药物制剂的设计-精品医学课件

二、原料药的固态性质
（一）盐型 常见钠盐、钾盐、羧酸盐、盐酸盐、硫酸
盐等 （二）多晶形 多晶型（polymorphism）是药物的重要物
理性质之一。即一种物质存在着两种或两 种以上的晶型。
（二）多晶型
多晶型物质的化学成分相同，但其结晶内 部的物理晶格结构不同，分子和分子之间 的排列形态及方式不同，因而产生大小不 等的晶格能，在宏观上表现出不同的熔点、 密度、溶解度、溶出速度以及化学稳定性 等。
四、影响药物制剂设计的其他因素
1.成本 2.知识产权 3. 是否节能环保。
第三节 处方前研究
处方前研究：对候选化合物的化学、物理以 及生物学性质等进行一系列的研究。
目的：为后期研制稳定且具有适宜生物学特 性的剂型提供依据。。
药物理化性质是药物制剂设计的基本要 素之一。
把握药物的理化性质 找出制剂研发的重点
2.有效性（effectiveness）
有效性是药品发挥作用的前提。生理活性 很高的药物，如果制剂设计不当，有可能 在体内无效。
药物的有效性既与给药途径有关，也与剂 型及剂量等有关。同一给药途径，剂型的 选用不同，其作用亦会有很大的不同。
药物制剂的设计可从药物本身特点或治疗 目的出发，采用制剂的手段克服其弱点， 充分发挥其作用，增强药物的有效性。
(二）溶解度
药物的溶解度可用饱和溶液法测定
解离性药物的溶解度与溶液的pH及其解 离状态密切相关。将非解离型分子的溶 解度定义为固有溶解度，在特定pH下药 物的溶解度为其固有溶解度与解离型分 子的溶解度之和。
固有溶解度可以通过抑制化合物的解离 来测得。
（三）油水分配系数
油/水分配系数是分子亲脂特性的度量， 在药剂学研究中主要用于预见药物对在 体组织的渗透或吸收难易程度。
如果药物在两相中都以单体存在，则分配 系数变成药物在两相中的溶解度之比。
n-辛醇是用的最多有机溶剂。测定方法或 溶剂不同，P值差别很大。
（四）固有溶出速率
溶出是指固体药物加入到溶剂后，药物分 子离开固体表面而逐渐进入溶剂的动态过 程
溶出速率描述了溶出的快慢程度。 影响因素：取决于其在水或者其他水性溶
对制剂有不同 的要求
对吸收快慢要求的不同
因此,应根据药物开发的目标确定具体的给 药途径
1.口服给药（oral administration）
① 自然、方便、安全、患者顺应性好等优点 ②起效慢，药物吸收易受食物以及患者生理条
件的影响而产生较大波动 ③避免胃肠道的刺激作用； ④克服首过效应； ⑤不适于特殊用药人群，如老人与儿童常有吞
弱碱性药物 pH=pKa + log[B]/[BH+]
Handerson-Hasselbach公式可解决的问题：
1.根据不同pH值时所对应的药物溶解度测定 pKa值。
2.如果已知[HA]或[B]和pKa，则可预测任何 pH条件的药物的溶解度（非解离型和解离 型溶测盐的溶解度和pH值得关系。
剂中的溶解度，同时也受到包括粒度、晶 形、pH、以及缓冲溶液浓度、溶液黏度、 粉末的可润湿性等多个因素的影响
此时的溶出条件称为漏槽
（一）药物溶解速度条的件表（示s方in法k condition)， 可理解为药物溶出后立即
dC溶C/d)d解t=Cκ速/d度St κ=κ不可时溶为K小变用间液S特(于N主单Co性物1sdy体位-时CeC速吸被 很 度s/面的)d，-度收移大 很tW量积=应h常的， 低出id。药K考t数C影溶 。，Sn物固/虑Ce，响d或液ys体溶t溶方是。主溶=药解出程指D体出进物对表单/介中的入V药示位当h药质(CS：C物的(<Cs0》量浓.s1-CCs时)
确定给药途径和剂型后，进一步设计 和筛选合理的处方和工艺，是经典药 剂学研究的主要内容。合理的处方和 工艺设计，是药物产品质量的有效保 证，即“质量源于设计”（Quality by design, QbD).
确定给药途径和剂型后，进一步设计 和筛选合理的处方和工艺，是经典药 剂学研究的主要内容。合理的处方和 工艺设计，是药物产品质量的有效保 证，即“质量源于设计”（Quality by design, QbD).
药物的毒副反应主要来源于化学结构药物 本身，也与药物制剂的设计有关。药物制 剂的设计应能提高药物治疗的安全性。
吸收迅速的药物，在体内的药理作用强， 但产生的毒副作用也大。
对于治疗指数低的药物，宜设计成控缓释 制剂，以减少峰谷波动，维持较稳定的血 药浓度水平，降低毒副作用。
对机体本身具有较强刺激性的，可通过调 整制剂处方和设计适合的剂型降低刺激性。
药物制剂的设计
第一节 创新药物研发中的制剂设计
药物作用的效果不仅取决于药物本身的活性， 而且还与其进入体内的形式和作用过程密切 相关。
创新药物的研究往往针对的是全新的化合物 或者全新的作用机制，因而存在着巨大的不 确定性，需要经过从发现到开发，再到临床 应用研究等一系列复杂而精密的程序。包括 药物候选化合物的筛选和优化过程
制剂设计必须做到质量可控，是药品有 效性和安全性的重要保证。质量控制也 是新药审批的基本要求之一。
可控性主要体现在制剂质量的可预知性 与重现性。按已建立的工艺技术制备的 合格制剂，应完全符合质量标准的要求。 重现性指的是质量的稳定性，即不同批 次生产的制剂应达到质量标准的要求， 不应有大的变异。
按用药部位和目的选择适宜的剂型。适合 于腔道给药的剂型，一般要容量小、剂量 小、刺激性小。
三、质量源于设计（QbD）
质量源于设计（Quality by Design）理念 的主旨是，药品的制剂处方和工艺参数的 合理设计是其质量的根本保障，而成品的 测试只是质量的验证。
药物产品开发的第一步是确定目标产品特 征以及相关的目标产品质量特征，为后继 的制剂设计和优化设定一个明确的框架。 主要包括：
分配系数（partition coefficient，P） 代表药物分配在油相和水相中的比例。
在油相中药物的质量浓度
P=
在水相中药物的质量浓度
分配系数的测定：
用V2ml有机溶剂提取V1ml的药物饱和溶液， 测得平衡时V2的浓度为C2，水相中剩余药 量M=C1V1-C2V2，则： P=C2V2/M
在药物候选化合物的筛选和优化过程，即先 导化合物的优化（lead optimization)以 及确定候选化合物（candidate selection) 阶段，就应该及时引入制剂设计理念。在考 察化合物的活性、特异性以及毒性等药理学 性质的同时，还应该对其一些重要的物理化 学特性进行表征，并结合临床用药需求进行 选择。
第二节 制剂设计的基础
一、制剂的设计目的
药物制剂的设计的目的是根据疾病的性质、临 床用药的需要及药物的理化性质，确定合适的 给药途径和药物剂型，选择合适的辅料、制备 工艺，筛选制剂的最佳处方和工艺条件，确定 包装，最终形成适合于生产和临床应用的制剂 产品。
无论是新化合物还是制剂新产品，都需要有明 确的制剂设计依据。
三、质量源于设计（QbD）
1.分析临床用药需求
2.确定关键质量指标
3.系统研究各种处方和工艺因素对于关键质 量指标的影响和机制
4.根据实验数据选择能够保证产品质量的各 个处方和工艺参数的范围，作为产品的设计 空间，并应用一系列先进的在线检测技术保 证处方和工艺在设计空间中正常运行。
选择适宜的剂型、辅料、制剂技术或工艺
在进行药物制剂设计时，应充分考虑理 化性质的影响，其中最重要的是溶解度 和稳定性。
一、药物的理化性质测定
（一）解离常数pKa
药物的pKa值、环境pH值、药物解离程度及 溶解度的关系可以用HandersonHasselbach方程表示：
弱酸性药物 pH=pKa + log[A-]/[HA]
进入制剂开发阶段后，根据临床用药的需求 设计适宜的给药途径和剂型，更是药品成功 的关键之一。
确定给药途径和剂型后，进一步设计 和筛选合理的处方和工艺，是经典药 剂学研究的主要内容。合理的处方和 工艺设计，是药物产品质量的有效保 证，即“质量源于设计”（Quality by design, QbD).
具有多晶型的化合物，只有一种晶型是稳 定的，其他的晶型都不稳定，为亚稳定型 或不稳定型，它们都会向稳定型转化，这 种转变可能需要几分钟到几年的时间。
稳定型具有较高的熔点、较好的稳定性、 较低的溶解度和溶出速度。相反，亚稳定 的或不稳定的晶型一般具有较低的熔点、 较差的稳定性、较高的溶解度和溶出速度。
还要考察制剂在贮藏和使用期间的稳定性。
5.顺应性（compliance）
顺应性是指病人或医护人员对所用药物 的接受程度。顺应性的范畴包括制剂的 使用方法、外观、大小、形状、色泽、 嗅味等多个方面。
难被病人所接受的给药方式或剂型，不 利于治疗。
二、制剂的给药途径
疾病的种类和特点
不同的给药途径 不同的用药部位
PKa和溶解度的测定:
pKa通常用酸碱滴定法。
溶解度通常是在固定温度下及固定的溶 剂中测定平衡溶解度和pH-溶解度曲线， 在药剂工作中常用的溶剂是水、 0.9%NaCl,0.1mol/L HCl以及pH 7.4的磷 酸盐缓冲液。可能加入的表面活性剂是 十二烷基硫酸钠，可能加入的溶剂是乙 醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇等。
确定给药途径和剂型后，进一步设计 和筛选合理的处方和工艺，是经典药 剂学研究的主要内容。合理的处方和 工艺设计，是药物产品质量的有效保 证，即“质量源于设计”（Quality by design, QbD).
确定给药途径和剂型后，进一步设计 和筛选合理的处方和工艺，是经典药 剂学研究的主要内容。合理的处方和 工艺设计，是药物产品质量的有效保 证，即“质量源于设计”（Quality by design, QbD).