注射剂制备工艺流程40页PPT

注射剂的制备
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• 间隔一定时间取出5支安瓿，放入冷水 中冷却后，将每次取出的5支安瓿内的 样液于小烧杯中混合均匀，以蒸馏水作
空白，用721型可见分光光度计，在 420nm波长处测定各样液的透光率，按 下式计算透光率比，将结果记录于表格
中。
注射剂的制备
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透光率%比 加 加热 热前 后透 透光 光 10率 率 0
注射剂的制备
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• 因此，维生素C注射液的处方设计应重 点考虑如何延缓药物的氧化分解，以提 高制剂的稳定性。维生素C的氧化过程 常会受到溶液的pH值、空气中的氧、重 金属离子和加热时间（如加热溶解与灭
菌时间）等因素的影响。通常延缓药物 氧化分解可采用下列措施。
注射剂的制备
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• (1)除氧 • (2)加抗氧剂 • (3)调节pH • (4)加金属离子螯合剂
注射剂的制备
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注射剂的制备
• 一、实验目的
• 1．掌握延缓药物氧化分解的基本方法。
• 2．掌握注射剂的生产工艺流程和操作 要点。
• 3. 通过维生素C处方稳定性的考察，熟 悉注射剂处方设计的一般思路。
注射剂的制备
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• 二、实验原理
• 注射液处方的设计应根据剂型特点、主 药的理化性质及临床使用要求，从制剂 的稳定性（物理、化学及生物学稳定 性）、安全性（毒副作用）和有效性 （速效、长效等）三个主要方面综合考 虑，统筹兼顾，分清主、次因素，用科 学方法进行原、辅料（品种、用量）的 选择，还要考虑生产条件和成本等问题。
注射剂的制备
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• (2)使用的安瓿必须符合国家标准GB2634-90，经 检验合格。安瓿使用前，作如下处理：
• 目前，玻璃厂生产的“易折”曲颈安瓿，不需切 割、圆口，直接洗涤。

滤过装置 高位静压
特点
适用范围
此法压力稳定，质量好， 生产量不大，缺
但滤速稍慢。
乏加压或减压设
备的情况
减压 加压
此法适应于各种滤器，设 各种滤器 备要求简单，但压力不够 稳定，操作不当，易使滤 层松动，影响质量。
压力稳定，滤速快、质量 药厂大生产
好、产量高。由于全部装
置保持正压，如果滤过时
中途停顿，对滤层影响也
④ 毛细管长度 滤速与毛细管长度成反比，故沉积滤饼的量越
多，则阻力增大，滤速越慢，预滤可解决该问题。
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3、滤器的种类与选择
(1)砂滤棒
硅藻土滤棒： 质地较松散，一般适用于黏度高、
浓度较大滤液的滤过。 多孔素瓷滤棒：
质地致密，滤速慢，特别适用于 低黏度液体的滤过。
特点：砂滤棒价廉易得，滤速快，但易于脱砂，
有特定的气泡点，它是推动空气通过被液体饱
和的膜滤器所需的压力。
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⑸超滤膜滤器是具有高分子聚合物制成的多孔膜 特点：能截流溶液中的高分子及胶体微粒，截 留粒径为1-10nm，因此，可以除热原。
⑹板框式压滤机
特点：面积大，截留量多，可用于粘性大、滤 饼可压缩的各种物料的过滤，特别适用于含少 量微粒的待滤液，在注射剂生产中多用于预滤， 缺点是装配和清洗麻烦，容易滴漏。
2.1安瓿拉丝灌装机 1）凸轮杠杆机构：功能是完成针筒内的筒芯作上、
下往复运动，将药液从贮液罐中吸入针筒内并输向 针头进行灌装。由单向玻璃阀来保证药液单向流动。 2）注射灌液机构：功能是提供针头进出安瓿灌注药 液的动作。一般针剂在药液灌装后需注人惰性气体 如氮气或二氧化碳，以增加制剂的稳定性。
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精பைடு நூலகம்课件
稀配法的操作图示：
原料 全部注射用水
所需浓度
过滤
注射液
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2.浓配法 将全部原料药物加入部分溶剂中先配成浓溶液，滤过 后（再加入其他辅料）稀释至需要浓度后灌装，可使 溶解度小的杂质滤过除去。 应用：易产生可见异物问题的原料。
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浓配法的操作图示：
原料 部分注射用水 剩余注射用水
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六、注射剂的灭菌和检漏
（一）注射剂的灭菌
注射剂从配液到灭菌一般须在12小时内完成，注 射剂的灭菌主要采用湿热灭菌法。
灭菌条件：
✓ 1~5ml安瓿用流通蒸气灭菌100℃、30min； ✓ 10~20ml安瓿用流通蒸汽灭菌100℃、45分钟； ✓ 对热不稳定的产品可适当缩短灭菌时间，如Vc、地塞米松
灌液部分装有自动止灌装置，当灌注针头降下无 安瓿时，药液不再输出，避免污染机器与浪费。
罐封室是注射液制备的关键区域，洁净度要求达 到100级。
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灌封包括手动灌封和机械灌封。 机械灌封时，自动灌注药液后立即进行熔封，在
同一台机器上完成。 安瓿熔封方法分为拉封和顶封两种，由于拉封封
口严密，颈端圆整光滑，所以目前规定必须用拉 封封口，即拉丝封口。
1.安瓿 2.西林小瓶
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1.安瓿
安瓿的样式包括曲颈安瓿和粉末安瓿两种。 曲颈易折安瓿使用方便，可避免折断后玻璃屑和微粒
对药液的污染，故SFDA已强制推行使用该种安瓿。曲 颈易折安瓿有点刻痕易折安瓿和色环易折安瓿两种。 粉末安瓿用于分装注射用固体粉末或结晶性药物，现 已基本淘汰。 安瓿的颜色有无色透明和琥珀色两种，无色安瓿有利 于药液澄明度检查，琥珀色安瓿可滤除紫外线，适合 于盛装光敏性药物，但由于含有氧化铁，应注意与所 灌装药物之间可能发生的配伍变化。

③ 醋酸纤维和硝酸纤维混合酯膜：适用于pH为3~10范
围的水溶液等；
④ 聚四氟乙烯膜：热稳定性和化学稳定性均好，可耐260
℃高温，适用于强酸、强碱及各种有机溶剂；
⑤ 聚酰胺膜、聚砜膜和聚氯乙烯膜等。
3.钛滤器
是用粉末冶金工艺将钛粉加工制成的过滤材料， 包括钛滤棒和钛滤片。
常用于注射液的预滤。
4.板框压滤机
以油为溶剂的注射剂，选用干热灭菌。
后要在烘箱内120~140℃温度下进行干燥，若用于无菌 由多个滤板和滤框交替排列组成，滤过面积大，截留固体多，经济耐用，适于大生产，常用于滤过黏性、微粒较大的浸出液，也可用
于注射液的粗滤。 配液的所有用具和容器在使用前均应用硫酸重铬酸钾清洗或其他适宜洗涤剂清洗，然后用纯化水反复冲洗，最后用新鲜的注射用水荡
注意可能对主药产生吸附而使含量下降。活性炭在 酸性条件下吸附能力强，一般均在酸性环境中使用。
配制所用注射用水，其储存时间不得超过12小时。
配 制 的 药 液 ， 需 经 过 pH 、 含 量 等 项 检 查 ， 合 格 后 进入下一工序。
四、注射液的滤过
滤过是保证注射液澄明的关键工序。由于不同滤
✓ 垂熔玻璃滤器 洗涤方法：甩水洗涤法、加压气水喷射洗涤法和超声洗涤法。
罐封室是注射液制备的关键区域，洁净度要求达到100级。 高位静压滤过装置利用液位产生的静压力进行滤过，其特点是压力稳定，滤过质量好，但流速稍慢；
灌液部分装有自动止灌装置，当灌注针头降下无安瓿时，药液不再输出，避免污染机器与浪费。
实验表明，用100℃流通蒸汽30分钟灭菌，含量降低3%；
安瓿熔封方法分为拉封和顶封两种，由于拉封封 配制所用注射用水，其储存时间不得超过12小时。
曲颈易折安瓿使用方便，可避免折断后玻璃屑和微粒对药液的污染，故SFDA已强制推行使用该种安瓿。

(2) 维生素 C 的水溶液与空气接触，自动氧化成 脱氢抗坏血酸。 (3) 本品稳定性与温度有关，故以 100℃15 分钟 灭菌为好。但操作过程应尽量在避菌条件下进行， 以防污染。

(2) VB2注射液
【处方】维生素B
22.575g
(主药)
烟酰胺
乌拉坦 苯甲醇
77.25g
38.65g 7.5ml
②应具有低的膨胀系数、优良的耐热性； ③熔点低； ④不得有气泡、麻点及砂粒； ⑤应具有足够的物理强度； ⑥应具有高度的化学稳定性。
制造安瓿的玻璃：
①硬质中性玻璃(低硼酸硅盐玻璃，化学稳定性好，适 合近中性或弱酸性的注射剂)； ②含钡玻璃(耐碱性好，适合碱性较强的注射剂，如磺 胺嘧啶钠注射液)；
③含锆玻璃(具有更高的化学稳定性，耐酸、碱性能好，
④纸浆(有助滤和脱色作用，中药注射剂中应用较多)。
(3)过滤装置
①普通漏斗(玻璃和布氏) ②垂熔玻璃滤器(垂熔玻璃 漏斗、滤器和滤棒) 3号和G2号常压过滤；4号和 G3号减压或加压过滤；6号以及 G5、G6号用于无菌过滤；
使用完毕用水抽洗，并以 1%-2%硝酸钠硫酸液浸泡处理。
③砂滤棒 ( 硅藻土滤棒和多 孔素瓷滤棒)
增加滤速的方法：加压或减压；升温；预滤；使杂质 颗粒变粗等。
(2)过滤介质与助滤剂
常用过滤介质： ①滤纸(普通和分析用滤纸） ②脱脂棉(口服液体过滤) ③织物(精滤前的预滤，或注射剂脱碳过滤) ④烧结金属(注射剂初滤)
⑤多孔塑料(1、5、7m，其中1m可用于注射剂过滤)
⑥垂熔玻璃(广泛用于注射剂过滤) ⑦多孔陶瓷(主要用于注射剂精滤) ⑧微孔滤膜(主要用于注射剂精滤和除菌过滤)
涤机组。
6.安瓿的干燥和灭菌 一般置于120-140℃干燥；180℃,1.5h干热灭菌。 大生产中多采用隧道式烘箱，主要由红外线发射装置 和安瓿传送装置组成。

凡 能 耐 热 的 产 品 ， 宜 采 用
115℃30min灭菌。
灭菌检漏两用灭菌器：灭菌 完毕→冷水淋洗安瓿→抽气→ 吸入颜料溶液至盖过安瓿→关 闭色水阀→放开气阀抽回色水。
灭菌后，趁热立即于灭菌锅 内放入颜色水，安瓿遇冷内部 压力收缩，颜色水即从漏气的 毛细孔进入而被检出。
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三、注射剂的质量检查
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四、注射剂处方与制备工艺分析
(1) Vc注射液
【处方】 维生素C EDTA-2Na 碳酸氢钠 亚硫酸钠 注射用水
加至
104g 0.05g 49.0g 2.0g 1000ml
(主药) (络合剂) (pH碳→EDTA-2Na、亚硫酸钠 →维生素C→碳酸氢钠(pH6.0-6.2)→注射用水全量→过滤 →通二氧化碳灌封→100℃, 15min流动蒸气灭菌。
计算原料用量称量(两人核对)，可酌情增加投料量。 原料(附加剂)实际用量=原料(附加剂)理论用量原料成 品标示量百分数/原料(附加剂)实际含量 原料(附加剂)用量=实际配液量成品含量％ 实际配液量=实际灌注量＋实际灌注时损耗量
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（二）注射容器的处理
1.安瓿的种类和式样
注射剂容器：有颈安瓿、粉末安瓿、青霉素小瓶等 安瓿规格：1、2、5、10、20ml等。 国标GB2637-1995规定水针剂使用的安瓿一律为曲颈易 折安瓿。 易折安瓿分为色环易折安瓿和点刻痕易折安瓿。 两室注射容器：下隔室装无菌粉末，上隔室盛溶剂， 中间用特制的隔膜分开。
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2.安瓿的质量要求
①应无色透明； ②应具有低的膨胀系数、优良的耐热性； ③熔点低； ④不得有气泡、麻点及砂粒； ⑤应具有足够的物理强度； ⑥应具有高度的化学稳定性。

第五章 注射剂和眼用液体制剂
第一节 注射剂的组成 第二节 热原 第三节 灭菌 第四节 注射剂的制备 第五节 输 液 第六节 中药注射剂 第七节 注射用无菌粉末 第八节 眼用液体制剂
第五章 注射剂和眼用液体制剂
注射剂的定义 注射剂的分类 注射剂的特点
注射剂（injection）是指药物与适 宜的溶剂或分散介质制成的供注入体内的 溶液、乳状液或混悬液及供临用前配制或 稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无 菌制剂。
第五章 注射剂和眼用液体制剂
➢化学灭菌法
1. 气体灭菌法 主要用于环境灭菌和器具、设施、设备灭菌 2. 药液灭菌法 常用灭菌药液
第五章 注射剂和眼用液体制剂
常用灭菌参数
1．D值
lg
Nt
lg
N
kt 2.303
D 2.303
t
k lg N 0 lg Nt
意义：一定温度下将微生物杀灭90％（即使之下降一个对 数单位）所需时间。 D值因微生物种类、环境、灭菌温度不同而异。
第五章 注射剂和眼用液体制剂
注射剂常用的抑菌剂
类型 酚类 醇类 羟苯酯类
常用抑菌剂
苯酚 甲酚 苯甲醇 三氯叔丁醇 羟苯甲酯 羟苯乙酯 羟苯丁酯
常用浓度（％）
0.5～1.0 0.25～0.3 1.0～2.0 0.25～0.5 0.01～0.015 0.01～0.015 0.01～0.015
应用范围 适合于偏酸性药液 适合于偏酸性药液
• 溶液型注射剂 • 乳剂型注射剂 • 混悬型注射剂 • 注射用无菌粉末
优点：作用迅速可靠；无首过效应；发挥 全身或局部定位作用；适用于不宜口服药 物和不能口服的病人 缺点：研制和生产过程复杂；安全性及机 体适应性差；成本较高

注射剂制备工艺流程
Hale Waihona Puke 1成分、性状原料：三七总皂苷。 辅料：氯化钠。
性状
本品为淡黄色或黄色的澄明液体。
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血塞通注射剂制备的工艺流程图
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关键的工艺
1.安瓿清洗 2.配液 3.灌封 4.灭菌和检漏
安瓿洗涤 安瓿洗涤
安瓿洗涤操作系指使用各种洗瓶联动设备，对药品内包装容器 进行挑选、洗涤、干燥、灭菌，使其达到药品包装容器要求的 操作。
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洗瓶操作过程
洗瓶操作 1、接通电源，启动设备空转运行，观察是否能正常运作。 2、进行洗瓶操作，同时往输送带送入待清洗的安瓿。 3、将灭菌完毕的安瓿收集，挂标示牌，送往灌封工序 （如采用安瓿洗、灌、封联动生产线，安瓿通过传送带直 接送到灌封工序）。 生产结束后操作 1、 将剩余安瓿收集，标明状态，交中间站； 2、按《洗瓶设备清洁操作规程》、《洗瓶间清场操作规 程》对设备、房间进行清洁消毒，经QA人员检查合格， 发放清场合格证。
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洗瓶操作过程
生产前的准备 1、检查操作间是否有清场合格标志，并在有效期内。否 则按清场标准操作规程进行清场并经QA人员检查合格后， 填写清场合格证，才能进行下一步操作； 2、检查设备是否有“合格”、“已清洁”标牌，并对设 备进行检查，确认设备正常，方可使用； 3、检查烘箱隧道内、进瓶台板弹片弧内、出口过渡段上、 垂直输送带后面是否有碎瓶、倒瓶，如发现应及时清理； 4、 根据生产指令填写领料单，并领取安瓿； 5、挂运行状态标志，进行操作
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洗瓶过程中控制关键点
外观检查 洁净度检查
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瓶子清洗合格的标准
1、外观 光亮、洁净、无 花斑。 2、洁净度检查 抽取100支 灭菌后安瓿，进行洁净度 检查，合格的安瓿应光洁， 不得有纤维、白点、异物、 玻璃，要求合格率不低于 96％。 3、无菌度检查符合要求。 4、安瓿破损率应符合内 控要求。

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增溶剂、湿润剂或乳化剂： (%)

附加剂浓度范围
聚 1～65
氧
乙
烯
蓖
麻
油


聚 0.01 聚 0.05
山 山
梨 梨
酯 酯
20 40
0.04～
聚山梨酯80(吐温80) 4.0 聚
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维
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酮
缓 用量

冲 ， 醋
剂 酸
： 钠
醋 酸 0.22, 0.8

枸橼酸，枸橼酸钠 4.0 乳 0.1 酒石酸，酒石酸钠 1.2
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注射剂的给药途径
（6）
动脉内注射（intra-arterial
route)
注入靶区动脉末端，如诊断用动 脉造影剂、肝动脉栓塞剂等。
（7）
其他
包括心内注射、关节内注射、滑 膜腔注射、穴位注射以及鞘内注射等。
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注射剂的特点
(1) 药效迅速，作用可靠 特别是静脉注射，不需经过吸收阶 段，适用于抢救危重病人之用。注 射剂由于不经过胃肠道，故不受消 化液及食物的影响，作用可靠，易 于控制。
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注射剂的特点
(4) 发挥局部定位作用 局部麻醉药可以产生局部定位作用， 如牙科和麻醉科用的局麻药等。
(5) 注射给药不方便且注射时疼痛
(6) 制造过程复杂，生产费用较大，价 格 较高。
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二、注射剂的处方组成
注射液用原料
注射用溶剂 注射用附加剂 注射剂的等渗与等张调节
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注射剂的分类
(3) 乳剂型注射剂 水不溶性液体药物，根据医疗需要可以制成乳剂型注 射剂，例如胶丁钙注射液和静脉营养脂肪乳注射剂等。 (4) 注射用无菌粉末 注射用无菌粉剂亦称粉针，是指采用无菌操作法 或冻干技术制成的注射用无菌粉末或块状制剂，制剂需用 适当的溶剂溶解或使其混悬而应用。例如遇水不稳定的药 物青霉素，-糜蛋白酶等的粉针剂。

第二章 注射剂
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注射剂
❖ 概述 ❖ 溶剂 ❖ 热原 ❖ 制备 ❖ 输液 ❖ 注射用无菌粉末
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第一节 概述
定义与分类
❖ 定义：注射剂（inject）系指由药物制 成的供注入体内的灭菌溶液、乳浊液、 混悬液，以及供临床前配成溶液或混悬 液使用的无菌粉末或浓缩液。
第二节 注射剂的溶剂
❖ 离子交换法 新树脂：处理、转型 旧树脂（老化）：再生---强酸、 碱
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第二节 注射剂的溶剂
❖ 电渗析法 ❖ 化学纯度不如离子交换法，电阻率10万
•cm
浓水区 阳
淡水区
阴 浓水区
阴
+离
极
+ —
+ —
子 膜
离
— 子—
+
膜 ——
阳 极
++
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第六节 注射用无菌粉末
冷冻干燥原理
在4.6mmHg下，0℃时水的冰、水、气三相共存。 当温度与压力低于该三相点时，水的物理状态 只有冰和气，固态的冰可不经液相直接变为水 蒸气（即升华过程）
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第六节 注射用无菌粉末
注射用冷冻干燥制品的优点：
❖ 1、避免药物热分解 ❖ 2、产品质地疏松 ❖ 3、含水量低，减少药物水解 ❖ 4、污染少 ❖ 5、剂量准确
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3
第一节 概述
❖ 分类（分散系统）
溶液型注射剂 混悬液型注射剂 乳浊液型注射剂 注射用灭菌粉末（粉针）

制药工艺流程的智能化发展
智能制造
借助智能制造技术，实现生产过 程的数字化、智能化和网络化， 提高生产效率和产品质量。
人工智能
应用人工智能技术优化生产流程 和设备维护，提高生产计划的灵 活性和适应性。
数字化孪生
通过数字化孪生技术构建虚拟制 药工厂，实现对实际生产过程的 模拟和优化，降低试错成本和时 间。
疫苗制备
利用病原微生物的抗原成分，制备具有预防作用 的疫苗。
抗体药物制备
通过动物免疫或基因工程技术，制备具有高度特 异性和治疗作用的抗体药物。
细胞治疗药物
利用自体或异体细胞，生产具有治疗作用的细胞 因子、生长因子等蛋白质药物。
化学制药工艺流程
1 2
原料药合成
将原料经过化学反应，制备成具有药效的中间 体或药物。
识别流程图中的物料和能 源，如原料、中间体、溶 剂、蒸汽等，了解其性质 、规格和消耗情况。
了解关键控制和检测点的 设置，如温度、压力、液 位等参数的控制和检测点 ，以便更好地控制生产过 程。
03
制药工艺流程的类型与特征
生物制药工艺流程
基因工程制药
利用基因工程技术和微生物发酵技术相结合，生 产具有治疗作用的蛋白质药物。
制药工艺流程图ppt
xx年xx月xx日
目 录
• 制药工艺流程概述 • 制药工艺流程图 • 制药工艺流程的类型与特征 • 制药工艺流程的优化与改进 • 制药工艺流程的未来发展趋势 • 案例分析
01
制药工艺流程概述生物或物理等 方法，将原料药转化为制剂形式药物的工艺 过程。
对制剂进行质量检测， 确保其符合相关规定要 求，然后进行包装，以 方便药品的储存和使用 。
02
制药工艺流程图

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注射剂
• 概述 • 注射剂处方组成 • 注射剂的制备 • 注射剂的质量检查 • 混悬型注射剂和乳剂型注射剂 • 典型注射剂处方与制备工艺分析
注射剂(injections)系指药物与适宜的辅料制
成的供注入体内的无菌制剂。 优点：吸收快，作用迅速 剂量准确，作用可靠 适于不宜口服的药物 适于不能口服给药的病人 缺点：使用不便 注射疼痛 制造过程复杂、车间设备和包装要求高 成本较高
（二）、注射剂的给药途径
1.静脉注射：分为静脉推注和静脉滴注
推注用量为5~50 ml，而滴注用量可多达数千 毫升 , 常用水溶液，近年来临床使用 O/W 静脉 脂肪乳剂及含有药物的脂质体等静脉注射剂 , 粒径小于1 m, 以免造成毛细血管栓塞。凡能 导致红细胞溶解或使蛋白质沉淀的药物均不 宜静脉注射。静脉注射的药物溶液必须调节 至与血浆等渗或微高渗状态，并不得加抑菌 剂。
4. 皮下注射 注射于真皮与肌肉之间的皮下
组织，注射体积 1 ～ 2ml 。此部位药物吸收更 趋缓慢，皮下注射主要是水溶液。 5.皮内注射 注射于表皮与真皮之间，注射 体积小于0.2ml，皮内注射常用于疾病诊断、 脱敏治疗及过敏试验。主要为水溶液。 6.动脉内注射 注入靶区动脉末端，如诊断 用的动脉造影剂、肝动脉栓塞剂等 7. 心内注射、关节内注射、滑膜腔内组设、 穴位注射及鞘内注射等。
（五）注射剂的灭菌与检漏 (1)灭菌 采用终端灭菌工艺，首选过度灭菌法（ F0≥ 12),如 产品不能耐受住过度杀灭的条件，可考虑残存概率 法（ 8≤ F0＜ 12），但均应保证产品灭菌后的SAL不 大于10-6。 注射剂从配制到灭菌，必须在规定时间内（一般为 12h）完成。 灭菌效果与灭菌温度及时间相关，但由于药物稳定 性相矛盾，所以在灭菌时要注意这两个方面。 (2)检漏