单抗制剂在内分泌疾病的应用

信迪利单抗致不良反应文献分析作者：赵菲菲李满杨楠毛利紧陈敬霞郭峰来源：《中国药房》2022年第16期中圖分类号 R979.5 文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2022）16-2012-05DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2022.16.17摘要目的探讨信迪利单抗致药品不良反应（ADR）的发生情况及临床特点，为临床安全用药提供参考。

方法计算机检索PubMed、Embase、中国知网、维普网及万方数据，收集信迪利单抗致ADR的个案报道并进行汇总分析。

结果共纳入32篇文献，共计33例患者，其中男性25例（75.76%）、女性8例（24.24%），以40岁以上患者为主（81.82%）。

30例患者用药剂量为信迪利单抗药品说明书推荐剂量（200 mg），1例患者用药剂量为100 mg;ADR最早发生在首次用药后1 h，最晚为第14个用药周期后，其中有27例患者（81.82%）发生在用药后4个月内，尚无患者在用药12个月后发生ADR。

ADR主要表现为心肌炎、糖尿病、免疫检查点抑制剂肺炎（CIP）、细胞因子释放综合征（CRS）、甲状腺功能减退性肌病（HM）等，其中CRS和HM为药品说明书未记载的ADR。

经对症治疗后，有29例患者好转、4例患者死亡。

结论信迪利单抗致ADR常发生在用药后4个月内，男性、40岁以上患者高发。

对于使用信迪利单抗患者的用药监护，需注意心肌炎、糖尿病、CIP，以及信迪利单抗说明书中未记载的CRS和HM的发生。

关键词信迪利单抗;不良反应;安全性Literature analysis of adverse drug reactions induced by sintilimabZHAO Feifei，LI Man，YANG Nan，MAO Lijin，CHEN Jingxia，GUO Feng（Dept. of Pharmacy， the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University， Zhengzhou 450052， China）ABSTRACT OBJECTIVE To investigate the status and clinical characteristics of adverse drug reactions （ADRs） induced by sintilimab in order to provide references for clinical rational drug use. METHODS The cases of ADR induced by sintilimab were retrieved from the databases of PubMed，Embase， CNKI， VIP and Wanfang. RESULTS A total of 32 literature were included， involving 33 patients among which there were 25 males （75.76%） and 8 females （24.24%）. The incidence of ADRs was higher in patients aged over 40 years （81.82%）. The dose of sintilimab was the drug instructions recommended dose （200 mg） for 30 patients and 100 mg for a patient. The earliest ADR occurred 1 h after the first medication， the latest ADR occurred after 14 cycles of sintilimab. The 27 cases suffered from ADR cases （81.82%） within 4 months after medication，and no reports of ADR occurred after 12 months of medication. The major manifestations of ADR were myocarditis， diabetes mellitus， checkpoint inhibitor pneumonitis （CIP）， cytokine release syndrome （CRS） and hypothyroid myopathy （HM）， etc. CRS and HM belonged to ADRs not recorded in the drug instructions. The 29 cases of recovery and 4 deaths occurred after symptomatic treatment. CONCLUSIONS ADR caused by sintilimab often occurs within 4 months after treatment，and it is high in males and patients over 40 years old. In clinical application of sintilimab， attention should be paid to the occurrence of myocarditis， diabetes mellitus， CIP， as well as CRS and HM not recorded in the drug instructions.KEYWORDS sintilimab; adverse drug reactions; safety信迪利单抗属于免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs），是一种重组全人源免疫球蛋白G型抗程序性死亡受体1（programmed cell death receptor-1，PD-1）单克隆抗体，可与PD-1结合，阻断PD-1与其配体PD-L1和PD-L2的结合，从而恢复内源性的抗肿瘤T细胞反应，发挥抗肿瘤作用[1]。

DOI：10.16662/ki.1674-0742.2023.36.078信迪利单抗治疗晚期实体恶性肿瘤的临床疗效分析衣素琴，严文跃，刘红旗，卞伟钢盐城市第一人民医院肿瘤科，江苏盐城224001［摘要］目的分析信迪利单抗或甲磺酸阿帕替尼片单药治疗不能耐受或拒绝化放疗以及无合适靶向药物的晚期实体恶性肿瘤的临床疗效及不良反应。

方法回顾性选取2020年7月—2022年8月在盐城市第一人民医院就诊的91例不能耐受或拒绝化放疗以及无合适靶向药物的晚期实体恶性肿瘤患者的临床资料信息，根据不同的治疗方法将其分为两组，其中观察组46例，均予以信迪利单抗单药免疫治疗；对照组45例，均予以甲磺酸阿帕替尼片。

所有患者经两个周期治疗后进行影像学评估疗效。

结果观察组的客观的缓解率（ob‐jective response rate, ORR）为21.74%，疾病的控制率（disease control rate，DCR）为80.43%；对照组ORR是20.00%，DCR是71.11%，两组比较，差异无统计学意义（P均>0.05）。

观察组与对照组不良反应均为1~2级，1级不良反应发生居多，总发生率分别为54.35%、75.55%，两组比较，差异有统计学意义（χ2=4.487，P<0.05）。

结论对于不能耐受或拒绝化放疗以及无合适靶向药物的晚期肿瘤患者，信迪利单抗单药治疗较甲磺酸阿帕替尼片单药治疗疗效相当，但不良反应的发生率更低。

［关键词］信迪利单抗；阿帕替尼；免疫治疗；靶向治疗［中图分类号］R4 ［文献标识码］A ［文章编号］1674-0742（2023）12(c)-0078-04Clinical Efficacy Analysis of Sintilimab in the Treatment of Advanced Solid Malignant TumorsYI Suqin, YAN Wenyue, LIU Hong qi, BIAN WeigangDepartment of Oncology, Yancheng First People's Hospital, Yancheng, Jiangsu Province, 224001 China[Abstract] Objective To analyze the clinical efficacy and adverse reactions of sintilimab or apatinib mesylate tablets as monotherapy for advanced solid malignant tumors that cannot tolerate or refuse chemoradiotherapy as well as those with no suitable targeted drugs. Methods The clinical data of 91 patients with advanced solid malignant tumors who could not tolerate or refused chemoradiotherapy and had no suitable targeted drugs who were admitted to Yancheng First People's Hospital from July 2020 to August 2022 were retrospectively selected, and the study was divided into two groups according to the different treatments. Among them, 46 patients in the observation group were treated with sintilimab single-agent immunotherapy, and 45 patients in the control group were treated with apatinib mesylate tab‐lets. After two cycles of treatment, all patients underwent imaging to evaluate the efficacy. Results The objective re‐sponse rate (ORR) was 21.74% and the disease control rate (DCR) was 80.43% in the observation group. In the con‐trol group, the ORR was 20.00% and the DCR was 71.11%, there were no statistically significant differences between the two groups (both P>0.05). The occurrence of adverse reactions in the observation group and the control group were grade 1-2, with grade 1 adverse reactions occurring predominantly, and the total incidence rates were 54.35% and 75.55%, respectively, there was statistically significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups (χ2=4.487, P<0.05). Conclusion For patients with advanced tumors who cannot tolerate or refuse chemora‐[基金项目]江苏省卫生健康委科研课题（Z2018044）。

最新：免疫检直点抑制剂引起的内分泌系统免疫相关不良反应营家共识重点内容摘要免疫检查点抑制剂(immunecheckpointinhibitors,ICPiS)通过阻断免疫抑制分子,重新激活效应T细胞特异性杀伤肿瘤细胞的功能，发挥抗肿瘤作用。

ICPis 通过调控免疫应答杀伤肿瘤的同时，过度活化的免疫细胞也可能导致机体产生自身免疫损伤，即免疫相关不良反应(immune-re1atedadverseevents,irAEs)0内分泌不良反应是最为常见的不良反应之一，主要涉及垂体、甲状腺、胰腺、肾上腺等内分泌腺体，引起相应的内分泌功能紊乱。

ICPis致内分泌腺体损伤是临床医学技术发展带来的新问题，很多临床医生对其诊治存在诸多疑惑。

国内外虽已陆续推出多个指南/共识，但目前国内尚无针对ICPiS引起的内分泌系统免疫相关不良反应的诊治流程和共识。

为规范和提高临床诊治水平，中华医学会内分泌学分会免疫内分泌学组组织专家根据国内外专家共识和相关临床研究，综合肿瘤学、免疫学专家意见后撰写制订本共识，以供在临床实践和临床研究中参考。

一.前言免疫检查点抑制剂(immunecheckpointinhibitors,ICPiS)是目前最受瞩目的肿瘤免疫治疗药物之一，此类药物的研究和临床应用飞速发展，已获批在多种肿瘤中应用。

ICPiS通过调控免疫应答杀伤肿瘤的同时，过度活化的免疫细胞也可能导致机体产生自身免疫损伤，即免疫相关不良反应(immune-re1atedadverseevents,irAEs)o内分泌不良反应是最为常见的不良反应之一，主要涉及垂体、甲状腺、胰腺、肾上腺等内分泌腺体，引起相应的内分泌功能紊乱。

临床上诊断和治疗的延误，势必影响患者的生活质量，甚至危及生命。

因此早期识别和治疗，对于改善患者预后具有重要意义。

本共识旨在总结、吸取我国现有ICPis引起的内分泌不良反应的诊疗经验，结合我国的实际情况，综合肿瘤、免疫学专家的意见和建议，参考国际主流指南、大型临床研究结果，提高对ICPiS引起的内分泌系统不良反应的认识，倡导规范化的诊断和治疗的管理模式。

纳武利尤单抗注射液Nivolumab 英文名：Nivolumab Injection汉语拼音：Na Wu Li You Dan Kang Zhu She Ye【成份】活性成份：纳武利尤单抗（Nivolumab），一种针对程序性死亡1（PD-1）受体的人源化单克隆抗体（IgG4亚型）。

辅料：枸橼酸钠二水合物、氯化钠、甘露醇、喷替酸、聚山梨酯80、盐酸、氢氧化钠、注射用水。

【性状】澄清至乳光，无色至淡黄色液体，可能存在少量（极少）颗粒。

【适应症】非小细胞肺癌（NSCLC）：本品单药适用于治疗表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。

颈部鳞状细胞癌（SCCHN）：适用于治疗接受含铂类方案治疗期间或之后出现疾病进展且肿瘤PD-L1表达阳性（表达PD-L1的肿瘤细胞≥1%）的复发性或转移性头颈部鱗癌患者。

胃腺癌和胃食道连接部腺癌：用于接受过两种或两种以上全身治疗方案后的晚期或复发性胃腺癌和胃食道连接部腺癌。

【规格】40 mg/4ml（10 mg/ml）。

100 mg/10 ml（10 mg/ml）。

【用法用量】患者选择：头颈部鳞状细胞癌患者使用本品前，必须获得经充分验证的检测方法证实的PD-L1阳性评估结果。

推荐剂量：本品推荐剂量为3mg/kg或240mg固定剂量，静脉注射每2周一次，直至出现疾病进展或产生不可接受的毒性。

推荐剂量和输注时间视适应症而定，如表1所示。

表1：本品单药治疗的推荐剂量和输注时间只要观察到临床获益，应继续本品治疗，直至患者不能耐受。

有可能观察到非典型反应（例如最初几个月内肿瘤暂时增大或出现新的小病灶，随后肿瘤缩小）。

如果患者临床症状稳定或持续减轻，即使有疾病进展的初步证据，基于总体临床获益的判断，可考虑继续应用本品治疗，直至证实疾病进展。

根据个体患者的安全性和耐受性，可能需要暂停给药或停药。

2009年第1期国兽医科学,2007,37(1):29-32[9]李余动,等.胶体金免疫层析法快速检测氯霉素残留[J].中国食品卫生杂志,2005,17(5):416-419[10]张明,等.免疫胶体金法检测磺胺甲恶唑残留的研究[J].中国兽药杂志,2006,40(4):17-24[11]邓省亮,等.胶体金免疫层析法快速检测黄曲霉毒素B1的研究[J].食品科学,2007,28(2):232-236[12]Sun Xiulan,et al.Preparation of gold-labeled antibody probeand its use in immunochromatography assay for detection of aflatoxin B1[J].International Journal of Food Microbiology ，2005，99(2):185-194[13]赖卫华,等.应用胶体金试纸条快速检测赭曲霉毒素A 的研究[J].食品科学,2005,26(5):204-207[14]Timo Klewitz,et al.Immunochromatographic assay for determination of botulinum neurotoxin type D[J].Sensors and Actuators B:Chemical,2006,113(2):582-5891975年德国学者Kohler 和英国学者M ilstein 发明了杂交瘤技术。

他们成功地将骨髓瘤细胞和产生抗体的B 淋巴细胞融合为杂交瘤细胞，这种合成的杂交瘤细胞稳定、有致瘤性、能产生抗体，其分泌的抗体是由识别一种抗原决定簇的细胞克隆所产生的均一性抗体，故称之为单克隆抗体(简称单抗)。

自从鼠源单抗之后，单抗历经了鼠源性抗体、嵌合抗体、人源化抗体、人源性抗体4个发展阶段。

近年来随着分子生物学和细胞生物学的发展，单克隆抗体的应用已日益普及，单抗理论几乎应用到生物学研究的每一个区域。

核准日期：2010年02月26日修改日期：2010年04月10日2010年07月29日2011年03月30日2011年07月25日2011年09月20日2011年12月16日2012年09月17日2013年01月21日2015 年07月01日贝伐珠单抗注射液说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用【药品名称】通用名：贝伐珠单抗注射液商品名：安维汀®, Avastin®英文名：Bevacizumab Injection汉语拼音：Bei Fa Zhu Dankang Zhusheye【成份】活性成份：贝伐珠单抗（人源化抗-VEGF单克隆抗体）贝伐珠单抗有100 mg和400 mg两种规格，对应的体积分别为4 ml和16 ml（25 mg/ml），不含防腐剂，以一次性小瓶包装。

本品中辅料的组成如下：α,α-海藻糖二水合物，磷酸二氢钠一水合物，无水磷酸氢二钠，聚山梨酯20和无菌注射用水。

【性状】本品为静脉注射用无菌溶液，pH 5.9～6.3，澄清至微带乳光、无色至浅棕色液体。

【适应症】转移性结直肠癌贝伐珠单抗联合以5-氟尿嘧啶为基础的化疗适用于转移性结直肠癌患者的治疗。

晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌贝伐珠单抗联合卡铂与紫杉醇用于不可切除的晚期、转移性或复发性非鳞状细胞非小细胞肺癌患者的一线治疗。

【规格】100mg（4ml）/瓶，每瓶含贝伐珠单抗100mg，浓度为25mg/ml，装量为4ml。

400mg（16ml）/瓶，每瓶含贝伐珠单抗400mg，浓度为25mg/ml，装量为16ml。

【用法用量】总则贝伐珠单抗应该由专业卫生人员采用无菌技术稀释后才可输注。

贝伐珠单抗采用静脉输注的方式给药，首次静脉输注时间需持续90分钟。

如果第一次输注耐受性良好，则第二次输注的时间可以缩短到60分钟。

如果患者对60分钟的输注也具有良好的耐受性，那么随后进行的所有输注都可以用30分钟的时间完成。

建议持续贝伐珠单抗的治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性为止。

核准日期：2019年05月29日修改日期：2019年06月27日修改日期：2019年11月14日修改日期：2020年03月03日修改日期：2020年06月17日修改日期：2021年04月27日修改日期：2021年06月24日修改日期：2021年09月13日注射用卡瑞利珠单抗说明书本品为附条件批准，请仔细阅读说明书并在医师指导下使用【药品名称】通用名称：注射用卡瑞利珠单抗商品名：艾瑞卡英文名称：Camrelizumab for Injection汉语拼音：Zhusheyong Karuilizhu Dankang【成份】活性成份：卡瑞利珠单抗（人源化抗PD-1单克隆抗体）。

辅料：α,α-二水合海藻糖、聚山梨酯20、冰醋酸、氢氧化钠和注射用水。

【性状】本品为白色至类白色粉末或块状物。

【适应症】1.本品用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤患者的治疗。

本适应症是基于一项单臂临床试验的客观缓解率和缓解持续时间结果给予的附条件批准。

本适应症的完全批准将取决于正在计划开展中的确证性随机对照临床试验能否证实卡瑞利珠单抗治疗相对于标准治疗的显著临床获益。

2.本品用于既往接受过索拉非尼治疗和/或含奥沙利铂系统化疗的晚期肝细胞癌患者的治疗。

本适应症是基于一项II期临床试验的客观缓解率和总生存期结果给予的附条件批准。

本适应症的完全批准将取决于正在计划开展中的确证性随机对照临床试验能否证实卡瑞利珠单抗治疗相对于标准治疗的显著临床获益。

3.本品联合培美曲塞和卡铂适用于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性的、不可手术切除的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗。

4.本品用于既往接受过一线化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性食管鳞癌患者的治疗。

5.本品用于既往接受过二线及以上化疗后疾病进展或不可耐受的晚期鼻咽癌患者的治疗。

6.本品联合顺铂和吉西他滨用于局部复发或转移性鼻咽癌患者的一线治疗。

恩沃利单抗注射液（恩维达）中文说明书【通用名称】恩沃利单抗注射液【商品名称】恩维达各【英文名称】Envafolimab Injection【汉语拼音】Enwoli DankangZhusheye【成份】活性成份：恩沃利单抗（重组人源化PDLl单域抗体FC融合蛋白）辅料：醋酸钠、脯氨酸、聚山梨酯20、冰醋酸【性状】本品为无色至橙红色的澄明液体，带微弱乳光。

【适应症】适用于不可切除或转移性微卫星高度不稳定（MSl-H）或错配修复基因缺陷型（dMMR）的成人晚期实体瘤患者•既往经过氟尿嗡咤类、奥沙利钳和伊立替康治疗后出现疾病进展晚期结直肠癌患者;•既往治疗后出现疾病进展且无满意替代治疗方案的其他晚期实体瘤患者；本品为基于替代终点获得附条件批准上市，暂未获得临床终点数据，有效性和安全性尚待上市后进一步确证。

【规格】20Omg（IQml）/瓶【用法用量】本品须在有肿瘤治疗经验的医生指导下用药。

在使用本品治疗前，首先需要明确MSl-H∕dMMR的状态，应采用经过充分验证的检测方法确定存在MSI-H/dMMR方可使用本品治疗。

推荐剂量本品采用皮下注射的方式给药，皮下注射的推荐剂量为150mg,每周给药一次（QW）, 直至出现疾病进展或产生不可耐受的毒性。

有可能观察到非典型反应（例如最初几个月内肿瘤暂时增大或出现新的病灶，随后肿瘤缩小）。

如果患者临床症状稳定或持续减轻，即使有影像学疾病进展的初步证据，基于总体临床获益的判断，可考虑继续应用本品治疗，直至证实疾病进展。

根据个体患者的安全性和耐受性，可能需要暂停给药或永久停药。

不建议增加或减少剂量。

有关木品推荐的治疗调整方案参见表Io有关免疫相关不良反应管理的详细指南，参见【注意事项】。

表L本品推荐的治疗调整方案*依据美国国立癌症研究所的不良事件通用术语评估标准4.03版（NCl-CTCAEV4.03）确定毒性分级。

a应用激素替代治疗的建议参见【注意事项】特殊人群肝功能不全：目前本品尚无针对中重度肝功能不全患者的研究数据，中度或重度肝功能不全患者不推荐使用。

显著延长PFS！奥拉帕利+贝伐珠单抗一线维持治疗晚期卵巢癌PAOLA-1研究到达主要终点8月14日，阿斯利康/默沙东宣布Lynparza（奥拉帕利）在晚期卵巢癌患者（有或无BRCA突变）中开展的III期PAOLA-1 研究取得阳性结果。

PAOLA-1 研究比较了奥拉帕利+贝伐珠单抗作为一线维持治疗相比贝伐珠单抗单独使用的差异，不管患者BRCA突变情况如何。

结果显示，在意向治疗人群中，奥拉帕利+贝伐珠单抗作为一线维持疗法使患者的PFS得到了具有临床意义和统计学意义的显著改善，相比单独使用贝伐珠单抗延长了患者发生疾病进展或死亡的时间。

PAOLA-1 研究是Lynparza在一线治疗晚期卵巢癌患者中取得的第2项积极III期结果，详细数据将在不久后召开的医学会议上公布。

Lynparza在2018/12/19被FDA批准用于铂类药物化疗后产生应答的BRCA+晚期卵巢癌的一线维持治疗。

PAOLA-1 研究的意义则是有望将Lynparza的一线维持治疗范围扩大到BRCA野生型的人群。

卵巢癌是常见的妇科肿瘤之一，全球每年新增卵巢癌病例接近30万，死亡人数超过15万。

手术和化疗是卵巢癌的常见治疗手段，初始患者通常都能够获得临床缓解，但是70%以上的初治患者会在3年内复发，这也是卵巢癌比较难治的主要原因之一。

因此，在一线治疗产生应答后，通过维持治疗降低复发时间对提高卵巢癌患者的临床结局有重要意义。

奥拉帕利最近好消息不断。

今天6月的ASCO大会上，阿斯利康公布奥拉帕利多项研究结果，包括针对既往已经接受过二线以上疗法的BRCA突变的复发卵巢癌患者的SOLO-3研究最新结果。

数据显示，使用奥拉帕利组单药治疗（n=151）相比单药化疗显著提高了ORR （72.2% vs 51.4%），显著延长了PFS（13.4 vs 9.2个月）。

SOLO-3研究证明了奥拉帕利是首个能够为多次复发卵巢癌患者带来比化疗更大获益的药物。

8月7日，阿斯利康/默沙东刚宣布奥拉帕利在转移去势抵抗前列腺癌（mCRPC）患者中开展的一项代号为PROfound的III期研究的积极结果。

生物技术在医药领域的应用李嘉谊药科学院药物制剂（天然药物制剂）111 1103514120摘要：医药卫生领域是现代生物技术最先登上的舞台，也是目前用得最广泛、成效最显著、发展最迅速、潜力也是最大的一个领域。

据统计，目前人类60%以上的生物技术成果集中应用于医药卫生方面。

这是因为生物技术可以在许多方面改进医药的生产、开发新的药品资源、改善医疗手段，从而提高整个医疗水平。

所以，生物技术是提高生命质量、延长人类寿命的主要技术手段。

目前，生物技术在医药领域的应用主要集中于疾病的预防、诊断与治疗。

另外，医药微生物生物技术、生物技术药物与生物技术药物制剂等新技术的发展也保护人类健康作出了巨大的贡献。

关键词：生物技术，医药卫生，医药微生物生物技术，生物技术药物，生物技术药物制剂1生物技术与疾病诊断现代生物技术的开发应用，为医疗卫生领域提供了崭新的诊断检测技术。

人们对疾病，尤其是传染病的诊断中，很重要的一点事尽早检测出感染性因子的种类，然后再针对此问题制定适当的治疗方法。

但传统的传染病诊断技术具有一定的局限性，需根据病人的临床症状或者是对病原体进行分离培养检测才能够作出判断。

因此，利用现代生物技术发展快速、灵敏、操作简便的新的诊断技术，在疾病防治上具有积极的意义。

1.1单克隆抗体在疾病诊断中的应用1.1.1 鉴定微生物病原体传染病病原体的检测是免疫血清学检测中最重要的领域，目前重要的常见人类和动物的传染病病原体的单克隆抗体大多数已开发成为商品，如：肝炎病毒、乙肝病毒、人类免疫缺陷病毒、沙眼衣原体、登革热病毒、肠道病毒、T细胞病毒、流感病毒、白血病病毒、肺炎支原体、沙门氏菌、链球菌等的单克隆抗体。

上述针对病原体抗原的单克隆抗体，主要用于检出和鉴定特异性病原体。

常用的检测方法有美联免疫吸附法、免疫斑点法、免疫金标记法、直接凝集法等，其中酶联免疫吸附法应用最多，在临床诊断中，酶联免疫吸附法常用的是测定抗体的简介酶联免疫吸附法和测定抗原的双抗体夹心法。