单抗制剂在内分泌疾病的应用

信迪利单抗致不良反应文献分析作者：赵菲菲李满杨楠毛利紧陈敬霞郭峰来源：《中国药房》2022年第16期中圖分类号 R979.5 文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2022）16-2012-05DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2022.16.17摘要目的探讨信迪利单抗致药品不良反应（ADR）的发生情况及临床特点，为临床安全用药提供参考。

方法计算机检索PubMed、Embase、中国知网、维普网及万方数据，收集信迪利单抗致ADR的个案报道并进行汇总分析。

结果共纳入32篇文献，共计33例患者，其中男性25例（75.76%）、女性8例（24.24%），以40岁以上患者为主（81.82%）。

30例患者用药剂量为信迪利单抗药品说明书推荐剂量（200 mg），1例患者用药剂量为100 mg;ADR最早发生在首次用药后1 h，最晚为第14个用药周期后，其中有27例患者（81.82%）发生在用药后4个月内，尚无患者在用药12个月后发生ADR。

ADR主要表现为心肌炎、糖尿病、免疫检查点抑制剂肺炎（CIP）、细胞因子释放综合征（CRS）、甲状腺功能减退性肌病（HM）等，其中CRS和HM为药品说明书未记载的ADR。

经对症治疗后，有29例患者好转、4例患者死亡。

结论信迪利单抗致ADR常发生在用药后4个月内，男性、40岁以上患者高发。

对于使用信迪利单抗患者的用药监护，需注意心肌炎、糖尿病、CIP，以及信迪利单抗说明书中未记载的CRS和HM的发生。

关键词信迪利单抗;不良反应;安全性Literature analysis of adverse drug reactions induced by sintilimabZHAO Feifei，LI Man，YANG Nan，MAO Lijin，CHEN Jingxia，GUO Feng（Dept. of Pharmacy， the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University， Zhengzhou 450052， China）ABSTRACT OBJECTIVE To investigate the status and clinical characteristics of adverse drug reactions （ADRs） induced by sintilimab in order to provide references for clinical rational drug use. METHODS The cases of ADR induced by sintilimab were retrieved from the databases of PubMed，Embase， CNKI， VIP and Wanfang. RESULTS A total of 32 literature were included， involving 33 patients among which there were 25 males （75.76%） and 8 females （24.24%）. The incidence of ADRs was higher in patients aged over 40 years （81.82%）. The dose of sintilimab was the drug instructions recommended dose （200 mg） for 30 patients and 100 mg for a patient. The earliest ADR occurred 1 h after the first medication， the latest ADR occurred after 14 cycles of sintilimab. The 27 cases suffered from ADR cases （81.82%） within 4 months after medication，and no reports of ADR occurred after 12 months of medication. The major manifestations of ADR were myocarditis， diabetes mellitus， checkpoint inhibitor pneumonitis （CIP）， cytokine release syndrome （CRS） and hypothyroid myopathy （HM）， etc. CRS and HM belonged to ADRs not recorded in the drug instructions. The 29 cases of recovery and 4 deaths occurred after symptomatic treatment. CONCLUSIONS ADR caused by sintilimab often occurs within 4 months after treatment，and it is high in males and patients over 40 years old. In clinical application of sintilimab， attention should be paid to the occurrence of myocarditis， diabetes mellitus， CIP， as well as CRS and HM not recorded in the drug instructions.KEYWORDS sintilimab; adverse drug reactions; safety信迪利单抗属于免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs），是一种重组全人源免疫球蛋白G型抗程序性死亡受体1（programmed cell death receptor-1，PD-1）单克隆抗体，可与PD-1结合，阻断PD-1与其配体PD-L1和PD-L2的结合，从而恢复内源性的抗肿瘤T细胞反应，发挥抗肿瘤作用[1]。

DOI：10.16662/ki.1674-0742.2023.36.078信迪利单抗治疗晚期实体恶性肿瘤的临床疗效分析衣素琴，严文跃，刘红旗，卞伟钢盐城市第一人民医院肿瘤科，江苏盐城224001［摘要］目的分析信迪利单抗或甲磺酸阿帕替尼片单药治疗不能耐受或拒绝化放疗以及无合适靶向药物的晚期实体恶性肿瘤的临床疗效及不良反应。

方法回顾性选取2020年7月—2022年8月在盐城市第一人民医院就诊的91例不能耐受或拒绝化放疗以及无合适靶向药物的晚期实体恶性肿瘤患者的临床资料信息，根据不同的治疗方法将其分为两组，其中观察组46例，均予以信迪利单抗单药免疫治疗；对照组45例，均予以甲磺酸阿帕替尼片。

所有患者经两个周期治疗后进行影像学评估疗效。

结果观察组的客观的缓解率（ob‐jective response rate, ORR）为21.74%，疾病的控制率（disease control rate，DCR）为80.43%；对照组ORR是20.00%，DCR是71.11%，两组比较，差异无统计学意义（P均>0.05）。

观察组与对照组不良反应均为1~2级，1级不良反应发生居多，总发生率分别为54.35%、75.55%，两组比较，差异有统计学意义（χ2=4.487，P<0.05）。

结论对于不能耐受或拒绝化放疗以及无合适靶向药物的晚期肿瘤患者，信迪利单抗单药治疗较甲磺酸阿帕替尼片单药治疗疗效相当，但不良反应的发生率更低。

［关键词］信迪利单抗；阿帕替尼；免疫治疗；靶向治疗［中图分类号］R4 ［文献标识码］A ［文章编号］1674-0742（2023）12(c)-0078-04Clinical Efficacy Analysis of Sintilimab in the Treatment of Advanced Solid Malignant TumorsYI Suqin, YAN Wenyue, LIU Hong qi, BIAN WeigangDepartment of Oncology, Yancheng First People's Hospital, Yancheng, Jiangsu Province, 224001 China[Abstract] Objective To analyze the clinical efficacy and adverse reactions of sintilimab or apatinib mesylate tablets as monotherapy for advanced solid malignant tumors that cannot tolerate or refuse chemoradiotherapy as well as those with no suitable targeted drugs. Methods The clinical data of 91 patients with advanced solid malignant tumors who could not tolerate or refused chemoradiotherapy and had no suitable targeted drugs who were admitted to Yancheng First People's Hospital from July 2020 to August 2022 were retrospectively selected, and the study was divided into two groups according to the different treatments. Among them, 46 patients in the observation group were treated with sintilimab single-agent immunotherapy, and 45 patients in the control group were treated with apatinib mesylate tab‐lets. After two cycles of treatment, all patients underwent imaging to evaluate the efficacy. Results The objective re‐sponse rate (ORR) was 21.74% and the disease control rate (DCR) was 80.43% in the observation group. In the con‐trol group, the ORR was 20.00% and the DCR was 71.11%, there were no statistically significant differences between the two groups (both P>0.05). The occurrence of adverse reactions in the observation group and the control group were grade 1-2, with grade 1 adverse reactions occurring predominantly, and the total incidence rates were 54.35% and 75.55%, respectively, there was statistically significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups (χ2=4.487, P<0.05). Conclusion For patients with advanced tumors who cannot tolerate or refuse chemora‐[基金项目]江苏省卫生健康委科研课题（Z2018044）。

最新：免疫检直点抑制剂引起的内分泌系统免疫相关不良反应营家共识重点内容摘要免疫检查点抑制剂(immunecheckpointinhibitors,ICPiS)通过阻断免疫抑制分子,重新激活效应T细胞特异性杀伤肿瘤细胞的功能，发挥抗肿瘤作用。

ICPis 通过调控免疫应答杀伤肿瘤的同时，过度活化的免疫细胞也可能导致机体产生自身免疫损伤，即免疫相关不良反应(immune-re1atedadverseevents,irAEs)0内分泌不良反应是最为常见的不良反应之一，主要涉及垂体、甲状腺、胰腺、肾上腺等内分泌腺体，引起相应的内分泌功能紊乱。

ICPis致内分泌腺体损伤是临床医学技术发展带来的新问题，很多临床医生对其诊治存在诸多疑惑。

国内外虽已陆续推出多个指南/共识，但目前国内尚无针对ICPiS引起的内分泌系统免疫相关不良反应的诊治流程和共识。

为规范和提高临床诊治水平，中华医学会内分泌学分会免疫内分泌学组组织专家根据国内外专家共识和相关临床研究，综合肿瘤学、免疫学专家意见后撰写制订本共识，以供在临床实践和临床研究中参考。

一.前言免疫检查点抑制剂(immunecheckpointinhibitors,ICPiS)是目前最受瞩目的肿瘤免疫治疗药物之一，此类药物的研究和临床应用飞速发展，已获批在多种肿瘤中应用。

ICPiS通过调控免疫应答杀伤肿瘤的同时，过度活化的免疫细胞也可能导致机体产生自身免疫损伤，即免疫相关不良反应(immune-re1atedadverseevents,irAEs)o内分泌不良反应是最为常见的不良反应之一，主要涉及垂体、甲状腺、胰腺、肾上腺等内分泌腺体，引起相应的内分泌功能紊乱。

临床上诊断和治疗的延误，势必影响患者的生活质量，甚至危及生命。

因此早期识别和治疗，对于改善患者预后具有重要意义。

本共识旨在总结、吸取我国现有ICPis引起的内分泌不良反应的诊疗经验，结合我国的实际情况，综合肿瘤、免疫学专家的意见和建议，参考国际主流指南、大型临床研究结果，提高对ICPiS引起的内分泌系统不良反应的认识，倡导规范化的诊断和治疗的管理模式。

纳武利尤单抗注射液Nivolumab 英文名：Nivolumab Injection汉语拼音：Na Wu Li You Dan Kang Zhu She Ye【成份】活性成份：纳武利尤单抗（Nivolumab），一种针对程序性死亡1（PD-1）受体的人源化单克隆抗体（IgG4亚型）。

辅料：枸橼酸钠二水合物、氯化钠、甘露醇、喷替酸、聚山梨酯80、盐酸、氢氧化钠、注射用水。

【性状】澄清至乳光，无色至淡黄色液体，可能存在少量（极少）颗粒。

【适应症】非小细胞肺癌（NSCLC）：本品单药适用于治疗表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。

颈部鳞状细胞癌（SCCHN）：适用于治疗接受含铂类方案治疗期间或之后出现疾病进展且肿瘤PD-L1表达阳性（表达PD-L1的肿瘤细胞≥1%）的复发性或转移性头颈部鱗癌患者。

胃腺癌和胃食道连接部腺癌：用于接受过两种或两种以上全身治疗方案后的晚期或复发性胃腺癌和胃食道连接部腺癌。

【规格】40 mg/4ml（10 mg/ml）。

100 mg/10 ml（10 mg/ml）。

【用法用量】患者选择：头颈部鳞状细胞癌患者使用本品前，必须获得经充分验证的检测方法证实的PD-L1阳性评估结果。

推荐剂量：本品推荐剂量为3mg/kg或240mg固定剂量，静脉注射每2周一次，直至出现疾病进展或产生不可接受的毒性。

推荐剂量和输注时间视适应症而定，如表1所示。

表1：本品单药治疗的推荐剂量和输注时间只要观察到临床获益，应继续本品治疗，直至患者不能耐受。

有可能观察到非典型反应（例如最初几个月内肿瘤暂时增大或出现新的小病灶，随后肿瘤缩小）。

如果患者临床症状稳定或持续减轻，即使有疾病进展的初步证据，基于总体临床获益的判断，可考虑继续应用本品治疗，直至证实疾病进展。

根据个体患者的安全性和耐受性，可能需要暂停给药或停药。

2009年第1期国兽医科学,2007,37(1):29-32[9]李余动,等.胶体金免疫层析法快速检测氯霉素残留[J].中国食品卫生杂志,2005,17(5):416-419[10]张明,等.免疫胶体金法检测磺胺甲恶唑残留的研究[J].中国兽药杂志,2006,40(4):17-24[11]邓省亮,等.胶体金免疫层析法快速检测黄曲霉毒素B1的研究[J].食品科学,2007,28(2):232-236[12]Sun Xiulan,et al.Preparation of gold-labeled antibody probeand its use in immunochromatography assay for detection of aflatoxin B1[J].International Journal of Food Microbiology ，2005，99(2):185-194[13]赖卫华,等.应用胶体金试纸条快速检测赭曲霉毒素A 的研究[J].食品科学,2005,26(5):204-207[14]Timo Klewitz,et al.Immunochromatographic assay for determination of botulinum neurotoxin type D[J].Sensors and Actuators B:Chemical,2006,113(2):582-5891975年德国学者Kohler 和英国学者M ilstein 发明了杂交瘤技术。

他们成功地将骨髓瘤细胞和产生抗体的B 淋巴细胞融合为杂交瘤细胞，这种合成的杂交瘤细胞稳定、有致瘤性、能产生抗体，其分泌的抗体是由识别一种抗原决定簇的细胞克隆所产生的均一性抗体，故称之为单克隆抗体(简称单抗)。

自从鼠源单抗之后，单抗历经了鼠源性抗体、嵌合抗体、人源化抗体、人源性抗体4个发展阶段。

近年来随着分子生物学和细胞生物学的发展，单克隆抗体的应用已日益普及，单抗理论几乎应用到生物学研究的每一个区域。

核准日期：2010年02月26日修改日期：2010年04月10日2010年07月29日2011年03月30日2011年07月25日2011年09月20日2011年12月16日2012年09月17日2013年01月21日2015 年07月01日贝伐珠单抗注射液说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用【药品名称】通用名：贝伐珠单抗注射液商品名：安维汀®, Avastin®英文名：Bevacizumab Injection汉语拼音：Bei Fa Zhu Dankang Zhusheye【成份】活性成份：贝伐珠单抗（人源化抗-VEGF单克隆抗体）贝伐珠单抗有100 mg和400 mg两种规格，对应的体积分别为4 ml和16 ml（25 mg/ml），不含防腐剂，以一次性小瓶包装。

本品中辅料的组成如下：α,α-海藻糖二水合物，磷酸二氢钠一水合物，无水磷酸氢二钠，聚山梨酯20和无菌注射用水。

【性状】本品为静脉注射用无菌溶液，pH 5.9～6.3，澄清至微带乳光、无色至浅棕色液体。

【适应症】转移性结直肠癌贝伐珠单抗联合以5-氟尿嘧啶为基础的化疗适用于转移性结直肠癌患者的治疗。

晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌贝伐珠单抗联合卡铂与紫杉醇用于不可切除的晚期、转移性或复发性非鳞状细胞非小细胞肺癌患者的一线治疗。

【规格】100mg（4ml）/瓶，每瓶含贝伐珠单抗100mg，浓度为25mg/ml，装量为4ml。

400mg（16ml）/瓶，每瓶含贝伐珠单抗400mg，浓度为25mg/ml，装量为16ml。

【用法用量】总则贝伐珠单抗应该由专业卫生人员采用无菌技术稀释后才可输注。

贝伐珠单抗采用静脉输注的方式给药，首次静脉输注时间需持续90分钟。

如果第一次输注耐受性良好，则第二次输注的时间可以缩短到60分钟。

如果患者对60分钟的输注也具有良好的耐受性，那么随后进行的所有输注都可以用30分钟的时间完成。

建议持续贝伐珠单抗的治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性为止。

核准日期：2019年05月29日修改日期：2019年06月27日修改日期：2019年11月14日修改日期：2020年03月03日修改日期：2020年06月17日修改日期：2021年04月27日修改日期：2021年06月24日修改日期：2021年09月13日注射用卡瑞利珠单抗说明书本品为附条件批准，请仔细阅读说明书并在医师指导下使用【药品名称】通用名称：注射用卡瑞利珠单抗商品名：艾瑞卡英文名称：Camrelizumab for Injection汉语拼音：Zhusheyong Karuilizhu Dankang【成份】活性成份：卡瑞利珠单抗（人源化抗PD-1单克隆抗体）。

辅料：α,α-二水合海藻糖、聚山梨酯20、冰醋酸、氢氧化钠和注射用水。

【性状】本品为白色至类白色粉末或块状物。

【适应症】1.本品用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤患者的治疗。

本适应症是基于一项单臂临床试验的客观缓解率和缓解持续时间结果给予的附条件批准。

本适应症的完全批准将取决于正在计划开展中的确证性随机对照临床试验能否证实卡瑞利珠单抗治疗相对于标准治疗的显著临床获益。

2.本品用于既往接受过索拉非尼治疗和/或含奥沙利铂系统化疗的晚期肝细胞癌患者的治疗。

本适应症是基于一项II期临床试验的客观缓解率和总生存期结果给予的附条件批准。

本适应症的完全批准将取决于正在计划开展中的确证性随机对照临床试验能否证实卡瑞利珠单抗治疗相对于标准治疗的显著临床获益。

3.本品联合培美曲塞和卡铂适用于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性的、不可手术切除的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗。

4.本品用于既往接受过一线化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性食管鳞癌患者的治疗。

5.本品用于既往接受过二线及以上化疗后疾病进展或不可耐受的晚期鼻咽癌患者的治疗。

6.本品联合顺铂和吉西他滨用于局部复发或转移性鼻咽癌患者的一线治疗。

恩沃利单抗注射液（恩维达）中文说明书【通用名称】恩沃利单抗注射液【商品名称】恩维达各【英文名称】Envafolimab Injection【汉语拼音】Enwoli DankangZhusheye【成份】活性成份：恩沃利单抗（重组人源化PDLl单域抗体FC融合蛋白）辅料：醋酸钠、脯氨酸、聚山梨酯20、冰醋酸【性状】本品为无色至橙红色的澄明液体，带微弱乳光。

【适应症】适用于不可切除或转移性微卫星高度不稳定（MSl-H）或错配修复基因缺陷型（dMMR）的成人晚期实体瘤患者•既往经过氟尿嗡咤类、奥沙利钳和伊立替康治疗后出现疾病进展晚期结直肠癌患者;•既往治疗后出现疾病进展且无满意替代治疗方案的其他晚期实体瘤患者；本品为基于替代终点获得附条件批准上市，暂未获得临床终点数据，有效性和安全性尚待上市后进一步确证。

【规格】20Omg（IQml）/瓶【用法用量】本品须在有肿瘤治疗经验的医生指导下用药。

在使用本品治疗前，首先需要明确MSl-H∕dMMR的状态，应采用经过充分验证的检测方法确定存在MSI-H/dMMR方可使用本品治疗。

推荐剂量本品采用皮下注射的方式给药，皮下注射的推荐剂量为150mg,每周给药一次（QW）, 直至出现疾病进展或产生不可耐受的毒性。

有可能观察到非典型反应（例如最初几个月内肿瘤暂时增大或出现新的病灶，随后肿瘤缩小）。

如果患者临床症状稳定或持续减轻，即使有影像学疾病进展的初步证据，基于总体临床获益的判断，可考虑继续应用本品治疗，直至证实疾病进展。

根据个体患者的安全性和耐受性，可能需要暂停给药或永久停药。

不建议增加或减少剂量。

有关木品推荐的治疗调整方案参见表Io有关免疫相关不良反应管理的详细指南，参见【注意事项】。

表L本品推荐的治疗调整方案*依据美国国立癌症研究所的不良事件通用术语评估标准4.03版（NCl-CTCAEV4.03）确定毒性分级。

a应用激素替代治疗的建议参见【注意事项】特殊人群肝功能不全：目前本品尚无针对中重度肝功能不全患者的研究数据，中度或重度肝功能不全患者不推荐使用。

显著延长PFS！奥拉帕利+贝伐珠单抗一线维持治疗晚期卵巢癌PAOLA-1研究到达主要终点8月14日，阿斯利康/默沙东宣布Lynparza（奥拉帕利）在晚期卵巢癌患者（有或无BRCA突变）中开展的III期PAOLA-1 研究取得阳性结果。

PAOLA-1 研究比较了奥拉帕利+贝伐珠单抗作为一线维持治疗相比贝伐珠单抗单独使用的差异，不管患者BRCA突变情况如何。

结果显示，在意向治疗人群中，奥拉帕利+贝伐珠单抗作为一线维持疗法使患者的PFS得到了具有临床意义和统计学意义的显著改善，相比单独使用贝伐珠单抗延长了患者发生疾病进展或死亡的时间。

PAOLA-1 研究是Lynparza在一线治疗晚期卵巢癌患者中取得的第2项积极III期结果，详细数据将在不久后召开的医学会议上公布。

Lynparza在2018/12/19被FDA批准用于铂类药物化疗后产生应答的BRCA+晚期卵巢癌的一线维持治疗。

PAOLA-1 研究的意义则是有望将Lynparza的一线维持治疗范围扩大到BRCA野生型的人群。

卵巢癌是常见的妇科肿瘤之一，全球每年新增卵巢癌病例接近30万，死亡人数超过15万。

手术和化疗是卵巢癌的常见治疗手段，初始患者通常都能够获得临床缓解，但是70%以上的初治患者会在3年内复发，这也是卵巢癌比较难治的主要原因之一。

因此，在一线治疗产生应答后，通过维持治疗降低复发时间对提高卵巢癌患者的临床结局有重要意义。

奥拉帕利最近好消息不断。

今天6月的ASCO大会上，阿斯利康公布奥拉帕利多项研究结果，包括针对既往已经接受过二线以上疗法的BRCA突变的复发卵巢癌患者的SOLO-3研究最新结果。

数据显示，使用奥拉帕利组单药治疗（n=151）相比单药化疗显著提高了ORR （72.2% vs 51.4%），显著延长了PFS（13.4 vs 9.2个月）。

SOLO-3研究证明了奥拉帕利是首个能够为多次复发卵巢癌患者带来比化疗更大获益的药物。

8月7日，阿斯利康/默沙东刚宣布奥拉帕利在转移去势抵抗前列腺癌（mCRPC）患者中开展的一项代号为PROfound的III期研究的积极结果。

生物技术在医药领域的应用李嘉谊药科学院药物制剂（天然药物制剂）111 1103514120摘要：医药卫生领域是现代生物技术最先登上的舞台，也是目前用得最广泛、成效最显著、发展最迅速、潜力也是最大的一个领域。

据统计，目前人类60%以上的生物技术成果集中应用于医药卫生方面。

这是因为生物技术可以在许多方面改进医药的生产、开发新的药品资源、改善医疗手段，从而提高整个医疗水平。

所以，生物技术是提高生命质量、延长人类寿命的主要技术手段。

目前，生物技术在医药领域的应用主要集中于疾病的预防、诊断与治疗。

另外，医药微生物生物技术、生物技术药物与生物技术药物制剂等新技术的发展也保护人类健康作出了巨大的贡献。

关键词：生物技术，医药卫生，医药微生物生物技术，生物技术药物，生物技术药物制剂1生物技术与疾病诊断现代生物技术的开发应用，为医疗卫生领域提供了崭新的诊断检测技术。

人们对疾病，尤其是传染病的诊断中，很重要的一点事尽早检测出感染性因子的种类，然后再针对此问题制定适当的治疗方法。

但传统的传染病诊断技术具有一定的局限性，需根据病人的临床症状或者是对病原体进行分离培养检测才能够作出判断。

因此，利用现代生物技术发展快速、灵敏、操作简便的新的诊断技术，在疾病防治上具有积极的意义。

1.1单克隆抗体在疾病诊断中的应用1.1.1 鉴定微生物病原体传染病病原体的检测是免疫血清学检测中最重要的领域，目前重要的常见人类和动物的传染病病原体的单克隆抗体大多数已开发成为商品，如：肝炎病毒、乙肝病毒、人类免疫缺陷病毒、沙眼衣原体、登革热病毒、肠道病毒、T细胞病毒、流感病毒、白血病病毒、肺炎支原体、沙门氏菌、链球菌等的单克隆抗体。

上述针对病原体抗原的单克隆抗体，主要用于检出和鉴定特异性病原体。

常用的检测方法有美联免疫吸附法、免疫斑点法、免疫金标记法、直接凝集法等，其中酶联免疫吸附法应用最多，在临床诊断中，酶联免疫吸附法常用的是测定抗体的简介酶联免疫吸附法和测定抗原的双抗体夹心法。

内分泌优先原则在靶向治疗时代仍然适用？——SYSUCC-002研究解读袁中玉【期刊名称】《肿瘤药学》【年(卷),期】2022(12)6【摘要】激素受体(HR)阳性伴人表皮生长因子受体2(HER2)阳性乳腺癌(HR+/HER2+乳腺癌)是相对特殊的分子亚型,目前暂无HR+/HER2+晚期乳腺癌一线治疗方案选择的临床证据。

为此,研究者开展了SYSUCC-002研究。

SYSUCC-002研究是一项多中心、开放、随机、非劣效、Ⅲ期临床研究(NCT01950182),旨在比较内分泌治疗联合靶向治疗对比化疗联合靶向治疗两种治疗方式的有效性和安全性。

该研究共入组392例HR+/HER2+晚期乳腺癌患者,按照1∶1随机分为内分泌治疗组(ET组,内分泌治疗+曲妥珠单抗)和化疗组(CT组,紫杉醇、卡培他滨或长春瑞滨+曲妥珠单抗)。

研究的主要终点为无进展生存期(PFS),危险比(HR)的非劣效性上限为1.35。

研究的主要终点结果显示,CT组和ET组患者的中位PFS分别为19.2个月和14.8个月,HR为0.88(95%CI:0.71~1.09)(log-rank P=0.250)。

研究的次要终点结果显示,两组患者OS无显著差异。

进一步亚组分析显示,影响PFS的主要因素是无病间期(DFI),对于DFI≤24个月的患者采用CT方案PFS更优,而DFI>24个月的患者采用ET方案PFS更优(P=0.016)。

对于HR+/HER2+晚期乳腺癌患者,曲妥珠单抗联合内分泌治疗的疗效不亚于曲妥珠单抗联合化疗,且毒性更低,有更好的耐受性。

随着双靶时代的到来,内分泌优先原则这一治疗理念将继续指导临床医生作出决策。

【总页数】5页(P685-689)【作者】袁中玉【作者单位】中山大学肿瘤防治中心内科【正文语种】中文【中图分类】R737.9【相关文献】1.混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤的基因改变和靶向治疗的研究进展2.幂的对数法则在复变函数中仍然适用吗?——与莫老师商榷3.《HR+/HER2-转移性乳腺癌患者内分泌治疗和靶向治疗:ASCO更新版指南》解读4.《内分泌治疗后或HR-HER2-晚期乳腺癌化疗和靶向治疗:ASCO更新版指南》解读5.《民法典》下合同对第三人效力规则在船舶优先权制度中的优化适用因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

贝伐珠单抗致罕见严重不良反应糖尿病酮症酸中毒的个案分析Δ徐保平1＊，彭怀文1，喻怀斌1，沈男逊2，王晓涛3 #[1.安徽中医药大学第四临床医学院（六安市中医院）重症医学科，安徽六安　237000；2.安徽中医药大学第四临床医学院（六安市中医院）药剂科，安徽六安　237000；3.无锡市锡山人民医院鹅湖分院中医科，江苏无锡　214116]中图分类号 R969.3文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2024）07-0877-04DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2024.07.19摘要目的为肿瘤患者安全使用贝伐珠单抗提供参考。

方法回顾分析1例65岁肺腺癌女性患者使用贝伐珠单抗治疗致糖尿病酮症酸中毒（DKA）的诊疗经过，结合文献复习分析其可能的发生机制和原因。

结果与结论分析患者诊疗经过，排除其他药物和疾病因素导致的DKA；依据诺氏药物不良反应评估量表，考虑DKA为使用贝伐珠单抗所致，予血液透析治疗1次后患者酸中毒迅速改善。

贝伐珠单抗致 DKA属临床罕见不良反应，临床医师需意识到贝伐珠单抗可能影响胰腺功能，诱发DKA，应做到早期发现和处理，从而改善患者预后。

关键词贝伐珠单抗；糖尿病酮症酸中毒；罕见不良反应；严重不良反应；胰腺功能Rare and severe adverse reaction diabetic ketoacidosis induced by bevacizumab： one case reportXU　Baoping1，PENG　Huaiwen1，YU　Huaibin1，SHEN　Nanxun2，WANG　Xiaotao3[1. Dept. of ICU，the Fourth Clinical Medical College of Anhui University of Chinese Medicine （Lu’an Hospital of Traditional Chinese Medicine）， Anhui Lu’an 237000，China；2. Dept. of Pharmacy，the Fourth Clinical Medical College of Anhui University of Chinese Medicine （Lu’an Hospital of Traditional Chinese Medicine），Anhui Lu’an 237000，China；3. Dept. of Traditional Chinese Medicine， Ehu Branch of Xishan People’s Hospital of Wuxi City， Jiangsu Wuxi 214116， China]ABSTRACT OBJECTIVE To provide reference for the safe use of bevacizumab in cancer patients.METHODS The diagnosis and treatment of a 65-year-old female lung adenocarcinoma patient with diabetic ketoacidosis （DKA）induced by bevacizumab was retrospectively analyzed，and the possible mechanisms and causes were analyzed based on literature review. RESULTS & CONCLUSIONS The diagnosis and treatment process of patients were analyzed，and DKA caused by other drugs and disease factors were excluded. DKA was considered to be caused by the use of bevacizumab according to Naranjo’s ADR evaluation scale；the acidosis of the patient improved rapidly after one hemodialysis treatment. DKA caused by bevacizumab is rare in clinic，clinicians should be aware that bevacizumab may affect pancreatic function and induce DKA，and early detection and treatment should be achieved to improve the prognosis.KEYWORDS bevacizumab； diabetic ketoacidosis； rare adverse reaction； severe adverse reaction； pancreatic function贝伐珠单抗是一种重组人源化免疫球蛋白G1（IgG1）单克隆抗体，于2004年获得美国FDA批准上市，是目前被研究得最多的抗血管生成药物，其可以靶向与肿瘤血管内皮生长因子（vascular endothelial growth fac‐tor，VEGF）结合，阻断VEGF与VEGF受体2发生作用，抑制肿瘤血管生成、生长及转移，从而发挥抗肿瘤作用[1]。

CHINA MEDICINE AND PHARMACY Vol.14 No.8 April 2024195伊尼妥单抗后线治疗DS-8201经治失败的HER2阳性乳腺癌1例报告金奕滋 林明曦 张　剑▲复旦大学附属肿瘤医院肿瘤大内科　复旦大学附属肿瘤医院Ⅰ期临床试验病房复旦大学上海医学院肿瘤学系,上海　200032[摘要]抗人表皮生长因子受体2（HER2）治疗是HER2阳性晚期乳腺癌患者的标准治疗。

针对患者在多线抗HER2治疗耐药后的治疗策略仍然在探索中。

本文报道1例乳腺癌术后多发转移患者，辅助治疗及一线治疗采用以曲妥珠单抗为基础的治疗方案，后经历多线抗HER2治疗失败，包括以吡咯替尼为基础的治疗、抗体偶联药物（ADC）治疗（A166、DS-8201）等。

在第七线时应用伊尼妥单抗联合优替德隆及吉西他滨治疗。

患者症状在第一次疗效评价时即达到部分缓解。

随访至2023年4月，患者无疾病进展生存期已10个月。

伊尼妥单抗联合优替德隆及吉西他滨应用于该例DS-8201经治失败的HER2阳性晚期乳腺癌患者依然具有良好疗效。

[关键词]伊尼妥单抗；优替德隆；吉西他滨；DS-8201；抗HER2治疗；HER2阳性乳腺癌[中图分类号] R737.9 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2024）08-0195-04DOI:10.20116/j.issn2095-0616.2024.08.47A case report of HER2-positive breast cancer with failed treatment of DS-8201 with post treatment with InitumumabJIN　Yizi LIN　Mingxi ZHANG　JianDepartment of Medical Oncology, Fudan University Shanghai Cancer Center, Phase ⅠClinical Trial Center, Fudan University Shanghai Cancer Center, Department of Oncology, Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai 200032, China[Abstract] Anti-human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) therapy is the standard treatment for patients with advanced breast cancer with positive HER2. The treatment strategy for patients who are resistant to multi-line anti-HER2 therapy is still being explored. A case of breast cancer with multiple metastases after operation is reported in this paper. The adjuvant therapy and first-line therapy are based on trastuzumab, and then fail to receive multi-line anti-HER2 therapy, including the treatments based on pyrrolitinib and antibody-drug conjugates (ADC) therapy (A166, DS-8201), etc. Initumumab combined with Utedelon and Gemcitabine is applied in the seventh line. The patient achieves partial remission at the first efficacy evaluation. Follow-up until April 2023 showed the patient’s disease-free survival time has been 10 months. Initumumab combined with Utedelon and Gemcitabine still has good efficacy on this case of HER2 positive advanced breast cancer who fails to be treated by DS-8201.[Key words] Initumumab; Utedelon; Gemcitabine; DS-8201; Anti-HER2 therapy; HER2 positive breast cancer▲通讯作者根据2022年国家癌症中心报道，乳腺癌每年新发病例数约30.6万例，发病率位居女性癌症第一[1]。

信迪利单抗注射液说明书信迪利单抗注射液药品名称:通用名称：信迪利单抗注射液英文名称：Sintilimab Injection商品名称：XXX成份:活性成份：信迪利单抗（重组全人源抗程序性死亡受体1单克隆抗体）。

本品中的辅料组成如下：甘露醇、组氨酸、枸橼酸钠（二水）、氯化钠、依地酸二钠、聚山梨酯80、枸橼酸（一水）、注射用水。

适应症:本品适用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤的治疗。

本适应症是基于一项单臂临床试验的客观缓解率和缓解持续时间结果给予的有条件批准。

本适应症的完全批准将取决于正在计划开展中的确证性随机对照临床试验能否证实信迪利单抗治疗相对于标准治疗的显著临床获益。

用法用量: 本品须在有肿瘤治疗经验的医生指导下用药。

推荐剂量本品采用静脉输注的方式给药，静脉输注的推荐剂量为200mg，每3周给药一次，直至呈现疾病进展或产生不可耐受的毒性。

有可能观察到非典型反应（例如最初几个月内肿瘤暂时增大或呈现新的病灶，随后肿瘤缩小）。

假如患者临床病症不乱或持续减轻，即使有疾病进展的初步证据，基于总体临床获益的判断，可斟酌连续应用本品治疗，直至证明疾病进展。

根据个体患者的安全性和耐受性，可能需要暂停给药或永久停药。

不建议增加或减少剂量。

有关暂停给药和永久停药的指南，请见表1所述。

有关免疫相关性不良反应管理的详细指南，请参见【注意事项】。

表1.推荐的信迪利单抗治疗调整方案注：不良反应严重水平依据XXX的不良事件通用术语评估标准第4.03版（NCI-CTCAE v4.03）。

*心肌炎经治疗改善到0~1级后从头开始本品治疗的平安性尚不明白。

特殊人群肝功能不全现在本品尚无针对中重度肝功用不全患者的研究数据，中度或重度肝功用不全患者不推荐使用。

轻度肝功用不全患者应在医生指导下慎用本品，如需使用，无需进行剂量调整。

肾功用不全目前本品尚无针对中重度肾功能不全患者的研究数据，中度或重度肾功能不全患者不推荐使用。

㊃专题㊃通信作者:张松筠,E m a i l :2574459696@q q.c o m 内分泌代谢罕见病的诊断和治疗高 明,张松筠(河北医科大学第二医院内分泌科,河北石家庄050000) 摘 要:内分泌代谢系统包括内分泌腺体和内分泌组织,通过分泌激素调节人体机能㊂内分泌罕见病发病隐匿,临床表现与常见病有重叠,其中不少疾病属于遗传病,诊断依赖基因检测,常规治疗效果欠佳㊂根据2018年我国发布的第一批罕见病目录中疾病主要累及的内分泌器官,选择卡尔曼综合征㊁B 型胰岛素抵抗㊁低磷性佝偻病等典型的内分泌罕见病,从垂体㊁胰腺㊁骨代谢3个方面对内分泌罕见病的致病机制㊁临床特点㊁治疗方法做一系统阐述㊂关键词:罕见病;卡尔曼综合征;自身免疫性垂体炎;特殊类型糖尿病;代谢性骨病中图分类号:R 596.3 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2019)03-0219-06d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2019.03.005D i a gn o s i s a n d t r e a t m e n t o f r a r e d i s e a s e s o f e n d o c r i n em e t a b o l i s m G a o M i n g ,Z h a n g S o n g yu n D e p a r t m e n t o f E n d o c r i n o l o g y ,t h eS e c o n d H o s p i t a l o f H e b e iM e d i c a lU n i v e r s i t y ,S h i j i a z h u a n g 050000,C h i n a C o r r e s p o n g d i n g a u t h o r :Z h a n g S o n g y u n ,E m a i l :2574459696@q q .c o m ,A B S T R A C T :T h e e nd o c r i n eme t a b o l i cs y s t e mi n c l u d e se n d o c r i n e g l a n d sa n de n d o c r i n e t i s s u e s t h a t r e g u l a t eb o d yf u n c t i o nb y s e c r e t i ngh o r m o n e s .T h e p r o gr e s so f e n d o c r i n e r a r ed i s e a s e s i s c o n c e a l e d ,a n dt h e c l i n i c a lm a n i f e s t a t i o n s o v e r l a p w i t hc o mm o nd i s e a s e s .M a n y o f t h e ma r e g e n e t i c d i s e a s e s ,a n d t h e d i a g n o s i s d e p e n d s o n g e n e t i c t e s t i n g .T h e c o n v e n t i o n a l t r e a t m e n t i sn o t e f f e c t i v e .A c c o r d i n g t ot h e f i r s t r a r ed i s e a s ec a t a l o gu e i s s u e d i nC h i n a i n2018a n dt h e e n d o c r i n eo r g a n sm a i n l y i n v o l v e d ,w e s e l e c t t y p i c a l e n d o c r i n e r a r e d i s e a s e s s u c h a sK a l l m a n n s y n d r o m e ,t y peB i n s u l i n r e s i s t a n c ea n d h y p o p h o s p h a t e m i cr i c k e t sf o rf u r t h e ri n v e s t i g a t i o n .W i t hr e s p e c tt o p i t u i t a r y,p a n c r e a t i ca n d b o n e m e t a b o l i s m ,t h e p a t h o g e n e s i s ,c l i n i c a lf e a t u r e s ,t r e a t m e n t m e t h o d so fe n d o c r i n er a r ed i s e a s e sa r es y s t e m a t i c a l l y e l a b o r a t e d .K E Y W O R D S :r a r e d i s e a s e ;K a l l m a n n s y n d r o m e ;a u t o i mm u n e h y p o p h y s i t i s ;s p e c i a lt y pe d i a b e t e s m e l l i t u s ;m e t a b o l i cb o n e d i s e a se张松筠,医学博士,河北医科大学第二医院内分泌科副主任㊁主任医师㊁教授㊁博士研究生导师㊂河北省药学会罕见病药学专业委员会主任委员,兼任中华医学会内分泌代谢学分会青年委员,河北省遗传学会遗传咨询专委会副主任委员,河北省医学会心身医学分会候任主任委员,河北省药学会内分泌代谢药学专业委员会副主任委员㊂曾获河北省科技厅科技进步三等奖,河北省卫生厅科技进步一等奖,河北省优秀科技工作者㊂发表学术论文80余篇,参编著作4部㊂主要研究方向内分泌代谢罕见病,糖尿病与认知功能障碍,下丘脑垂体疾病㊂罕见病是指发病率很低的疾病,各国对罕见病的定义不同,国际确认的罕见病达7000种,约占人类疾病的10%㊂我国按照世界卫生组织对罕见病的界定(患病人数占总人口的0.65ɢ~1ɢ之间的疾病或病变),目前有1680万左右的罕见病患者㊂我国2018年颁布的第一批罕见病目录中的121种疾病,与内分泌相关的罕见病占到了二十余种㊂内分泌疾病罕见而隐秘,在诊断和治疗上都有很大难度㊂内分泌代谢疾病多和激素有关,内分泌罕见病也伴有激素水平的异常,与一些常见病的临床表现类似,临床误诊率较高㊂因此,有必要提高临床医生尤其内分泌专科医生对内分泌罕见病的认识,了解其特殊的致病特点和发病机制,掌握鉴别诊断的手段和治疗的方法㊂本文就我国罕见病目录中涉及的内分泌罕见病的典型疾病,从垂体㊁胰腺㊁骨代谢3个不同方面做一综述㊂1 下丘脑/垂体与内分泌罕见病1.1 卡尔曼综合征(K a l l m a n ns yn d r o m e ,K S ) K S 是伴有嗅觉缺失或减退的低促性腺激素型性腺功能减退症(I HH ),占I HH 比例的40%~60%㊂1944年因美国解剖学家K a l l m a n n 报道性腺发育不良合并无嗅球3个家系而冠名为K a l l m a n n 综合征㊂K S 多见于男性,男性患病率为1/8000,女性患病率为1/40000,男性患病率远高于女性㊂K S 的发病机制尚不明确,目前认为可能是起源于嗅基板的㊃912㊃‘临床荟萃“ 2019年3月20日第34卷第3期 C l i n i c a l F o c u s ,M a r c h20,2019,V o l 34,N o .3Copyright ©博看网. All Rights Reserved.G n R H神经元在胚胎时期的不正常迁徙所致[1]㊂患者多以性腺发育不良就诊㊂K S作为除外诊断,首先需要结合病史,评估患者第二性征㊁垂体前叶功能㊁染色体核型㊁骨龄,进一步行G n R H兴奋实验㊁垂体及下丘脑影像学等检查,除外因甲状腺功能减退㊁垂体占位㊁T u r n e r综合征㊁慢性消耗性疾病等引起的青春发育障碍,结合嗅觉测试或者M R I检查嗅球和嗅沟发育情况,并根据基因检测筛查有无致病基因最终确诊㊂K S有家族性和散发性,后者占到2/3,其遗传方式有3种:X连锁隐性遗传,常染色体显性遗传,常染色体隐性遗传,具有明显的临床和遗传异质性,呈现1个或多个基因突变㊂目前相关基因有18种[2], K A L1㊁F G F R1㊁P R O K R2㊁P R O K2㊁C H D7以及F G F8被鉴定为K S致病基因,但只能解释25%~ 30%的K S病例㊂对D U S P6㊁S P Y R4㊁I L17R D㊁S E MA3A㊁WD R11㊁N E L F㊁H S6S T1㊁H E S X1等K S 的候选基因研究较少㊂K S致病基因以K A L1最常见㊂K A L1编码一种细胞膜外糖蛋白a n o s m i n-1,以X连锁隐形遗传方式遗传,约33%~70%的家族性患者以及3.1%~27.8%的散发病例携带该基因突变[3]㊂K S的遗传模式不仅局限于孟德尔定律的单基因突变,多个致病基因的杂合突变也被越来越多证实存在于K S的遗传致病过程㊂2006年D o dé等[4]首次报道了P R O K R2和K A L1两个致病基因的杂合突变导致K S㊂这种多个基因位点的突变此后被证实存在多个家系中,约2.5%~7%的K S的致病基因遗传模式为至少两个致病基因的杂合突变[5-6]㊂目前K S的致病基因和分子遗传模式仍在进一步的研究探索当中㊂K S的治疗原则包括:替代和补充治疗,模拟生理分泌模式,按时按需补充㊂目前比较经济的治疗方法是先用性激素促进第二性征发育,至有生育要求时再采用促性腺激素或G n R H类似物,必要时联合人工辅助生殖达到生育目的㊂K S的基因治疗仍在摸索中㊂1.2自身免疫性垂体炎(a u t o i mm u n eh y p o p h y s i t i s,AH) A H是一种自身免疫介导的炎症侵犯垂体及其邻近器官导致的罕见疾病㊂国外研究报道该病在垂体病变中发病率为0.3%~0.8%,我国A H的发病率尚未见统计报道㊂淋巴细胞性垂体炎(L Y H)是其中最常见的亚型,由G o u d i e和P i n k e r t o n在1962年首次报道,根据炎症累及范围可分为淋巴细胞性腺垂体炎㊁漏斗神经垂体炎和全垂体炎,临床表现与累及范围有关,其中腺垂体炎多发生于女性,男女发病比为1ʒ4,尤其妊娠或产后出现垂体占位需除外该病㊂目前病因是自身免疫反应,但具体的自身免疫机制尚不清楚[7]㊂淋巴细胞性腺垂体炎表现为垂体前叶单一轴或多轴的垂体功能减退,头痛㊁呕吐㊁视野缺损等颅内占位性症状;漏斗神经垂体炎则表现为尿崩症㊁高泌乳素血症;全垂体炎上述两类症状均有[8]㊂L Y H有30%合并其他自身免疫病,其中最常见的是桥本甲状腺炎和G r a v e s病,也有合并1型糖尿病㊁A d d i s o n病㊁甲状旁腺功能减退症等,现归类为自身免疫性多发性内分泌腺病综合征(A P S)亚型的一种[7]㊂因L Y H的临床表现和垂体瘤㊁R a t h k e裂囊肿㊁生殖细胞瘤等类似,临床鉴别诊断较为困难,目前的诊断金标准为病理诊断,但临床上仍有迹可循[9]㊂与垂体瘤相比,L Y H更早出现头痛,激素可表现为单一的促肾上腺皮质激素(A C T H)或促甲状腺激素(T S H)减少,垂体功能减退程度与影像学病灶大小不成正比,垂体MR I上呈明显均匀性强化,可伴有硬脑膜尾征;还可根据G u t e n b e r g等[10]提出的影像学评分系统对疑似患者进行评分,得分负值越大越支持L Y H诊断,正值越大越支持垂体瘤诊断㊂颅咽管瘤㊁生殖细胞瘤好发于儿童和青少年,前者C T检查多发现钙化,后者部分伴有血和脑脊液绒毛膜促性腺激素和甲胎蛋白(A F P)水平升高且对放疗敏感㊂结核㊁浆细胞瘤㊁淋巴瘤㊁组织细胞增生症等全身性疾病累及垂体常有相关病史或垂体外表现,临床上可据此鉴别㊂抗垂体抗体高滴度阳性对L Y H 的有诊断价值,目前的抗垂体抗体包括催乳素细胞抗体㊁烯醇化酶㊁生长激素抗体㊁P G S F1a和P G S F2抗体等[11],还未有正式应用于临床的诊断学指标㊂L Y H病理早期大体标本质地较坚韧,垂体增大,镜下有大量淋巴细胞浸润,主要是C T4+T细胞和B细胞,也有浆细胞㊁肥大细胞等炎症细胞浸润,没有多核巨细胞和肉芽肿形成㊂病程后期,淋巴组织有不同程度的萎缩和纤维化[12]㊂L Y H是除外性诊断,根据流行病学㊁临床症状㊁影像学和内分泌相关检查高度可疑的,条件允许可行经蝶鞍垂体活检明确病理,也有学者认为可糖皮质激素实验性治疗2周后观察垂体变化,如果肿大的垂体缩小㊁增粗的垂体柄变细或临床症状明显减轻,则支持诊断,无需再行有创活检[13]㊂L Y H的一线治疗为免疫治疗,首选糖皮质激素,方案和疗程目前尚无统一的标准,国外报道多为静脉糖皮质激素冲击治疗后序贯为口服糖皮质激素,北京协和医院垂体治疗中心选择单纯口服糖皮㊃022㊃‘临床荟萃“2019年3月20日第34卷第3期 C l i n i c a l F o c u s,M a r c h20,2019,V o l34,N o.3Copyright©博看网. All Rights Reserved.质激素治疗也取得了较好的疗效㊂L Y H停药后复发率高达38%[14],激素减量慢,维持时间长,复发率减低㊂糖皮质激素的不良反应限制了长期应用,对不能耐受糖皮质激素治疗㊁糖皮质激素不敏感或反复复发的患者可采用其他免疫抑制剂治疗,包括硫唑嘌呤㊁环磷酰胺㊁甲氨喋呤等,近年来单克隆抗体利妥昔单抗也被用于一些病例的治疗[15]㊂手术治疗大部分为病理诊断服务,手术切除肿物会导致不可逆的垂体功能低下,因此只有当患者有明显的颅内高压症状或者视力严重进行性下降,或者免疫治疗无效,才应用手术治疗[16]㊂放疗也应用于复发性或手术㊁免疫治疗无效的L Y H患者,但其安全性和有效性还需大样本的前瞻性研究证实㊂对存在垂体前叶功能低下的患者,根据激素水平给与相应的激素替代治疗,部分患者在病情缓解㊁肿块缩小后垂体功能可以恢复㊂对存在高泌乳素血症的患者给与多巴胺受体激动剂,对存在中枢性尿崩症的患者给与醋酸去氨加压素治疗㊂2胰腺与内分泌罕见病2.1自身免疫性胰岛素受体病又名B型胰岛素抵抗综合征,是由于周围循环中产生的胰岛素受体抗体结合胰岛素受体而导致严重的胰岛素抵抗㊂临床表现为难以控制的高血糖(部分伴低血糖)㊁黑棘皮病㊁雄性化,有时伴有其他免疫系统疾病如系统性红斑狼疮等㊂该病临床罕见,自1970年K a h n等[17]首次报告以来,尚无相关的流行病学报道,国内外文献报告的病例不超过100例㊂美国国立卫生研究院(N I H)的24例B型胰岛素抵抗综合征的队列研究中,83%为女性患者,发病年龄多在30~50岁之间㊂胰岛素抵抗在2型糖尿病中常见,但在严重胰岛素抵抗[胰岛素用量超过200~300U/d,空腹血胰岛素(F I N S)>70U/L和(或)负荷后胰岛素(P I N S)> 350U/L],以及多次酮症或酮症酸中毒入院的非肥胖型2型糖尿病患者中需注意除外该病㊂致病因素为胰岛素受体抗体的产生,高滴度的的抗体拮抗胰岛素和胰岛素受体结合,引起高血糖和高胰岛素血症,低滴度的抗体具有激活胰岛素受体的作用,引起高血糖和低血糖交替出现[18]㊂高胰岛素血症还可导致黑棘皮病和卵巢分泌雄激素过多,引起女性男性化表现[19]㊂B型胰岛素抵抗的治疗为免疫治疗,免疫抑制剂的联合治疗为主要治疗方案,糖皮质激素联合环磷酰胺在数个病例报道中的疗效得到证实[20]㊂而利妥昔单抗也能够使病情缓解并且副作用更小[21]㊂在一项22例B型胰岛素抵抗的的前瞻性队列研究中,应用利妥昔单抗联合糖皮质激素㊁环磷酰胺强化治疗,缓解后硫唑嘌呤维持治疗的免疫抑制剂组合治疗方案,86.4%的患者在5个月病情完全缓解,13.6%的患者在2年复发[22]㊂2.2W o l f r a m综合征W o l f r a m综合征是以1型糖尿病,视神经萎缩,神经性耳聋,中枢性尿崩症为主要症状的疾病,其中1型糖尿病和视神经萎缩是主要的诊断标准㊂本病由W o l f r a m和W a g e n e r在1938年首次报道㊂W o l f r a m综合征在英国的发病率为1/770000,在北美发病率为1/100000[23],我国尚缺乏相关的流行病学数据,目前我国报道的W o l f r a m综合征不超过30例㊂该病的首发表现为非免疫介导的胰岛素依赖的糖尿病,在出生后的第1个10年内出现,平均诊断年龄6岁㊂眼部病变多于糖尿病诊断后2~3年出现,诊断的平均年龄为11岁㊂眼部病变表现为非糖尿病视网膜病变的退行性视神经病变,98%为视神经萎缩,早期有色觉缺失和视野缺损,后期视力下降㊂其他的神经退行性病变包括神经性耳聋㊁神经源性膀胱㊁共济失调㊁脑组织萎缩等㊂对内分泌系统的影响除了糖尿病,约70%患者合并有中枢性尿崩症,部分还伴有性腺功能不全[24]㊂W o l f r a m综合征目前已被证实为常染色体隐性遗传病,基因W F S1的突变占绝大多数[25],W F S1编码w o l f r a m i n(1种内质网转运膜糖蛋白),在胰岛β细胞㊁视神经㊁下丘脑㊁大脑皮层高表达,在维持内质网内环境稳态的过程中发挥重要作用㊂而C I S D2 (W F S2)基因编码的E R I S是内质网小分子蛋白,其隐性突变导致一种不同类型的W o l f r a m综合征2,临床表现有上消化道溃疡㊁血小板聚合障碍,但没有中枢性尿崩症和精神障碍[26]㊂W o l f r a m综合征包括对症治疗,内质网治疗,基因治疗3个方面㊂①糖尿病和尿崩症的治疗包括给予相应的胰岛素㊁去氨加压素,监测血糖和电解质变化;神经源性膀胱可采用理疗㊁导尿或副交感药物治疗;自主神经病㊁焦虑抑郁等症状可参照相应的药物治疗;艾地苯醌可能延缓视神经萎缩;退行性中枢神经病变可通过康复治疗改善㊂②内质网治疗方面,4-苯基丁酸㊁牛磺脱氧胆酸是食品药品监督管理局(F D A)批准的用于治疗W o l f r a m综合征的药物,属于蛋白折叠的分子伴侣,能够减轻内质网应激导致的细胞死亡,改善胰岛β细胞功能[27]㊂肌内质网钙三磷酸腺苷酶(S E R C A)㊁钙离子通道的赖氨酸受体和肌醇三磷酸受体在维持内质网钙稳态方面有重要作用,针对这些位点的靶向药物如丹曲洛林能够在㊃122㊃‘临床荟萃“2019年3月20日第34卷第3期 C l i n i c a l F o c u s,M a r c h20,2019,V o l34,N o.3Copyright©博看网. All Rights Reserved.动物模型中阻止β细胞死亡和神经元变性[28]㊂③基因治疗如多能干细胞移植治疗㊁基因编辑治疗等还在研究探索中㊂3骨代谢与内分泌罕见病3.1低磷性佝偻病(h y p o p h o s p h a t e m i c r i c k e t s)由于F G F23分泌增加和肾磷酸盐消耗导致儿童佝偻病和骨软化,发病率约1ʒ20000㊂临床表现为骨痛㊁身材矮小㊁骨骼畸形㊁牙齿异常等[29]㊂人体中磷的调节激素主要有3个,甲状旁腺激素(P T H)㊁成纤维细胞生长因子23(F G F23)和1,25-(O H)2D3,三者相互间存在着反馈调控网络,共同维持着血磷的稳定㊂辅助检查包括骨代谢指标,骨密度和骨骼X 片㊂F G F23介导的低磷性佝偻病表现为P T H正常或稍高,碱性磷酸酶水平增高,血25-(O H)D3和1, 25-(O H)2D3正常或下降,F G F23水平升高,低血磷㊁高尿磷,血钙基本正常,尿钙正常或偏低㊂骨骼X线改变主要在长骨的干骺端,如胫骨㊁股骨远端㊁桡尺关节处,表现为骨骺板钙化带消失或增宽㊁骨干弯曲畸形㊁骨质疏松等,骨骼畸形多表现为下肢 O 型腿或 X 型腿㊂骨密度检查在该病中的变化较大,其诊断价值尚待商讨㊂由于临床表型类似,基因检测在低磷性佝偻病中有重要作用,根据致病因素不同可分为X连锁的低磷血症性佝偻病(X L H R),常染色体显性遗传性低磷性佝偻病(A D H R),常染色体隐性遗传性低磷性佝偻病(A R H R),肿瘤相关性低磷性佝偻病(T I O)㊂这4种病因通过直接或间接升高F G F23水平引起肾脏磷酸盐排泄增多致病㊂F G F23主要是骨骼细胞合成分泌,在近端肾小管下调钠磷转运体的表达,抑制肾小管对磷的重吸收,还可抑制1-α羟化酶的活性,降低血清1,25-(O H)2D3水平,减少肠道对磷的摄取,在低磷性佝偻病中起着关键性作用[30]㊂在遗传性低磷性佝偻病中,80%为X L H R,由X染色体上的P H E X基因失活突变引起,P H E X失活导致F G F23合成与分泌增多,尿磷排出增多,血磷水平下降㊂A D H R是致病基因是F G F23,突变的F G F23蛋白不能被正常降解,体内F G F23水平升高,尿磷排出增加,血磷水平下降㊂A R H R根据其发病机制可分为两型㊂A R H R1型由D M P1基因失活突变导致体内F G F23水平明显增高;A R H R2型由E N P P1基因失活突变通过调控成骨细胞分化过程影响F G F23的表达,升高体内F G F23水平,引起低磷性佝偻病㊂治疗方面,如果是T I O相关的低磷性佝偻病应寻找并切除肿瘤灶,术后血磷将逐渐恢复正常㊂对于遗传性低磷性佝偻病的推荐方法是联合使用活性维生素D(骨化三醇)与磷酸盐㊂治疗目标是纠正骨骼畸形㊁维持正常生长速度㊁缓解骨痛㊂治疗过程中应监测骨骼影像学变化㊁生长速度㊁骨痛变化,同时为避免药物不良反应密切监测P T H㊁血尿钙水平,随时调整药物剂量[31]㊂磷酸盐因在体内代谢较快,故血磷水平不作为评估和治疗目标㊂靶向治疗药物F G F23抗体已进入临床研究阶段,将来能够成为治疗X L H的新型药物[32]㊂3.2成骨不全症(o s t e o g e n e s i s i m p e r f e c t a)是以骨脆性增加㊁反复骨折㊁骨骼畸形为特点的单基因遗传性骨病,骨骼外表现还包括牙本质发育不全㊁蓝巩膜等㊂成骨不全的患病率为1/20000~1/10000㊂临床有上述特点的患者还应完善肝肾功能,血清骨代谢指标如甲状旁腺激素㊁25羟维生素D㊁钙磷碱性磷酸酶㊁骨吸收指标β-胶原降解产物,骨密度,骨骼X 线片㊂结合患者幼年起病㊁骨质疏松㊁反复骨折㊁骨骼畸形,低25羟维生素D和高β-胶原降解产物可临床初步诊断成骨不全症㊂进一步确诊还需基因检测㊂90%以上成骨不全由C O L1A1/2突变引起,属常染色体显性遗传㊂成骨不全呈遗传异质性,按照遗传方式和临床变现可分为Ⅰ~ⅩⅥ共16个亚型[33],其中Ⅰ~Ⅳ型由常染色体C O L1A1/2显性突变所致,引起编码I型胶原蛋白合成异常,而I型胶原蛋白对于保持骨骼的韧性㊁延展性以及钙盐沉积和矿化具有重要作用㊂除了C O L1A1/2突变外,目前已确认的成骨不全的致病基因还有17种,包括I F I T M5㊁P P I B㊁S E R P I N F1㊁C R T A P㊁S E R P I N H1㊁F K B P10㊁S P7㊁B M P1㊁T M E M38B㊁P L O D2㊁P3H1㊁P4H B㊁P P I B㊁S E C24D㊁S P A R C㊁WN T1和C R E B3L1㊂其中除V型的致病基因I F I TM5为常染色体显性遗传外,其余均为常染色体隐性遗传,通过影响I型胶原蛋白翻译后处理㊁骨骼矿化或成骨细胞分化,导致成骨不全㊂成骨不全的基础治疗是补充钙和维生素D,另外双膦酸盐㊁甲状旁腺N端1-34片段㊁R A N K L单克隆抗体㊁骨硬化素单克隆抗体㊁转化生长因子β(T G F-β)单克隆抗体等新药为成骨不全治疗提供了更多的选择㊂双膦酸盐能选择性结合骨骼羟磷灰石,通过抑制破骨细胞活性,抑制骨吸收,是治疗成骨不全的主要药物㊂儿童成骨不全患者尽早使用双膦酸盐能有效提高骨密度㊁增加身高㊁降低骨转换指标㊁降低骨折率,但骨折期间的使用仍有待商榷[34]㊂特立帕肽为P T H的N端1~34片段,具有促进骨形成的作用,目前主要用于骨质疏松症的治疗,对增加成骨不㊃222㊃‘临床荟萃“2019年3月20日第34卷第3期 C l i n i c a l F o c u s,M a r c h20,2019,V o l34,N o.3Copyright©博看网. All Rights Reserved.全成人的骨密度效果显著[35]㊂靶向治疗在近些年也有很大进展,作用于破骨细胞R A N K L/R A N K通路的R A N K L抑制剂狄诺塞麦已经上市,可能会成为未来治疗成骨不全的有效药物;作用于成骨细胞W n t//β-c a t e n i n通路的骨硬化素抑制剂和作用于成骨细胞S m a d s信号通路的T G F-β抑制剂在动物模型中已观察到效果,有望今后成为新型的成骨不全治疗药物[36-37]㊂此外,成骨不全的基因诊断对不同分型的患者个体化治疗有指导意义,如S E R P P I N F1基因突变所致的Ⅵ型成骨不全对双膦酸盐治疗效果欠佳,而对R A N K L抑制剂狄诺塞麦有很好的疗效㊂因此基因诊断和分型对成骨不全有重要价值,并能提供准确的遗传咨询信息㊂内分泌罕见病累及器官多,常合并有多系统疾病,一部分患者首诊于其他科室,因此需要临床医生认识和掌握内分泌罕见病的特点,能够在疑难病症的诊治过程中发现疑点,联系到相关的疾病㊂大多数的内分泌罕见病属于遗传性疾病,基因检测分型在其诊断和治疗中的作用近年来显得更加重要㊂随着测序技术的发展与推广,内分泌罕见病发病机制的研究将更加深入,也将进一步推动靶药物和基因治疗的研发㊂参考文献:[1] H u Y,B o u l o u x P M.N o v e l i n s i g h t si n F G F R1r e g u l a t i o n:l e s s o n sf r o m K a l l m a n n s y n d r o m e[J].T r e n d s E n d o c r i n o lM e t a b,2010,21(6):385-393.[2] M a i o n eL,D w y e r A A,F r a n c o u B,e ta l.G E N E T I C SI NE N D O C R I N O L O G Y:g e n e t i c c o u n s e l i n g f o r c o n g e n i t a lh y p o g o n a d o t r o p i c h y p o g o n a d i s m a n d K a l l m a n n s y n d r o m e:n e wc h a l l e n g e s i nt h ee r ao fo l i g o g e n i s m a n dn e x t-g e n e r a t i o ns e q u e n c i n g[J].E u r JE n d o c r i n o l,2018,178(3):R55-R80.[3] Z h a n g S,X uH,W a n g T,e t a l.T h eK A L1p V a l610I l em u t a t i o ni s a r e c e s s i v em u t a t i o n c a u s i n g K a l l m a n ns y n d r o m e[J].F e r t i lS t e r i l,2013,99(6):1720-1723.[4] D o déC,T e i x e i r aL,L e v i l l i e r s J,e t a l.K a l l m a n ns y n d r o m e:m u t a t i o n s i n t h e g e n e s e n c o d i n g p r o k i n e t i c i n-2a n d p r o k i n e t i c i nr e c e p t o r-2[J].P L o SG e n e t i c s,2006,2(10):e175. 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核准日期：博优诺®（贝伐珠单抗）是安维汀®（贝伐珠单抗）的生物类似药1贝伐珠单抗注射液说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用1生物类似药是指支持此生物制品获得上市批准的数据已证明该生物制品与国家药品监督管理局批准的参照药高度相似，并且没有临床意义上的差异。

本品说明书与原研产品说明书保持一致。

【药品名称】通用名称：贝伐珠单抗注射液商品名称：博优诺®英文名称：Bevacizumab Injection汉语拼音：Bei Fa Zhu Dankang Zhusheye【成份】活性成份：贝伐珠单抗本品中辅料的组成如下：海藻糖，磷酸二氢钠，无水磷酸氢二钠，聚山梨酯20（供注射用）和注射用水。

【性状】本品为静脉注射用无菌溶液，pH5.9～6.3，无色至略带棕色的乳光至澄明液体。

【适应症】转移性结直肠癌贝伐珠单抗联合以氟嘧啶为基础的化疗适用于转移性结直肠癌患者的治疗。

晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌贝伐珠单抗联合以铂类为基础的化疗用于不可切除的晚期、转移性或复发性非鳞状细胞非小细胞肺癌患者的一线治疗。

【规格】100mg（4ml）/瓶【用法用量】贝伐珠单抗应该由专业卫生人员采用无菌技术稀释后才可输注。

贝伐珠单抗采用静脉输注的方式给药，首次静脉输注时间需持续90分钟。

如果第一次输注耐受性良好，则第二次输注的时间可以缩短到60分钟。

如果患者对60分钟的输注也具有良好的耐受性，那么随后进行的所有输注都可以用30分钟的时间完成。

建议持续贝伐珠单抗的治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性为止。

转移性结直肠癌（mCRC）贝伐珠单抗静脉输注的推荐剂量为：联合化疗方案时，5 mg/kg体重，每两周给药一次，或7.5mg/kg体重，每3周给药一次。

晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌（NSCLC）贝伐珠单抗联合以铂类为基础的化疗最多6个周期，随后给予贝伐珠单抗单药治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

贝伐珠单抗推荐剂量为15 mg/kg 体重，每3周给药一次（15mg/kg/q3w）。