一致性评价案例展示——奥美拉唑肠溶胶囊-片

建立奥美拉唑肠溶胶囊质量一致性评价方法
顾玉兰;沈琦
【期刊名称】《药学与临床研究》
【年(卷),期】2018(26)6
【摘要】目的:建立奥美拉唑肠溶胶囊质量一致性评价方法,为其仿制制剂的开发提供合理有效的技术手段.方法:采用物理特性、质量属性和体外溶出曲线评价方法,对仿制药和原研药进行对比研究.结果:仿制药和原研药质量属性一致.物理属性和体外溶出曲线区分力强,可用于\"肢解\"和\"剖析\"产品.结论:在进行一致性评价研究时,需要结合品种自身的特点,从物理特性、质量属性和体外溶出曲线等方面与原研药进行全面的、深入的对比研究,从而首先保证体外药学一致,进一步保障体内生物等效和临床安全有效.
【总页数】4页(P401-404)
【作者】顾玉兰;沈琦
【作者单位】上海交通大学药学院,上海 200030;上海微丸医药开发有限公司,上海200131;上海交通大学药学院,上海 200030
【正文语种】中文
【中图分类】R926
【相关文献】
1.基于过程能力指数的电子元器件质量一致性综合评价方法 [J], 余永涛;王小强;支越;罗宏伟;蔡志刚
2.基于质量功能屋的产品服务系统模块划分一致性检验评价方法 [J], 吴占超;李浩;密尚华
3.奥美拉唑肠溶胶囊生产质量风险评价系统的建立 [J], 徐万魁;岳青阳;潘阳
4.基于粉体学性质的流化床制粒质量一致性评价方法 [J], 赵洁; 瞿海斌; 田埂; 魏燕定
5.盐酸雷尼替丁胶囊体外溶出一致性评价方法的建立 [J], 邓回香;王西凤
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兰索拉唑肠溶胶囊处方工艺及一致性评价研究摘要】目的：仿制原研药制备兰索拉唑肠溶胶囊并进行一致性评价研究。

方法：采用挤出滚圆造粒法制备含药素丸，再依次隔离衣、肠溶衣包衣制成兰索拉唑肠溶微丸，经胶囊灌装制成兰索拉唑胶囊，考察自制品在pH6.8和pH6.0两个介质中的溶出度，并与原研参比制剂比较。

结果：所制得的兰索拉唑含药素丸大小均匀且圆整，外观亮泽，包衣顺应性好；溶出曲线与原研参比制剂的相似度高。

结论：该处方工艺下制备的兰索拉唑肠溶胶囊体外溶出曲线与原研参比制剂相似，可控易行，重现性好，质量稳定。

【关键词】兰索拉唑；肠溶胶囊；处方工艺；一致性评价【中图分类号】R94 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2018）21-0380-03兰索拉唑是第二代质子泵抑制剂，能有效快速治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食道炎和卓-艾综合征等[1]。

兰索拉唑在国内的常用剂型主要为肠溶片，若肠溶衣破损导致肠溶作用降低，药物在胃液中遇酸降解[2]。

鉴于一致性评价研究，兰索拉唑肠溶片与肠溶胶囊存在剂型上的差异，且参比制剂的选择，对于后续的研究开展将存在难点。

本研究将参照日本武田制药的兰索拉唑肠溶胶囊原研处方，制备兰索拉唑肠溶微丸胶囊，并通过体外溶出曲线对自制品进行综合评价。

1.仪器和试药ZRS-8GD型智能溶出试验仪（天津市天大天发科技有限公司）；1260型高效液相色谱仪(Aglient公司)；DJ-150型低温挤出造粒机（深圳信宜特科技有限公司）；GY-500型高速离心流化滚圆机（深圳信宜特科技有限公司）等。

兰索拉唑原料药（桂林华信制药有限公司）；兰索拉唑工作对照品（汕头经济特区鮀滨制药厂）；兰索拉唑肠溶胶囊（日本武田药品工业株式会社）；各药用辅料均符合2015版中国药典的要求，其他试剂均为分析纯。

2.方法与结果2.1 处方设计兰索拉唑原料药对湿、热、光不稳定，特别是酸性环境下降解更快[3]，易由白色变成红棕色，且水溶性差[4]。

处方点评典型案例分析
处方1
性别：男年龄：25岁
临床诊断：肺部感染
处方：左氧氟沙星胶囊（0.1g）1片，口服一次，共24片。

【点评分析】该处方为不规范处方。

开具的左氧氟沙星胶囊用法用量含糊不清。

处方2
性别：男年龄：39岁
临床诊断：慢性胃炎
处方：艾司奥美拉唑肠溶片20mgpo（餐前）bid
枸橼酸铋钾胶囊0.3gpo（餐前）bid
阿莫西林胶囊1gpo（餐后）bid
克拉霉素片0.5gpo（餐后）bid
【点评分析】该处方为不规范处方，开具的处方临床诊断书写不全。

查阅病历，该患者碳13呼气试验结果阳性，使用四联疗法进行根除幽门螺杆菌，建议补充临床诊断“幽门螺杆菌感染”。

奥美拉唑钠肠溶片联合复方嗜酸乳杆菌片治疗急性胃肠炎的临床效果【摘要】本研究旨在探讨奥美拉唑钠肠溶片联合复方嗜酸乳杆菌片治疗急性胃肠炎的临床效果。

奥美拉唑钠肠溶片通过抑制胃酸分泌，减轻炎症和溃疡的症状，而嗜酸乳杆菌片则通过调节肠道菌群恢复肠道功能。

临床试验设计采用对照组随机分组设计，观察指标包括症状缓解时间、复发率等。

结果显示联合治疗组症状缓解时间较短，复发率较低，表明奥美拉唑钠肠溶片联合复方嗜酸乳杆菌片可以有效治疗急性胃肠炎。

结论为临床效果显著，建议进一步开展大规模临床研究以验证结果。

这项研究为急性胃肠炎的治疗提供了新的方法和方向。

【关键词】奥美拉唑钠肠溶片、嗜酸乳杆菌片、急性胃肠炎、临床效果、作用机制、临床试验设计、观察指标、治疗效果、大规模临床研究1. 引言1.1 背景介绍胃肠炎是一种常见的胃肠道疾病，常见症状包括腹泻、恶心、呕吐、腹痛等。

急性胃肠炎通常由细菌、病毒或寄生虫感染引起，治疗包括纠正脱水、控制症状和消除病原体。

传统治疗方法并不总是有效，且易出现耐药性或药物不良反应的情况。

近年来，越来越多的研究表明奥美拉唑钠肠溶片和复方嗜酸乳杆菌片在治疗胃肠炎中具有潜在的作用。

奥美拉唑钠肠溶片通过抑制胃酸分泌，减少胃黏膜的损伤，有助于消炎和愈合。

嗜酸乳杆菌则是一种益生菌，能够调节肠道菌群平衡，增强肠道免疫力。

目前关于奥美拉唑钠肠溶片联合复方嗜酸乳杆菌片治疗急性胃肠炎的临床研究还比较有限，临床效果尚未得到充分验证。

本研究旨在探讨这一联合治疗方案在急性胃肠炎中的临床效果，为临床治疗提供更为科学的依据。

1.2 研究目的研究目的：本研究旨在探讨奥美拉唑钠肠溶片联合复方嗜酸乳杆菌片对急性胃肠炎的临床治疗效果。

通过对急性胃肠炎患者进行临床试验，评估该联合用药对症状缓解、病程缩短、疗效持续时间等方面的影响。

研究还旨在探讨奥美拉唑钠肠溶片和嗜酸乳杆菌片的作用机制，为临床治疗提供科学依据。

通过本研究的开展，旨在为临床医生提供更多治疗选择，提高急性胃肠炎患者的治疗效果和生活质量。

药物一致性评价中什么样的溶出曲线具有区分力溶出度试验的重要性已毋庸置疑，该实验在口服固体制剂品质评价和仿制药研发中愈来愈发挥出举足轻重的作用，而寻找到客观存在、并确定出最能体现原研制剂内在优良品质、具有区分力的溶出曲线才是本实验的重中之重，本文将就此展开论述。

溶出度试验在评价口服固体制剂内在品质和仿制药研发中愈来愈发挥出举足轻重的作用，尤“在多种pH值溶出介质中溶出曲线的测定和比对”更是成为“剖析”和“肢解”固体制剂内在品质一种擘肌分理、抽丝剥茧的重要手段；成为口服固体制剂内在品质呈现于外在的一种“表象”、“映射”和“载体”。

现今，人们愈发关注溶出度试验的区分力，即什么样的溶出曲线最能代表产品内在品质、最适合评估仿制制剂处方筛选与工艺开发、最能在仿制制剂与原研制剂体外溶出行为比较时体现出差异性，最具有体内外相关性，且最适合制订入质量标准等问题，本文将就此展开讨论。

既有质量标准的局限性国内质量标准由于之前的多年，国内对溶出度试验未给予高度重视和科学认知，无论是在新药审评还是在药检机构后期制订国家标准时，出发点皆是为了让既有产品合格来拟定试验参数，故目前很多国内质量标准均拟定得较为宽松(如高转速、加入高浓度表面活性剂甚至有机溶剂、采用溶解度大的溶出介质等)，无区分力，借鉴性不强。

国外质量标准与进口质量标准由于溶出度试验的重要性，故在我们所能查阅获取的质量标准中，很多品种的溶出度试验均具有一定的“隐晦性”。

当我们获取数批原研制剂、按照质量标准试验条件检测时，结果往往都是较为快速释放情形(最多30min就已达85%)。

深度剖析测定原研制剂后发现，实验条件很多不具区分力，即便美国FDA公布的溶出度数据库中有的品种也如此。

在FDA/CDER属下的仿制药办公室于2012年下半年推出的、“质量源于设计”理念应用于仿制药研发——速释与缓控释制剂2个研发模板中就列举了以上条件不具备区分力的研发案例。

所以，若我们盲目迷信以上这些标准，秉承“照本宣科的拿来主义”，就会在仿制药开发和品质评价时误入歧途，甚至剑走偏锋，造成错误判断。

《日本医療用医薬品品質再評価情報集》实例分析 ——【奥美拉唑】日文名：オメプラゾール结构式：英文名：Omeprazole解离常数（室温）：pKa1 = 4.5（针对吡啶环、采用吸光度法测定）pKa2 = 8.9（针对苯并咪唑环、采用吸光度法测定）在各溶出介质中的溶解度(37℃)： pH1.2：33.0mg/ml pH4.0：0.079mg/mlpH6.8：0.078mg/ml 水：0.091mg/ml在各溶出介质中的稳定性：水：37℃条件下，2小时降解14％，6小时降解43％。

在各pH值溶出介质中：在pH1.2、pH4.0和pH6.8各溶出介质中，37℃/2小时分别降解83％、97％和8％。

光：未测定。

《四条标准溶出曲线》溶出度试验条件：桨板法/50转、溶出介质中不添加表面活性剂。

< 20mg规格肠溶片剂 > A型< 20mg规格肠溶片剂 > B型《质量标准》【在pH1.2介质中】取本品，照溶出度测定法（桨板法），以盐酸溶液（氯化钠2.0g溶于盐酸7.0ml中，加水稀释至1000ml，即得）900ml为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，经120分钟时，取溶液适量滤过，弃去至少10ml初滤液，精密量取续滤液适量，加溶出介质稀释制成每1ml中含22μg的溶液，作为供试品溶液。

另精密称取奥美拉唑对照品0.022g，置50ml量瓶中，加乙醇溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置100ml 量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。

取上述两种溶液照紫外-可见分光光度法，分别在323nm波长处测定吸光度，计算每片溶出量，不得过标示量的5%，应符合规定。

【在pH6.8介质中】取本品，照溶出度测定法（桨板法），以磷酸盐缓冲液(pH6.8) 900ml 为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，经15分钟时，取溶液适量滤过，弃去至少10ml 初滤液，精密量取续滤液适量，加溶出介质稀释制成每1ml中含22μg的溶液，作为供试品溶液。

團一致性评价案例展示奥美拉唑肠溶胶囊/片达4年的酝酿-争议-探讨”拉锯战之后，国家层面力推的仿制药质量和疗效一致性评价工作终于要快马加鞭向前开进了。

CFDA于5月26日再次发文明确了评价对象和实施阶段，同时还公布了289个必须在2018年底前完成一致性评价的品种清单。

由于289个品种将涉及上千家药企手中的上万个生产批文，各药企在艰难做出哪些品种需要做一致性评价”这一生死抉择后，紧接着面临的就是具体品种如何做一致性评价的问题。

医药魔方将在未来一段时间连载与289个品种有关的案例，以便为制药企业开展一致性评价的相关工作提供参考。

今天为大家展示的是一份关于奥美拉唑肠溶胶囊/片的一致性评价资料。

原研药学信息综述国内上市情况目前国内奥美拉唑肠溶胶囊IOmg规格有10个文号（文号即发文字号，是由发文机关代字、发文年份和文件顺序号三个部分组成。

）；20mg规格有101个文号；40mg规格有4个文号。

奥美拉唑肠溶片在国内有16个文号。

有进口本地化产品上市，国药准字H20030412,商品名：洛赛克；阿斯利康制药有限公司。

IM 3 IhttI M≡⅞M7⅜g∣VeBlt IHI⅛m≡ ⅛d∣m Coi I l⅞d.ZOrnfl區Bl∣⅞nno≡Im⅛ΓP⅛油S Irrπ. Co LEeL20πq∣⅞2dlJDfM沁地抽■ RR=IUw MZ JIANM⅛⅞1E ⅛*ħu⅛MCi ≠αtιH CJG14MM漕JEAM-MARIE*H⅞M⅛O⅛ C⅛3,1TDl S a«■K JQlfOOtI1)ΛlW)-rt 国外上市情况目前美国食品和药物管理局（FDA）上市的奥美拉唑肠溶胶囊三个规格共有51个文号;FDA 橙皮书参比制剂为ASTRAZENECA 生产的奥美拉唑肠溶胶囊，规格 20mg 、40mg 。

WI9319 阳 NCigig 柏 JkBOMEpRAZOLE UMtnt¾∣Λt RELXETS WLnιiOTi7∏ C CAreULE DEiAffiD IRa OMEPRAZtXEPELLETS ORALPHLelSKSisS hJEcANOIslgId ⅞Bcjm ≡P flJk20L eCAraULE MUTO WEL OMEffiΛZOLEPELLFr3 OHAL4MC日本橙皮书中参比制剂为阿斯利康和田边三菱的片剂，规格 20mg原料药理化性质性状：本品为白色结晶性粉末溶解度：易溶于N,N-二甲基甲酰胺中，微溶于乙醇（95%）溶液，几乎不溶于 水。

一致性评价案例以下仅仅适用于教学或进行简单的理论研究，内容大多来自于网络，对真实性和学术的理论价值无从考究。

今天为大家展示的是一份关于奥美拉唑肠溶胶囊/片的一致性评价资料。

目前国内奥美拉唑肠溶胶囊10mg规格有N个文号（文号即发文字号，是由发文机关代字、发文年份和文件顺序号三个部分组成。

）；20mg规格有M 个文号；40mg规格有L个文号。

奥美拉唑肠溶片在国内有H个文号。

有进口本地化产品上市，学生可查看的案例是：国药准字H20030412，商品名：洛赛克；阿斯利康制药有限公司。

以下虽然实际指向某种药物，请勿与实际药物相关联:目前美国食品和药物管理局（FDA）上市的奥美拉唑肠溶胶囊三个规格共有X个文号；参比制剂FDA橙皮书参比制剂为ASTRAZENECA生产的奥美拉唑肠溶胶囊，规格20mg、40mg。

日本橙皮书中参比制剂为阿斯利康和田边三菱的片剂，规格20mg对原料药的药理介绍，以下为从说明书上获得的一些资料：性状：本品为白色结晶性粉末溶解度：易溶于N,N-二甲基甲酰胺中，微溶于乙醇（95%）溶液，几乎不溶于水。

解离常数（室温）：pKa1（一般来说，较大的Ka值（或较少的pKa值）代表较强的酸，这是由于在同一的浓度下，离解的能力较强。

） = 4.5（针对吡啶环、采用吸光度法测定）；pKa1 = 8.9（针对苯并咪唑环、采用吸光度法测定在各溶出介质中的溶解度（37℃）：pH 1.2：33.0mg/mlpH 6.0：0.079mg/mlpH 6.8：0.078mg/ml水：0.091mg/ml在各溶出介质的稳定性：水：37℃条件下，2小时降解14％，6小时降解43％。

在各pH值溶出介质中：在pH1.2、pH6.0和pH6.8各溶出介质中，37℃/2小时分别降解83％、97％和8％。

光：未测定。

熔点：约150℃制剂处方根据原研产品的信息以及相关文献报道，原研产品采用的为微丸包衣膜控肠溶工艺，包衣通常味甜，但是区别于常用的胶囊的制作工艺，工艺一般比较复杂，对生产设备要求也较高。

仿制药一致性评价一：背景信息1) 2016年2月6日，国务院颁布了国办发【2016】8号文件“国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见”，随后国家又在短时间内连续颁布了一系列关于仿制药一致性评价工作的相关文件和指南，真正拉开了仿制药产品质量和疗效一致性评价工作的序幕。

2) 根据国家仿制药一致性评价政策和时限要求，289种基本药物要求在2018年底完成评价，其他仿制药产品若能成为“首名”或“前三名”，对市场和经济意义重大。

否则，则存在较大风险失去市场甚至文号不保。

二：认识与建议虽然国家提出了明确的时间要求和评价原则，但当前的法规并不具体，企业左右为难。

公司基于长期从事药政法规研究的工作经验，我们对本轮要求的认识如下：1) 不等不靠、主动研究。

2) 要充分重视对产品的信息回顾与整理，重视仿制药评价的整体策划，为开展研究工作打基础。

3) 重视药学研究。

仿制药研究的重点是药学部分，也是国家评价仿制药质量的重要内容，CMC是重中之重，必须先行。

4) 时间紧迫仿制药一致性评价，尤其是基本药物的评价看起来还有2年多时间，实际分解后留给企业的时间已经非常紧张，即使一切顺利也需要20-25个月。

5) 逐步开展，分段进行。

仿制药一致性评价是一个综合工程，链条长，费用高。

尤其是早年完成注册的产品，注册研究与申报资料更加薄弱，适合先初步摸索产品质量现状再进行系统深入的研究。

6) 仿制药一致性评价应分为四个阶段开展三：优势与业绩仿制药一致性评价工作是一个系统工程，需要完整的服务链条和资源配置，包括CMC研发实验室、动物GLP实验室、BE临床实验基地、生化分析实验室和注册服务团队，以及良好的公共资源，并且各个环节都要有经验丰富的技术团队与完善的质量管理体系，要经得起注册现场核查与临床现场核查。

1) 咨询拥有的优势包括以下几方面：✔建立了高水平配置的国家级CMC研发实验室，拥有专业的研发人员和十多年药品研发经验，为中国三大医药技术研究成果转化平台之一，国家基本药物标准溶出度曲线制作承担单位之一；✔合作动物GLP实验室，比格犬等大动物试验不是问题；✔集团内拥有BE临床试验基地与通过FDA审计的生化分析实验室（海口、长春、南京3个BE基地），BE试验优先快速安排；✔18年丰富经验的注册团队，轻松化解技术难题。