简析药品注册申报资料的现状与问题

新药申报常见问题及对策本文总结了药品注册管理发展的三个阶段，并根据《新药审批办法》的要求，就目前新药在申报中存在的主要问题进行了分析，提出了成功通过新药审批的一些对策供新药申报者参考。

随着科学技术的不断发展，对新药研究的要求越来越高，新的《药品注册管理办法》从新药的研究开始到上市流通全过程均依法管理，对加强宏观调控，减少低水平重复已经并将继续起到更加积极的作用。

本文对于新药申报中的常见问题就此进行讨论，总结现有申报情况与法规和技术要求之间的距离，供大家参考借鉴。

1、药品注册管理发展的三个阶段1.1无政府阶段被美国科学杂志《月球》列为20世纪十大科学错误之一的“反应停”事件曾见证了药品检测失控的恶果。

反应停是一种镇静药物，被广泛用于治疗妇女妊娠引起的呕吐，并且有安眠作用，因此迅速流行于欧洲、亚洲(以日本为主)、北美、拉丁美洲的l7个国家，但随即而来的是，许多出生的婴儿都是短肢畸形，形同海豹，被称为“海豹肢畸形”。

1961年，这种症状终于被证实是孕妇服用“反应停”所导致的。

于是，该药被禁用，然而，受其影响的婴儿已多达1．2万名。

正是由于当时欧洲各国对药品临床试验没有严格的要求和管理，所以该药未经临床试验就在欧洲和一些国家上市并被广泛使用导致严重后果。

类似事件还有很多，惨痛的教训以高昂的代价使世界各国政府充分认识到必须通过立法来要求药品上市前必须经过评价安全性和有效性的临床试验，以及赋予药品监督管理部门审批新药的权利和行使强制性监督检查职能的重要性。

1.2 有序化阶段反应停事件后许多国家修订或制定药品管理法律，将新药注册规定列入法律条文，并制定有关新药注册的单行法律规范。

国家食品药品监督管理局自2003年组建以来，初步建成了一套完整的药品注册管理系统，该系统由国务院授权，能够不依赖其他国家已经做出的审评意见而独立做出审批结论，保障上市药品的安全可靠、质量可控。

1.3 法制化阶段新药审批标准化、规范化，建立了“人用药品注册技术规范的国际协调会”(ICH)。

常见的药学资料问题
1.一致性问题：资料中不同的地方，相同的批次的数据不一致；申报
资料与原始记录或COA不一致。

2.逻辑性问题：
（1）影响因素显示怕光，工艺里没有避光操作。

（2）质量标准跟方法矛盾，如质量标准限度大于1.25mg/mL，方法中却写“浓度大于1.5mg/mL，方法才适用”
3.完整性问题：
（1）不附临床批或工艺验证批批生产记录、工艺验证报告。

（2）没有辅料、包材的关联审评授权书。

4. 技术性问题：
（1）口服液不研究洋葱伯克菌。

（2）注射剂没有包装密封性、给药器具相容性研究。

（3）有关物质方法耐用性研究证明色谱柱耐用性不好，质量标准不推荐色谱柱。

（4）杂质限度不落在方法学线性范围内，校正因子计算错误，线性水平计算错误。

（5）原料药粉碎后，不研究晶型或原料药在处方中占比很小，没有加大原料药比例研究晶型。

（6）处方中有抑菌剂，稳定性过程中不研究抑菌效力。

（7）多批元素杂质检测结果显示超出限度的30%，却没有定入质量标准。

（8）方法学研究，不采用对照品。

（9）起始物料选择不合适，路线过短，原料药的主结构如何生成，没有在路线里体现。

（10）没有提供对照品的标定数据。

5.规范性
（1）没有严格按照CTD的格式去撰写资料。

（2）没有按照CDE要求的体例格式规范撰写。

（医疗药品管理）新药申报资料中常见问题的分析中药新药申报资料中常见问题的分析壹、药学方面的常见问题（壹）、制备工艺及研究资料5，6号资料1、剂型选择的依据（1）未充分了解所选剂型的特点和局限性，盲目求“新”或赶时髦而选择某些新剂型，如蛇胆川贝含片、××皂甙软胶囊。

（2）未考虑临床对所选剂型是否需要，或所选剂型的给药途径是否适于临床适应症。

如生脉滴丸，保心包贴膜用于手术创口；（3）未从处方药物成分的理化性质（如溶解性、酸碱性、极性、解离度、稳定性等）方面，考虑所选剂型是否会影响制剂中药物的释放、吸收或稳定性。

如牛黄不宜做成口服液，水溶性较差，于成品中较难鉴别检查出来。

（4）用药对象选择不合理，治疗牙痛的药制成××香口胶。

（5）用药剂量偏多。

胶囊壹次服用6粒之上，偏多；若壹次服用量为15克生药，出膏率为10%，1.5克浸膏，若加辅料为2.0克，装0号胶囊，5粒，基本认可。

若壹次服用量为50克生药，制成胶囊剂偏多，制成颗粒剂则不会偏多。

若是50克生药，作成胶囊偏多，作成颗粒剂则不偏多，但服用不如胶囊方便，应综合考虑。

（6）同壹品种已有多个剂型，但剂改所选剂型且无先进性。

如双黄连栓，用于治疗成人感冒。

2、工艺路线设计（1）设计依据：①未提供；②阐述不够清楚，未从处方药味所含有效成分的理化性质、有关药材提取物的现代药理报道、中医临床用药情况及剂型要求等方面阐述设计思路，以说明处方中各药味的处理方法（如水提、醇提、打粉等）及所采用的成型工艺路线；③设计的理论依据不够充分时，未设计多条工艺路线进行实验对比。

（2）打粉入药：①选择过多药味以生粉入药，造成服用量偏大或卫生学指标难以控制；②未说明药材生粉入药的理由，或提供的依据不够充分。

（3）挥发油的提取和包合：①未提供某些含挥发油药材不提挥发油的依据；②挥发油和制剂的疗效有关，但未考虑提油；③固体制剂中，挥发油未设计对其包合，以增加其稳定性。

药品注册申报资料生产方面存在的问题及原因分析《药品注册管理办法》(局令第28号)(以下简称“办法”）中指明：药品注册，是指“国家食品药品监督管理局根据药品注册申请人的申请，依照法定程序，对拟上市销售药品的安全性、有效性、质量可控性等进行审查，并决定是否同意其申请的审批过程。

”根据办法的要求，不同的注册申请事项有不同的技术审评和行政审批单位，大致分为国家层面和省级层面。

以下对需要省局进行注册生产现场检查的各类审批事项（包括仿制药申请、药品生产技术转让申请等）申报资料中发现的生产方面问题进行汇总归纳，分析发生的原因，以供借鉴。

申报资料中药学资料注册生产现场检查关注的部分主要有：药学研究资料综述（包括工艺研究资料的一般要求）、生产工艺规程、工艺验证方案和报告、三批样品的批生产记录。

在对上述资料进行审查时，一般需要横向对比查看，核对企业实际生产的情况与其相关的规程要求以及后期进行技术分析总结的情况是否一致。

在对上述资料进行对比审查过程中，发现有些企业有实际生产（通过查看批生产记录）与工艺规程相违背的情况发生，同时也存在相同的三批样品实际生产与工艺验证报告不符的情况，主要总结如下。

1、发现的问题1.1 某片剂工艺验证设计缺陷，与工艺规程存在差距1.1.1工艺验证方案和报告中均未体现工艺规程中的前批混工序，却增加了整粒工序。

1.1.2工艺验证方案中混合后物料较工艺规程增加了过80目筛的工序。

1.1.3工艺验证方案中混合时设定的混合速度前后不一致，验证方法设定混合速度为8r/min，而过程控制点的混合速度却为10〜20r/min。

1.2 某片剂工艺验证三批产品实际生产的处方与工艺规程的规定不一致1.2.1工艺规程中无辅料羧甲淀粉钠，而工艺验证方案、三批样品批生产记录均体现使用该辅料。

1.2.2一批产品处方中辅料预胶化淀粉工艺规程规定投料量为40kg，而实际投料量却为28.147kg；微晶纤维素工艺规程中规定投料量为250kg，而批生产指令理论投料量却为252kg。