-Y缺氧诱导因子与肿瘤的关系

缺氧诱导因子研究进展缺氧诱导因子研究进展【关键词】缺氧诱导因子；;肿瘤氧代谢的平衡对于机体的生理功能和代谢过程极其重要，机体对于低氧或者缺氧的条件具有适应能力。

缺氧诱导因子-,是细胞在基因转录水平协调缺氧变化的最主要的调节因子，广泛表达于哺乳动物各种组织细胞中，是一种介导哺乳动物细胞内低氧反应的核转录复合体，其表达调控与肿瘤发生发展和某些疾病的病理生理过程密切相关。

本文综述近年来有关激活机制、生物功能和与疾病关系等方面的研究进展。

1的分子结构是由结构同源的α亚基和相同的β亚基组成的异二聚体转录因子，目前已发现-1、-2、-3三个成员。

-1是一种随细胞内氧浓度变化而调节基因表达的转录激活因子，由氧调节亚单位-α和结构亚单位-β也称作组成。

两个单位都是基本螺旋一环一螺线-转录因子家族中的成员，并具有--结构域。

α亚单位的结构域包括一个独特的氧依赖降解结构域，这是正常氧分压下-1降解所必需的结构，两个反式激活结构域,，主要参与转录激活作用，一个末端活性域和末端活性域，并且和还有一部分重叠；β亚单位只包含一个和一个在α家族中还包括-2α和-3α。

-2α和-3α分别与-1β组成-2和-3,其中-2α，包含结构域、结构域、及入核信号[1],是-2活性的功能亚单位，受氧水平的调节。

-1α有很多变异体，它们的组成相似但是包含结构域的种类数量存在差异。

-3α发现了6个剪接变异体。

2-α的激活机制缺氧是激活的主要信号，但是一些金属离子，例如2+、2+、2+也能通过螯合作用激活,除此之外，的激活信号还包括一些生长因子、细胞因子等。

21-1α的降解在正常氧状态下，-1α的半衰期22-1α转录的激活现已知调控-1活性的信号途径主要为两条-3依赖的-蛋白稳定性调控和介导的-1反式激活功能调控[3]在-1α的转录激活中，起重要作用。

高度保守的结构域通过其富含亮氨酸的区域与共刺激分子300也称作的1结构相互作用达到激活作用。

酪氨酸激酶22是2基因的产物，具有促进肿瘤生成的作用，2基因的表达受-1调控。

缺氧诱导因子-1在宫颈癌发病机制中的作用缺氧诱导基因所表达的中心调节为缺氧诱导因子-1（HIF-1），HIF-1与肿瘤有密切关系，主要因其表达受多种因素的调节，尤其是缺氧、肿瘤基因等，其可调控多种靶基因的转录，如肿瘤血管生成、糖类代谢等，促进肿瘤的浸润、生长及转移。

近年来，在肿瘤学研究中，HIF-1成为研究的一个热点。

本文将妇科肿瘤——宫颈癌中HIF-1发病机制的作用及其与宫颈癌关系的研究现状作一概述。

[Abstract] Hypoxia inducible gene expression regulation for the center is hypoxia inducible factor-1 (HIF-1),HIF-1 and tumor have a close relationship,mainly because of its expression is regulated by many factors,especially the hypoxia,tumor gene,and HIF-1 can regulate transcription of multiple target genes,such as tumor angiogenesis,carbohydrate metabolism and so on to promote invasion,growth and metastasis of tumor.In recent years,in the research of tumor,HIF-1 become a hot spot of research.This study summarizes the role of HIF-1 pathogenesis and the relationship between HIF-1 and cervical cancer in cervical cancer.[Key words] Hypoxia inducible factor-1;Cervical cancer;Pathogenesis宫颈癌在妇科恶性肿瘤中较为常见。

缺氧诱导因子与肿瘤的相关性研究进展缺氧诱导因子与肿瘤的相关性研究进展肿瘤生长过程中出现的常见现象,为在缺氧环境中生存发展,肿瘤细胞的生物学特性发生了很多改变,其中缺氧诱导因子(HIF-1)的作用越来越受到人们的关注,研究也越来越深入,现就其研究进展做一综述。

1HIF-1的发现20世纪90年代,人们在研究红细胞生成素(erythropoietin,EPO)时偶然发现缺氧可使其转录活性明显增强,将其称为缺氧反应元件(HRE)。

Semenza等在EP0基因3’部位发现了50-核苷酸增强子,并将此增强子分离研究,命名为缺氧诱导因子,此后对其研究逐步走向深入。

2HIF-1的结构HIF-1是由120kD的a亚基(HIF-1a)和91-94kD的B亚基(HIF—1B)组成的异二聚体,二者均为碱性螺旋一环一螺旋(basie helix—loop—helix,bHLH)和PAS(PER—ARNT—SIM)结构,属bHLH—PAS 超家族。

编码二者的基因分别位于染色体14q21—24区和1q21区。

HIF—1a 由是826个氨基酸构成的蛋白,分子量为120 kD。

HIF-1a亚基在缺氧所诱导的一系列生物学活性改变中起最重要的作用。

3HIF-1与肿瘤的相关性缺氧是实体肿瘤在生长代谢过程中出现的普遍现象,肿瘤细胞会程度不等的出现缺氧反应。

为在缺氧环境中生存,缺氧肿瘤细胞会发生一系列生物学活性变化。

其参与缺氧反应的基因统称为缺氧反应基因(hypoxia response gene,HRG),其中受HIF-1a调控的基因称为HIF-1a 的靶基因。

反应启动后,对肿瘤组织内红细胞生成、肿瘤内血管生成、肿瘤细胞能量代谢、肿瘤细胞糖代谢及肿瘤的转移均起到非常重要的作用。

3.1促进红细胞生成实体肿瘤缺氧条件下,HIF-1a含量增加,可诱导促红细胞生成素及受体增加,活性增强,促使红细胞生成增多,增加血液运输氧的能力,减轻肿瘤组织缺氧程度,为肿瘤生长提供了物质保障。

66第16卷 第4期 2014 年 4 月辽宁中医药大学学报JOURNAL OF LIAONING UNIVERSITY OF TCMVol. 16 No. 4 Apr .，2014VEGF与肿瘤手术关系彭维真1，张勇1，孙珏2（上海中医药大学附属普陀医院肿瘤科，上海 200062）摘 要：手术是治疗实体肿瘤的最佳选择，切除肿瘤可以减轻机体肿瘤负荷，并清除肿瘤转移的主要来源。

但近年来越来越多的研究表明原发肿瘤的切除实际上可能会促进肿瘤的转移和复发，其具体机制并不完全清楚，先后有很多理论试图解释这一现象，比如肿瘤稳态、免疫抑制，及最近提出的基于血管生成的肿瘤休眠学说等。

目前认为肿瘤手术触发肿瘤血管生成是其主要原因之一。

血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）作为最重要的血管生成因子，与血管生成有着密切的关系。

因此探明VEGF 与肿瘤手术之间的关系，及这一关系在围手术期的应用价值显得尤为重要。

该文将对以上内容的研究进展进行讨论，以便为以后临床寻求更有效的治疗措施提供参考。

关键词：VEGF；肿瘤；手术；复发中图分类号：R730.5 文献标志码：A 文章编号：1673-842X (2014) 04- 0066- 04收稿日期：2013-09-06基金项目：国家自然科学基金项目（81273733）作者简介：彭维真（1990-），女，河南信阳人，2012级硕士研究生，研究方向：中医药防治肿瘤。

通讯作者：孙珏（1960-），女，江苏南京人，主任医师，硕士研究生导师，学士，研究方向：中医药防治肿瘤。

Relationship between VEGF and Tumor SurgeryPENG Weizhen 1，ZHANG Yong 1，SUN Jue 2（Putuo Hospital，Shanghai University of Traditional Chinese Medicine，Shanghai 200062，China）Abstract：Surgery is the best choice for the treatment of solid tumors，in order to reduce the tumor burden of the body，and clear the main source of tumor metastasis，tumor must be removed. But in recent years，a growing number of studies have shown that removal of the primary tumor may actually promote tumor metastasis，and the exact mechanism is not entirely clear. There have been many theories attempting to explain this phenomenon，such as tumor homeostasis，immune suppression and recently proposed tumor dormancy doctrine that based on the angiogenesis and so on. Most of people considered tumor angiogenesis triggered by tumor surgery as one of the main reasons. As the most important angiogenic factor，vascular endothelial growth factor （VEGF） is closely related to angiogenesis. And thus proving the relationship 起重要的作用，治疗组中碱性磷酸酶升高，表明强骨饮有直接刺激成骨细胞增殖和加强其活性的作用。

EZH2作为抗肿瘤免疫治疗靶点研究进展李倩;王艳林【摘要】多梳蛋白复合体（PcG）的核心亚基zeste基因增强子同源物2（Enhancer of zeste homolog2，EZH2）是一种组蛋白甲基转移酶，参与维持细胞密度、干细胞多能性、细胞周期调节等重要的生理作用。

研究发现，EZH2在多种肿瘤组织中高表达，是促进肿瘤发生和发展的致癌因子。

由于EZH2在正常组织中低表达或者不表达，使其新近被鉴定为一种肿瘤相关抗原。

已经在EZH2蛋白分子中鉴定出多条特异性抗原肽，这些抗原肽能激发机体免疫细胞对EZH2表达异常增高肿瘤细胞的杀伤活性。

上述研究提示，EZH2可能是一种新的抗肿瘤治疗分子靶点，并在肿瘤免疫治疗中具有潜在的应用价值。

就该领域的最新研究进展作一简要综述。

%EZH2(enhancer of Zeste homolog2), the core subunit of polycomb group protein complex(PcG), is a histone methyltransferase which involves in cell density maintenance, stem cell pluripotent, cell cycle regulation and other important physiological roles. The study has found that EZH2 is over-expressed in many tumor tissues and can be used as a carcinogen to promote tumorigenesis. Since EZH2 has been proved to be non- or low-expressed in normal tissues, it has recently been identified as a tumor-associated antigen. Multiple antigen peptides derived from the EZH2 protein have been identified and their ability in stimulating the killing activity of immune cells against the tumor cells with over-expressed EZH2 has been proved. These studies indicate that EZH2 could be a new molecular target for anti-tumor therapy and has potential value in tumorimmunotherapy. This paper gives a brief review on the research progress in these study fields.【期刊名称】《生物技术通报》【年(卷),期】2015(000)001【总页数】4页(P29-32)【关键词】EZH2;分子靶点;抗肿瘤免疫;肿瘤相关抗原【作者】李倩;王艳林【作者单位】三峡大学医学院三峡大学分子生物学研究所，宜昌 443002;三峡大学医学院三峡大学分子生物学研究所，宜昌 443002【正文语种】中文多梳蛋白复合体（Polycomb group protein，PcG）是参与染色质基因表观遗传负性调控重要蛋白因子，在哺乳动物中，PcG主要分为结构和功能不同的两类，即多梳蛋白抑制性复合体2（Polycomb repressive complex 2，PRC2）和多梳蛋白抑制性复合体1（Polycomb repressive complex 1，PRC1）。

肿瘤能量代谢重排（reprograming）与转移的关系不同于正常细胞的能量代谢方式，肿瘤细胞能量代谢不但要为肿瘤细胞提供能量，也为它们提供生物合成的原料以维持其快速增殖1，肿瘤的能量代谢直接决定着肿瘤细胞的命运。

细胞的能量主要来自糖代谢，葡萄糖在体内分解的途径包括糖酵解和氧化磷酸化。

细胞活性与其能量状态紧密相关，恶性肿瘤生长迅速，常有胞内葡萄糖摄入量增高、糖酵解活性提高和乳酸堆积的现象2。

肿瘤细胞即使在供氧充足的情况下，葡萄糖依旧向乳酸转换，这种代谢称为有氧酵解 (aerobic glycolysis) 或“Warburg 效应(Warburg effect)”。

随着研究的深入，人们发现肿瘤细胞不但可以发生有氧糖酵解，而且可以发生氧化磷酸化，两者互相协调，产生代谢共生 (metabolism of symbiosis)。

肿瘤组织存在着异常复杂的微环境和异质性，近年来越来越多的研究表明，肿瘤微环境能改变肿瘤细胞的能量代谢方式，缺氧、乳酸的含量以及营养物质的缺乏等都会影响肿瘤能量代谢途径。

肿瘤细胞有较强的适应逆境而快速生长的特征，而这种适应性是通过改变肿瘤细胞的能量代谢方式来实现的，称为代谢重编程 (metabolic reprogramming)。

肿瘤的能量代谢重编程是指肿瘤细胞中 ATP 的主要生成方式由葡萄糖的有氧氧化偶联线粒体氧化磷酸化转变为有氧糖酵解, 使肿瘤细胞表现出糖酵解速率加快, 葡萄糖摄取量、乳酸产量增加的现象.目前, 临床上已采用18F-脱氧葡萄糖-PET/CT的方法检测肿瘤中葡萄糖的摄取和转化, 以判断肿瘤的恶性程度3。

能量代谢是有机体在物质代谢过程中能量的产生、释放、转换及利用的过程。

正常细胞主要以葡萄糖的有氧氧化磷酸化供能，在缺氧环境下则以糖酵解为主。

而肿瘤细胞能量代谢特点则明显不同，即便在氧供充足的情况下，肿瘤细胞仍表现为活跃地摄取葡萄糖并进行糖酵解，同时产生大量乳酸，这就是肿瘤能量代谢的先锋理论--Warburg效应4。

什么是缺氧诱导因子缺氧，相信我们大家都是比较熟悉的，但是对于缺氧诱导因子，我们大部分人都是不了解的，可以说完全都不知道是什么，其实我们还是需要了解一下关于这方面的信息的。

下面为大家介绍关于缺氧诱导因子，希望大家可以了解一下。

缺氧诱导因子-1 ，即低氧诱导因子-1(hypoxia inducible factor-1,HIF-1)是1992年Semenza和Wang首先发现的，随后确立了HIF-1的结构，并证明了其cDNA的编码顺序。

HIF-1普遍存在于人和哺乳动物细胞内，常氧下(21%O2)也有表达，但合成的HIF-1蛋白很快即被细胞内氧依赖性泛素蛋白酶降解途径所降解，只有在缺氧条件下HIF-1才可稳定表达。

在细胞中，HIF信号级联反应会受到缺氧状态的影响。

在缺氧状态下，通常会让细胞持续的细胞分化。

然而，缺氧状态促进了血管新生，对于胚胎中的血管系统与癌症肿瘤来说非常重要。

伤口处的缺氧状态，也促进了角质细胞的移动与上皮组织的修护。

[1]在普遍情况下，HIF是发育的重要关键。

在哺乳动物中，若缺少了HIF-1的基因，将导致胎儿死亡。

HIF-1已经被证实，对于软骨细胞的存亡有重大的影响，他能使软骨细胞适应在骨骼间生长板的缺氧环境。

缺氧诱导因子在人类的代谢调节中，属于一个核心角色。

[1]HIF中α亚基上的脯氨酸残会透过HIF脯氨酰羟化酶羟基化，而使其能被 VHL E3泛素连接酶辨识并泛素化，之后透过蛋白酶体使其被快速降解。

这只会发生在含氧量正常的条件。

但在缺氧条件下，HIF脯氨酰羟化酶会被抑制，因为它利用氧作为辅助基质。

[1]在琥珀酸去氢酶复合物中，电子转移的抑制是因为SDHB或SDHD基因的突变，其会导致琥珀的积聚，进而抑制HIF 脯氨酰羟化酶的活性，稳定HIF-1,α，这被称为伪组织缺氧。

[1]HIF-1，当持续在缺氧条件下，正向调节多种基因以能在低含氧量的情况下生存。

HIF-1能调节的酵素包括糖解作用酶，使其能以不耗氧的方式合成三磷酸腺苷;还有血管内皮生长因子(VEGF)，能促进血管新生。

Warburg效应及其对肿瘤转移的影响魏慧君;郭丽丽;李林(综述);周清华;吴志浩(审校)【摘要】Cancer cells exhibit altered glucose metabolism characterized by a preference for aerobic glycolysis even when the oxygen content is normal, a phenomenon termed “Warburg e ect”. However the definite molecular mechanisms of Warburg e ect remains unclear, recent works indicated that it might be related to the abnormal activity of the oncogene and tumor suppressor genes, also the change of tumor microenvironment, the abnormal expression of glucose metabolic enzyme and so on. Warburg e ect has a relationship with tumor progression and provide suitable conditions for tumor metastasis. is review will summarizes the mechanism of Warburg e ect and its e ect on tumor metastasis.%肿瘤细胞葡萄糖代谢的一个特点就是在氧含量正常的情况下依然选择利用糖酵解，即Warburg效应。

Warburg效应的内在机制十分复杂，可能与癌基因激活、抑癌基因失活，糖代谢酶表达异常和肿瘤微环境改变等有关，具体的机制还有待进一步研究。