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GLP-1糖尿病-市场研究

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GLP-1受体激动剂

一、GLP-1及GLP-1激动剂简介：

胰高血糖素样肽-1（GLP-1）：是回肠内分泌细胞分泌的一种脑肠肽，能够刺激β细胞的增殖和分化，促进胰岛素的分泌。而且这一作用是葡萄糖依赖性的，效应的强弱与血糖浓度的高低有关，遇强则强(糖尿越高效果越好)，遇弱则停，不容易出现低血糖等副作用。

天然GLP-1的缺点：天然GLP-1容易被体内DPP-IV降解，降解位点是肽链七八位的HA|EG，半衰期只有几分钟。

GLP-1受体激动剂：就是与GLP-1的受体相结合之后能够起到胰高血糖素样肽-1同样作用的药物，目前大部分GLP-1受体激动剂都是GLP-1的类似物，通过修饰GLP-1，如PEG化等，延长GLP-1的作用时间，有口服和注射两种类型。

二、GLP-1的作用机制

1、 保护胰岛β细胞的作用

 GLP-1可作用于胰岛β细胞，促进胰岛素基因的转录、胰岛素的合成和分泌，并可刺激胰岛β细胞的增殖和分化，抑制胰岛β细胞凋亡，增加胰岛β细胞数量。

 此外，GLP-1还可作用于胰岛α细胞，强烈地抑制胰高血糖素的释放，并作用于胰岛δ细胞，促进生长抑素的分泌，生长抑素又可作为旁分泌激素参与抑制胰高血糖素的分泌。

 研究证明，GLP-1可通过多种机制明显地改善2型糖尿病动物模型或患者的血糖情况，其中促进胰岛β细胞的再生和修复，增加胰岛β细胞数量的作用尤为显著，这为2型糖尿病的治疗提供了一个非常好的前景。

2、 葡萄糖浓度依赖性降糖作用

 作为一种肠源性激素，GLP-1是在营养物质特别是碳水化合物的刺激下才释放入血的，其促胰岛素分泌作用呈葡萄糖浓度依赖性。

 GLP-1具有葡萄糖浓度依赖性降糖作用，即只有在血糖水平升高的情况下，GLP-1才发挥降糖作用，而在血糖水平正常时，则不会使其进一步降低。

 GLP-1的这种葡萄糖浓度依赖性降糖特性是其临床应用安全性的基础与保障，从而免除了人们对现有糖尿病治疗药物及方案可能造成患者严重低血糖的担心。

3、 减轻体重

 GLP-1是通过多种途径产生降低体重的作用，包括抑制胃肠道蠕动和胃液分泌，抑制食欲及摄食，延缓胃内容物排空。

 GLP-1还可作用于中枢神经系统（特别是下丘脑），从而使人体产生饱胀感和食欲下降。

三、GLP-1受体激动剂开发策略

 开发GLP-1类似物，让其既保有GLP-1的功效，又能抵抗降解。 目前药物开发比较成功的方式，因其具有和GLP-1类似的结构，具有良好的生物安全性，可以长期用药，药物效果良好。  开发DPP-Ⅳ抑制剂，使体内自身分泌的GLP-1不被降解

四、目前已经上市的GLP-1受体激动剂

分类 药物 原研公司 FDA批准时间 NMPA批准时间

短效 艾塞那肽 阿斯利康 2005/04/28 2009/05/08

利拉鲁肽 诺和诺德 2010/01/25 2011/04/13

利司那肽 赛诺菲 2016/07/28 2017/09/29

贝那鲁肽 仁会生物 2016/12/19

长效（每周一次） 注射用艾塞那肽微球 阿斯利康 2012/01/27

阿必鲁肽 GSK 2014/04/15

度拉糖肽 礼来 2014/09/18 2019/02/26

索马鲁肽 诺和诺德 2017/12/5 2020

洛塞那肽 豪森 2019/05

口服 索马鲁肽 诺和诺德 2019

五、目前GLP-1销售额及市场占有率

 2018年，GLP-1受体激动剂类药物市场规模达到93亿美元，增长率高达25%，成为整个糖尿病市场唯一的驱动力。GLP-1受体激动剂的市场规模已经接近胰岛素产品的一半，考虑到GLP-1类药物价格远高于胰岛素，在临床应用范围上也不断拓宽，尤其是心血管获益性以及体重减轻的效果，带来很大的想象空间。

 利拉鲁肽（Victoza）继续保持稳定增长，2018年销售额40.27亿美元，成为最畅销的降糖药。减肥药版的利拉鲁肽（Saxenda）也达到4.3亿美元销售额。2018年在中国的销售额达到5.2亿人民币，增速高达73%。

 度拉鲁肽（Trulicity）为一周一次的GLP-1受体激动剂，上市后保持了连续的高速增长，2018年销售额达到34亿美元（包括日本市场安斯泰来的销售额），已经非常接近利拉鲁肽。中国年花费在2万左右。

六、索马鲁肽时代

 临床数据证明索玛鲁肽的降糖和减轻体重效果均击败甘精胰岛素、西格列汀、度拉鲁肽等畅销降糖药物。

 超3000人临床研究SUSTAIN6证实心血管获益效果。

 Nash

七、后索玛鲁肽时代---多靶点降糖药

 GLP-1R抗体/GLP-1融合蛋白

 礼来公布GIP/GLP-1双靶点激动剂

 双靶点激动剂和三靶点激动剂主要是平衡各靶点的降糖、减重作用，如胰高血糖素受体激动剂有更强的减重作用但会升高血糖，GLP-1具有降糖作用但减重效果稍弱。合理的平衡两者的亲和力，得到的双靶点激动剂药物将具有明显的降糖效果，并能有效减轻体重。

 治疗肥胖或者代谢引起的并发症

全球多靶点管线：

八、口服索马鲁肽进展

1、口服GLP-1类似物ORMD-0901

Oramed Pharmaceuticals开发了ORMD-0901（exenatide-4），是艾塞那肽的口服胶囊，用于2型糖尿病的潜在治疗。

2012年12月，一项Ib/IIa试验已经启动。2018年12月，向FDA提交II期临床的IND。

2、口服GLP-1类似物OG2023SC（NN9023）

为了克服口服索马鲁肽生物利用度（0.5-1%）低的缺点，诺和诺德研发了新一代口服GLP-1类似物OG2023SC（NN9023），2018年8月，在人体启动试验，调查该药物的SNAC片剂制剂的安全性、耐受性和药代动力学。OG2023SC与口服索马鲁肽相比，改善了生物利用度，半衰期更长。

4、 口服GLP-1类似物SHR-2042

江苏恒瑞医药正在研究一种口服GLP-1类似物片剂SHR-2042，用于治疗2型糖尿病和肥胖的潜在治疗，但该口服GLP-1类似物的结构未知（如是否有脂肪链修饰），2017年3月，该药在中国提交了IND申请，2018年6月，CFDA批准了临床试验。目前正在处于1期临床阶段。

5、 口服GLP-1类似物TTP-273

华东医药2017年12月22日公告，其全资子公司杭州中美华东与美国vTv Therapeutics

LLC签署许可协议，获得其研发的用于治疗2型糖尿病的全球首创药物TTP273在中国、韩国、澳大利亚等16个国家和地区知识产权和商业化权利的独家许可。

TTP273是又一种口服GLP-1受体激动剂，但该药物是非肽类小分子药物，其二期临床试验显示，该药具有显著的降糖效果（略低于口服索玛鲁肽），减重效果不显著。

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胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RAs)——艾塞那肽在2型糖尿病中的应用现状

胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RAs)——艾塞那肽在2型糖尿病中的应用现状

胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs）——艾塞那肽在2型糖尿病中的应用现状

摘要】 健康人体内餐后胰岛素分泌总量中约有60%～70%是肠降血糖素所致，在血糖升高时，肠降血糖素抑制胰高血糖素分泌，减少肝糖生成与输出。GLP-1RAs在治疗T2DM（2型糖尿病）时具有独特的机制：增加胰岛素分泌；减少胰高血糖素释放；降低食欲和延迟胃排空。据有关GLP-1RAs治疗T2DM的报告：艾塞那肽可使ALC（糖化血红蛋白）下降0.8～1.1%，体重减轻1.6～3.2kg。本文旨在简要介绍GLP-1RAs的药物动力学，药效和安全性。

【关键词】 胰高血糖素样肽-1受体激动剂；艾塞那肽；糖化血红蛋白

【中图分类号】R37 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2016）26-0192-02

早在一百多年前Bayliss和Starling二人就已发现肠管萃取物可促使胰岛素分泌降低血糖。1930年Barre, Still合作研究发现胰岛素分泌受肠道调节。1994年Elrick等证明口服葡萄糖比静脉注射葡萄糖更能激起胰岛素应答。随后发现主要有二种肠降血糖素：GLP-1（胰高血糖素样肽-1）和GIP（葡萄糖依赖促胰岛素分泌肽）

胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是由回肠远端和结肠的神经内分泌L细胞分泌的30或31个氨基酸残基组成，有GLP-1(7-36)NH2和GLP-1（7-37）两种亚型，前者体内稳定性好，促胰岛素分泌作用强。GLP-1受体存在于beta细胞内，尚存在与胃、脂肪组织、骨骼肌、心、肺、脑的细胞内。血糖增高时胰岛素释放增加，血糖降低时胰岛素释放也相应减少，改善组织对胰岛素的敏感性，减少胰岛素抵抗，促进前体细胞转化导致beta细胞增殖/新生和抑制beta细胞凋亡，延迟胃排空使胃内容物限时速进入肠道从而减少餐后血糖漂移，刺激下丘脑释放五羟色胺抑止alpha细胞释放胰高血糖素减少肝糖输出，通过中枢作用产生饱胀感减少食欲而致体重下降目前已被批准用于治疗T2DM 的GLP-1RAS有：艾塞那肽 缓释艾塞那肽等种类。

GLP-1类药物作用机制及优点 新型糖尿病药物研究设计思路

GLP-1类药物作用机制及优点 新型糖尿病药物研究设计思路

Q: GLP-1类药物作用机制及其优点，试提供一种新型抗糖尿病药物的设计思路？

A: 正常人胰岛素的分泌受多种因素的调节，其中两个主要的肠促胰岛素为葡萄糖依赖的胰岛素释放肽(GIP)和胰高糖素样肽1（GLP-1）。进餐刺激后，抑胃多肽GIP和GLP-1由肠道内分泌细胞分泌，这两种激素在糖代谢中的作用促使人们开始研究其在2 型糖尿病治疗方面的价值。有研究表明，外源性GLP-1能够使IGT患者的胰岛素分泌正常化，也能够降低2型糖尿病患者血糖水平。值得注意的是，2型糖尿病患者GLP-1分泌功能受损，提示肠促胰岛素分泌系统损伤也许是2型糖尿病病理生理基础之一。GLP-1通过G蛋白偶联受体介导发挥生理作用，由于G蛋白偶联受体分布广泛，GLP-1可以作用于心脏、胃、肺、肠道、垂体、内皮、肾脏、胰腺和外周及中枢神经系统。因此，GLP-1显示出多种药理作用，例如：降低血糖、改善胰岛β细胞功能、延缓胃排空以及增加饱腹感等。后两种作用可以减少能量摄入。生理性的GLP-1在体内会被二肽基态酶(DPP-4)迅速灭活，使GLP-1的理半衰期仅为1~2min。降解生成的片段GLP-9~36是GLP-1受体的拮抗剂，使得GLP-1与其受体的亲和力降至原来的1%，即使再补充GLP-1，也无法发挥正常的生理作用。正常生理下，GLP-1在体内主要由肾脏排泄，肾外组织起到协助清除的作用。为了最大限度的发挥GLP-1的药理活性，在研发新药时出现了两种不同的方向，第一种研制GLP-1类似物，第二种为研究DPP-4抑制剂。DPP-4抑制剂有西格列汀和维格列汀，GLP-1类似物包括利拉鲁肽、度拉鲁肽和正在研究的口服GLP-1类似物索马鲁肽。

GLP-1及其类似物不仅可以刺激胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌进而降低血糖，还具有保护胰岛B细胞功能、减缓B细胞凋亡并促进其再生及毒副作用小的特点。

有别于传统口服降糖药和胰岛素的优势首先体现在它的降糖机理上：GLP-1是肠道细胞合成的一种多肽，它能够根据体内葡萄糖水平的高低“按需”调节胰岛素分泌，就像给胰腺装了个“开关”。当体内血糖过高时，它会将这一开关“打开”，释放胰岛素；而当血糖达到正常范围时，则“关闭”开关，使血糖停留在平稳的范围内，将低血糖发生的风险降到最低。β细胞功能的逐渐衰竭是导致糖尿病不断进展的“罪魁祸首”。现有的口服降糖药都不具备保护β细胞功能的作用，也就无法阻止糖尿病的进一步发展。在全球40多个国家的4000多名糖尿病患者中进行的LEAD研究证明，诺和力可以改善β细胞胰岛素分泌的数量和质量，因此有可能延缓糖尿病的发展进程。除了在降血糖、减少低血糖事件、保护β细胞功能方面表现优异，诺和力还能够降低体重。同时，由于它能够降低收缩压，在降低心血管疾病的风险方面也发挥出优势。这无疑给2型糖尿病患者带来了意外的“惊喜”。此外，诺和力提供了最大的治疗灵活性，每天只需用药一次，且可在一天中任何时间给药，不受用餐时间限制，最大程度的方便了患者用药。肥胖与糖尿病“密不可分”，肥胖既是糖尿病的早期症状，又是糖尿病的主要诱因。一方面，长期持续肥胖群体中糖尿病发病率明显升高。另一方面，在2型糖尿病群体中80%都是肥胖者。而GLP-1在临床试验中表现出的降糖和减肥功效及所提供的便利性，有望促使2型糖尿病患者群体更好地坚持治疗和主动管理自身病情。

GLP—1对2型糖尿病β细胞作用机制的研究

GLP—1对2型糖尿病β细胞作用机制的研究

龙源期刊网

GLP—1对2型糖尿病β细胞作用机制的研究

作者：赵超 刘昕等

来源：《中国医学创新》2013年第24期

【摘要】 胰岛β细胞功能障碍是2型糖尿病的重要发病机制之一，本文阐述了胰高血糖素样肽-1（GLP-1）促进葡萄糖依赖性的胰岛素分泌，促进β细胞分化、增殖，抑制β细胞凋亡及抑制胰高血糖素分泌的作用机制。

【关键词】 GLP-1； β细胞； 2型糖尿病

糖尿病（diabetes mellitus，DM）是一组以慢性血糖水平增高为特征的代谢疾病群。其中，2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）占本病群体的95%，糖尿病人数正在在全球范围内日益剧增。据世界卫生组织统计，预计到21世纪30年代世界糖尿病患病将达到3.34亿。糖尿病并发症多，且有较高的致残致死率，严重威胁着患者的健康和生命。目前，T2DM主要是内科治疗，包括饮食控制、运动、口服降糖药或注射胰岛素。传统治疗是以阶梯治疗方式去控制高血糖。治疗先从控制饮食和运动开始，而后逐渐发展到口服降糖药物单药治疗，若高血糖症状进一步恶化，需要再加用其他口服降糖药物进行联合治疗。最终，随着高血糖症状恶化程度的加重，口服降糖药物治疗以失败而告终，许多糖尿病患者不得不采用胰岛素治疗来维持血糖稳定。

胰岛素抵抗和胰岛β细胞胰岛素分泌缺陷是2型糖尿病的两个重要发病机制[1]。β细胞功能决定胰岛素抵抗人群血糖水平。胰岛素抵抗患者，如果β细胞分泌能代偿，T2DM就不会发生，反之，则发展成T2DM。研究证实，T2DM存在不同程度的β细胞功能降低及胰岛素分泌减少，影响因素有很多，但主要原因是β细胞数量下降[2]。β细胞数量的减少是导致胰岛功能紊乱的首要原因，也是糖尿病发病主要的病理生理机制之一，当胰岛β细胞量减少到不足以维持正常血糖的阈值时即会出现高血糖症状。故维持胰岛β细胞数量，保证正常的胰岛素分泌，是维持血糖正常的最佳选择[3]。

GLP-1及其类似物治疗糖尿病的研究进展

GLP-1及其类似物治疗糖尿病的研究进展

GLP-1及其类似物治疗糖尿病的研究进展

作者：盛灵通，孔建龙，秦健，管其君

来源：《糖尿病新世界》 2015年第2期

盛灵通 孔建龙 秦健 管其君

浙江华阳药业有限公司，浙江杭州 310053

[摘要] 胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是一种肠源性激素，具有促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素释放，改善胰岛β细胞功能，促进胰岛β细胞增殖并抑制其凋亡、延缓胃排空以及保护心血管等重要作用。天然的GLP-1在体内被二肽基肽酶-4（DPP-4）迅速降解，因此很难在临床中直接应用。GLP-1类似物可以抵抗DPP-4的降解，增强与GLP-1受体的结合，有效延长作用时间，具有很好地应用前景。该文就GLP-1及其类似物的作用特点、临床应用、潜在风险和不良反应等最新研究进展作一综述。

[关键词] 胰高血糖素样肽-1；GLP-1类似物；糖尿病；临床应用

[中图分类号] R587.1[文献标识码] A[文章编号] 1672-4062（２０１5）01（b）－０022-02

糖尿病是一种由遗传因素和环境因素相互作用引起的代谢紊乱综合征。据统计，2007年全球大约有2.5亿糖尿病患者，预计2025年将达到3.8亿[1]。在传统的治疗方式中，大都是针对性地调控血糖水平，而对B细胞功能、低血糖、体重和心血管危险因素等方面并没有明显的改善作用。

研究发现，胰高血糖素样肽-1（GLP-1）及其类似物不仅可以刺激胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌进而降低血糖，还具有保护胰岛B细胞功能、减缓B细胞凋亡并促进其再生的作用。同时，在减轻体重、降低心血管危险因素等方面也有着其独特的优势[2]。该文主要就GLP-1及其类似物的临床应用特点和最新研究进展作一综述。

1GLP-1的生成与代谢

GLP-1是一种含有30个氨基酸的肽类激素，是肠源性激素的一种[3]。在餐后食物刺激下，GLP-1主要由回肠与结肠的L细胞合成、分泌并释放入血。其刺激胰岛素分泌等作用具有葡萄糖浓度依赖性[4]。天然GLP-1在体内很快被二肽基肽酶-4(dipeptidyl peptidase 4，DPP-4)降解，半衰期仅有2 min[5]。降解生成的片段GLP-9～36是GLP-1受体的拮抗剂，使得GLP-1与其受体的亲和力降至原来的1％，即使再补充GLP-1，也无法发挥正常的生理作用。正常生理下，GLP-1在体内主要由肾脏排泄，肾外组织起到协助清除的作用。