷激酶磷酸化，生成三磷酸酯的活化形式
27
O I
HN
HOCH2
O O
N
HH
H
H
OH H
µâ ÕÜ
O
HN
CF3
HOCH2
O O
N
HH
H
H
OH H

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尚无金刚烷胺的代谢产物的报道
8
Ribavirin
三氮唑核苷，病毒唑
O H2N
3 2N
N
4
N1
1-β-D-呋喃核糖基-1H-1，2， 4-三氮唑-3-羧酰胺
HO O
1
OH
OH
9
1-β-D-ribofuranosyl- 1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide

利巴韦林（Ribavirin）于1972年由美国加州核酸研究所首先报道。该研究所J.T.Witkowski等人发现核糖核苷抗生素吡唑呋喃菌素、间型霉素和焦土霉素除了有抗菌活性外，在体外还有一定的抗病毒活性，但是其抗病毒活性不高或抗病毒谱很窄。
NH2
HO
N3
HO O
胸腺嘧啶(T)用腺嘌呤(A)、鸟嘌呤(G)、 N 胞嘧啶(C)取代仍有活性，用尿嘧啶 (U) 取代无活性 O N
HO O
O
齐多夫定 Zidovudine(AZT) 取代基活性 F>NH2>H>N3，
硫、磺酰基取代形成醚键或氧桥活性大为降低 O
HN HO O O N
去羟肌苷 N3Didansine(ddI)
DNA链的3′末端时，不能再进行5′-3′磷酸二
酯键的结合，终止了病毒DNA链的延长。
AZTTP对HIV-1逆转录酶的亲和力比细胞
DNA聚合酶强100倍，故其抗病8
O
酯化、醚化后活性降低或消失， HN NH2、F取代后活性保持
HO O O N
O O HN HN
N N N O N
合成，使病毒复制与传播受抑制。X-射线晶体衍射也表明，毒、甲肝病毒、腺病毒等多种 RNA和DNA病毒
Ribavirin的晶体构象与鸟嘌呤核苷非常相似。均有明显抑制作用，是一种效果良好的广谱抗
病毒药物。
11
广谱抗病毒药用于治疗麻疹、水瘟、腮腺类等
也可用喷雾、滴鼻治疗上呼吸道病毒感染
静脉注射治疗小儿腺病毒肺炎对流行性出血热有效
吡唑呋喃菌素
间型霉素
焦土霉素
10
在体外还有一定的抗病毒活性，但是其抗病毒活性不高或抗病毒谱很窄，于是根据这些结构

合成了一系列的b-D-呋喃核糖的咪唑和1，2，
Ribavirin进入被病毒感染的细胞后迅速被磷酸化，其产物
作为病毒合成酶的竞争性抑制剂，抑制肌苷单磷酸脱氢酶、
4三氮唑核苷的衍生物。后来经体外动物实验 DNA 多聚酶、流感病毒RNA聚合酶和m RNA 鸟苷转移酶，表明，其中 Ribavirin对呼吸道合疱病毒、流感病从而引起细胞内鸟苷三磷酸的减少，损害病毒 RNA 和蛋白
7
有效预防和治疗所有A型流感毒株。
对德国水瘟病毒、B型流感病毒、一般流感病毒、呼吸合胞体病毒和某些RNA病毒具有一定的活性。 -在体外和动物模型中，对人体不同亚型的原型A 流感病毒也有抑制作用。
口服吸收很好
可通过血脑屏障分泌于唾液、鼻腔分泌物和乳汁中
t1/2为15～20hr 约90%的药物以原型从肾排泄，主要从肾小管排泄
体内磷酸化并且能抑制病毒的聚合酶和mRNA 也可抑制免疫缺陷病毒（HIV），感染者出现艾滋病前期临床症状
12
氨甲酰基替换成脒基、硫代氨甲酰基等均保留抗病毒活性，体内毒性降低
将1，2，4-三氮唑变成1， 2，3-三氮唑，或对三氮唑环进行取代，抗病毒活性均降低或丧失
5′ 4′ 3′
′
2′
5′-磷酸酯、3′，5′-环磷酸酯、2′，3′，5′-三乙酸酯也有一定的抗病毒活性
Tricyclo[3.3.1.13,7]decan-1-amine hydrochloride
5
饱和的三环葵烷刚性笼状结构
金刚烷胺盐酸盐
6
48hr内对A型流感病毒引起的呼吸道感染疾病有效对B型流感病毒引起的呼吸道感染则无效
对称的三环状胺
-可抑制病毒颗粒穿入宿主细胞 -也可以抑制病毒早期复制 -阻断病毒的脱壳及核酸宿主细胞的侵入
1
能有效干扰病毒的复制，又不影响正常细胞代谢。 -至今还没有一种抗病毒药物可达到此目的许多抗病毒药物在达到治疗剂量时对人体也产生毒性。
因为病毒没有自己的代谢系统，必须依靠宿主细胞进行复制。某些病毒又极易变异。
2
三环胺类核苷类其它类
金刚烷胺利巴韦林、阿昔洛韦膦甲酸钠
O[ O
P
OO]
3
1-（3，4，5-O-三乙酰基-β-D-呋喃核糖基）-1，2，4-三氮唑-3-甲酰胺
利巴韦林
14
3.齐多夫定 Zidovudine
又名叠氮胸苷缩写AZT
商品名：克度；立妥威
O
3′-叠氮-3′-脱氧胸腺嘧啶
HO
HN O O N
3′-Azido-3′-deoxythymidine
N3
15

齐多夫定（Zidovudine）1964年首次合成。
核糖基进行取代修饰或替换成其它糖基，抗病毒活性降低或丧失 13
Ribavirin的合成
2，3，4，5-O-四乙酰-β-D-呋喃核糖
1 2 乙酰化 3 4 5 3 2 4 酸催化缩合 1
双（对硝基苯基）磷酸酯
4 3
4 3
2
1 5 4
1
2 3
氨解
2
5 4 2 3
1
1-（3,4,5-O-三乙酰基-β-D- 呋喃核糖基）-1,2,4-三氮唑-3-甲酸酯
曾是一个抗癌剂，后来被证明具有抗鼠逆
转录酶活性。1972年被用于抑制单纯疱疹
病毒复制的研究。1984年发现其对人免疫
缺陷病毒（Human Immuno-Deficiency Virus，HIV）有抑制作用。1987年被批准作为第一抗艾滋病毒药物上市。
16
Zidovudine在细胞内需要转化为活性三磷酸齐多夫定（AZTTP）才能发挥作用。AZTTP 是HIV-1逆转录酶底物的竞争性抑制剂。由于其结构3′-位为叠氮基，当它们结合到病毒
NH2 N HO S O O N
糖的构型与药物产生耐受性的速率有关
扎西他滨 Zalcitabine(ddC)
NH N N N N
2'、3'位去氧活性增加
H 2N HO
司坦夫定 Stanvudine(d4T)
Na+
3
金刚烷胺类

金刚烷胺为一种对称的三环状胺，它可抑制病毒
颗粒穿入宿主细胞，也可以抑制病毒早期复制和
阻断病毒的脱壳及核酸宿主细胞的侵入。
NH 2
NH 2
H
金刚烷胺 Amantadine
金刚烷乙胺 Rimantadine
4
Amantadine Hydrochloride
三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-胺盐酸盐