青霉素类药物的结构改造.

1．药物化学是一门发现与发明新药、合成化学药物、阐明药物化学性质、研究药物分子与机体细胞之间的相互作用规律的的综合性学科。

研究内容包含化学科学和必须涉及生命科学的内容。

研究任务：为有效利用现有化学药物提供理论基础；研究化学药物的合成原理和路线选择和设计适合国情的产业化工艺；创制新药，发现具有进一步开发前景的先导化合物及新药。

2．以受体（可乐定）、酶（卡托普利）、离子通道、核酸作为药物的作用靶点。

3．苯二氮卓类药物的结构特征：具有苯环和七元亚胺内酰胺环骈合的苯二氮卓母核，其中1,4-苯二氮卓类的催眠镇静作用最强。

4．地西泮的结构…..俗名安定。

化学性质：4,、5位开环位可逆性水解，不影响药物的生物利用度；可进行生物碱的一般反应，加碘化铋钾试液，产生橙红色沉淀。

代谢过程：主要在肝脏代谢，代谢途径为N-1位去甲基、C-3位的氧化，代谢产物仍有活性。

形成的3-羟基化的代谢产物以与葡萄糖醛酸结合的形式排出体外。

5．巴比妥类药物的结构…..分类：长时效，中时效，短时效，超短时效。

鉴别方法：巴比妥类药物与铜盐在有机胺-水溶液中可产生类似双缩脲的颜色反应，如与吡啶-硫酸铜溶液作用生成紫色络合物，含硫巴比妥药物经反应后显绿色。

构效关系…..6．盐酸氯丙嗪的结构…..化学性质：易被氧化渐变色，遇光分解生成自由基，自由基与体内一些蛋白质作用时发生过敏反应；水溶液加硝酸后可能形成自由基或醌式结构而显红色，与三氯化铁试液作用显稳定的红色。

临床用途：常用于治疗精神分裂症和躁狂症，大剂量时可应用于镇吐，强化麻醉及人工冬眠等。

构效关系：活性与2位取代基的吸电子性成正比；2位引入S取代基，脂溶性增加，镇静作用增加，锥体副作用降低；10位N 与侧链碱性氨基间相隔3个直链C原子时作用最强。

…….区别：经典的抗精神病药物是DA受体阻断剂，能阻断中脑-边缘系统及中脑-皮质通路的DA受体，减低DA功能，从而发挥抗精神病作用。

同时也导致了运动功能障碍锥体外系的副作用；非经典抗精神病药特异性地作用于中脑皮质的多巴胺神经元，对治疗精神病有效，而较少产生锥体外系副作用，基本不发生迟发性运动障碍。

试述半合成青霉素的结构改造方法一、前言半合成青霉素是一种抗生素，广泛应用于医药领域。

为了提高其药效和稳定性，需要对其进行结构改造。

本文将详细介绍半合成青霉素的结构改造方法。

二、半合成青霉素的结构半合成青霉素的分子结构由苯甲酰基、侧链、吡啶环和β-内酰胺环组成。

其中，苯甲酰基和侧链决定了其抗菌活性，吡啶环和β-内酰胺环则是其核心结构。

三、半合成青霉素的结构改造方法1. 苯甲酰基的改造苯甲酰基是半合成青霉素分子中最容易被替换的部分。

常见的替换基团有氨基、羟基等。

将苯甲酰基替换为氨基后得到氨苄青霉素，其抗菌活性比原来的半合成青霉素更强。

2. 侧链的改造侧链也是影响半合成青霉素抗菌活性的重要因素。

常见的改造方法包括延长侧链、改变侧链的位置等。

将侧链延长为2-羟乙基丙酸基后得到氨苄西林，其抗菌活性比氨苄青霉素更强。

3. 吡啶环的改造吡啶环是半合成青霉素分子中不可替代的部分，因此对其进行改造相对困难。

但是，通过在吡啶环上引入新的基团可以提高半合成青霉素的药效和稳定性。

在吡啶环上引入双氢吡啶基后得到噻唑西林，其抗菌活性比半合成青霉素更强。

4. β-内酰胺环的改造β-内酰胺环也是半合成青霉素分子中不可替代的部分。

但是，在β-内酰胺环上引入新的基团可以提高其稳定性和抗菌活性。

在β-内酰胺环上引入硫代甲基后得到甲硫唑林，其抗菌活性比半合成青霉素更强。

四、总结通过对半合成青霉素结构进行改造，可以提高其药效和稳定性。

常见的改造方法包括替换苯甲酰基、延长侧链、在吡啶环上引入新的基团和在β-内酰胺环上引入新的基团等。

这些改造方法为半合成青霉素的应用提供了更多可能性。

青霉素结构的探究摘要青霉素是人类抗菌历史上最伟大的产物。

在极其简陋的实验条件下，正是由于科学家不懈地探索，青霉素神秘的结构才逐渐展现在人类面前。

现在广泛用于临床上的β-内酰胺抗生素，大都是在青霉素原有结构基础上修饰改造而来。

关键词青霉素立体构型结构改造青霉素（Penicillin），音译名盘尼西林，人类历史上最负盛名的抗生素，它的研制成功大大增强了人类抵抗细菌感染的能力，带动了抗生素家族的诞生。

由于分子中含有4个原子构成的β-内酰胺结构（图1），故统称为β-内酰胺抗生素。

青霉素分子由氢化噻唑环与β-内酰胺环并和而成，二者构成青霉素分子的母核，在母核上分别连有羧基和酰氨基侧链。

β-内酰胺环为一个平面结构，但2个稠和环不共平面。

青霉素分子中含有3个手性碳原子，只有3个碳原子绝对构型为2S,5R,6R的具有抗菌活性。

从青霉菌培养液中得到6种天然青霉素，现已证实为侧链不同的青霉素（见表1）。

其中以青霉素G的含量最高，效用最好，故在临床上广泛使用。

1 青霉素结构的探索对青霉素结构工作的探索是极其曲折的。

在那个设备粗糙、条件简陋的年代，科学家对青霉素研究的困难程度是现代科学家所无法想象的。

1.1 分子式的确定早期实验曾指出青霉素分子中不含S原子，这个错误的结论直到1943年7月才被纠正。

不同的青霉素水解都可以得到一种氨基酸——青霉胺，其分子式是C5H11NO2S，除此之外还有不同的青霉醛和二氧化碳。

从反应的产物可看出，青霉素分子中含有2个氮原子，4个氧原子和1个硫原子。

再后来研究发现2-戊烯基青霉素的钠盐分子式为C14H19N2O4SNa，苄基青霉素的钠盐分子式为C16H17N2O4SNa。

1.2 6种不同的青霉素化学家们在刚着手研究青霉素时就遇到了很大的困难，在自然界中不止存在一种天然的青霉素。

在英国，采用弗莱明发现青霉素时的表面培养法获得的青霉素与在美国采用玉米浸渍液培养出来的青霉素不一致，后来又陆续发现了另外一些共6种天然的青霉素（表1）。

01759药物化学（二）简答题1、先导化合物进行前药修饰的目的是什么？（1）增加脂溶性以提高吸收性能；（2）部位特异性；（3）增加药物的化学稳定性：（4）消除不适宜的制剂性质；（5）延长作用时间。

2、简述发现先导物的主要途径。

（1）由天然有效成分获得，包括植物、微生物和内源性活性物质；（2）反义核普酸；（3）基于生物大分子结构和作用机理设计；（4）组合化学；（5）基于生物转化发现。

3、利用前药原理对药物进行结构修饰，可以改变药物的哪些性质？（1）提高药物的组织选择性；（2）提高药物的稳定性；（3）延长药物作用时间；（4）改善药物的吸收；（5）改善药物的溶解度；（6）消除药物的不良味觉；（7）发挥药物的配伍作用。

4、前药的主要特征是什么？（1）原药与暂时转运基团以共价键连接，并且在体内可断裂，形成原药；（2）前药无活性或活性低于原药；（3）前药与暂时转运基团无毒性；（4）前药在体内产生原药的速率是快速的，以保障原药在作用部位有足够的药物浓度，并且应尽量减低前药的直接代谢。

5、叙述前药与软药设计的区别。

（1）前药是指用化学方法由有活性原药转变的无活性衍生物，后者在体内经酶或非酶解作用释放出原药而发挥疗效。

（2）软药系本身其有活性，在体内产生药理作用后可按预知方式和可控速率经进一步代谢转化成无活性产物的药物。

6、药物的第Ⅰ相生物转化的主要目的是什么？第II相生物转化的主要途径有哪几种？第Ⅰ相生物转化的主要目的是增加药物的极性，使之容易排泄。

第Ⅰ相生物转化有如下几种途径①葡萄糖醛酸结合；②硫酸结合；③氨基酸结合；④谷胱甘肽或疏基尿酸结合；⑤甲基化反应；⑥乙酰化反应。

7、简述吗啡及合成镇痛药的立体结构特征。

（1）分子中具有一个平坦的芳环结构，与受体的平坦区通过范德华力结合；（2）有一个叔氮原子的碱性中心，在生理pH条件下，大部分电离为阳离子正电中心，与受体表面的阴离子部位缔合；（3）联结它们两者之间的烃链部分突出于平面的前方，正好与受体的凹槽相适应。

1.天然青霉素G有哪些缺点？试述半合成青霉素的结构改造方法。

答：天然青霉素G的缺点为对酸不稳定，不能口服，只能注射给药；抗菌谱比较狭窄，仅对革兰阳性菌的效果好；细菌易对其产生耐药性；有严重的过敏性反应。

在青霉素的侧链上引入吸电子基团，阻止侧链羰基电子向β一内酰胺环的转移，增加了对酸的稳定性，得到一系列耐酸青霉素。

在青霉素的侧链上引入较大体积的基团，阻止了化合物与酶活性中心的结合。

又由于空间阻碍限制酰胺侧链R与羧基间的单键旋转，从而降低了青霉素分子与酶活性中心作用的适应性，因此药物对酶的稳定性增加。

在青霉素的侧链上引入亲水性的基团(如氨基，羧基或磺酸基等)，扩大了抗菌谱，不仅对革兰阳性菌有效，对多数革兰阴性菌也有效。

2.简述现代新药开发与研究的内容。

3.巴比妥类药物的一般合成方法中，用卤烃取代丙二酸二乙酯的氢时，当两个取代基大小不同时，一般应先引入大基团，还是小基团？为什么？答：当引入的两个烃基不同时，一般先引入较大的烃基到次甲基上。

经分馏纯化后，再引入小基团。

这是因为，当引入一个大基团后，因空间位阻较大，不易再接连上第二个基团，成为反应副产物。

同时当引入一个大基团后，原料、一取代产物和二取代副产物的理化性质差异较大，也便于分离纯化。

4.以captopril为例，简要说明ACEI类抗高血压药的作用机制及为克服captopril的缺点及对其进行结构改造的方法。

答：血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)类抗高血压药主要是通过抑制血管紧张素转化酶(ACE)的活性、，使血管紧张素I(AngI)不能转化为血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)，导致血浆中AngⅡ数量下降，无法发挥其收缩血管的作用及促进醛固酮分泌作用，ACEI还能抑制缓激肽的降解，上述这些作用结果均使血压下降。

卡托普利(Captopril)是根据ACE的结构设计出来的第一个上市的ACEI，为脯氨酸的衍生物，脯氨酸氮原子上连一个有甲基和巯基取代的丙酰基侧链，使Captopril具有良好的抗高血压作用，但用药后易产生皮疹、干咳、嗜酸性粒细胞增高、味觉丧失和蛋白尿的副作用．，味觉丧失可能与结构中的巯基有关，考虑到脯氨酸的吡咯环及环上的羧基阴离子对结合酶部位起到重要的作用，故在尽可能保留该部分结构特点的同时，用α一羧基苯丙胺代替巯基如依那普利(Enalapril)，或用含次膦酸基的苯丁基代替巯基福辛普利(Fosinpril)，再将羧基或次膦酸基成酯，则可得到一类长效的ACEI，上述不良反应也减少。

半合成青霉素的结构改造方法引言半合成青霉素是一种重要的抗生素，由于其广谱抗菌活性和良好的耐受性，被广泛应用于临床医学领域。

然而，青霉素的天然产物含量较低，大规模生产困难，因此，寻找半合成方法来改造青霉素的结构以提高其产量成为一个重要的研究方向。

本文将详细探讨半合成青霉素的结构改造方法。

I. 青霉素的结构与合成方法回顾1. 青霉素的结构青霉素是一种含有β-内酰胺环的混合酸氨酯类抗生素，其结构由苯丙侧链、β-内酰胺环和五元内酯环组成。

2. 青霉素的天然合成路径青霉素的天然合成路径包括青霉素酸的生物合成和β-内酰胺环、五元内酯环的合成。

青霉素酸由L-α-酸乳酸经过环化反应形成β-内酰胺环，然后与半胱氨酸形成五元内酯环。

3. 青霉素的全合成方法青霉素的全合成方法较为复杂，包括多步反应和复杂条件，因此不适合用于大规模生产。

为了解决这一问题，研究人员提出了半合成方法来改造青霉素的结构以提高产量。

II. 基于半合成的青霉素结构改造方法1. 引入新的化学修饰基团通过在青霉素分子中引入新的化学修饰基团，可以改变其物理化学性质和抗菌活性。

例如，引入氯原子可以增强青霉素的抗菌活性。

这种方法需要合成新的衍生物，并通过活性筛选来评估其抗菌活性。

2. 修改侧链结构通过修改苯丙侧链结构，可以改变青霉素的溶解性、稳定性和生物利用度。

例如，引入疏水基团可以提高青霉素在脂肪组织中的分配，从而增强其抗菌活性。

3. 调节β-内酰胺环和五元内酯环的形成通过调节β-内酰胺环和五元内酯环的形成，可以改变青霉素的稳定性和抗菌活性。

例如，通过改变环化反应的反应条件和催化剂，可以调节β-内酰胺环的形成速度和稳定性。

4. 制备半合成前体物制备半合成前体物是半合成青霉素的关键步骤。

通过合成不同的前体物，可以改变青霉素的结构和物理化学性质。

例如，通过合成β-内酰胺环和五元内酯环的前体物，可以改变青霉素的稳定性和活性。

III. 半合成青霉素的应用与展望半合成青霉素在临床医学领域具有广阔的应用前景。

青霉素类药物的缺点及其结构修饰原理及方法
缺点：青霉素的价格是比较便宜，但是疗效是不错的。

现在很多的新药都是从青霉素衍生而来。

现在医院里面使用的量较少，是因为很多头孢类药物的使用，导致了细菌对青霉素耐药或者疗效打了折扣。

所以医生使用青霉素的时候，如果效果一般，就会及时更换药物。

还是青霉素是可以进入大脑，治疗脑膜炎的一种，目前依然在使用的一种有效抗生素。

但是青霉素的缺点也是有很多的，例如最严重的过敏反应，轻者可以引起水肿、皮肤红等，重的话可以引起休克、或者是死亡的。

所以使用之前一定要皮试的，阳性者不能用。

然后就是容易使细菌产生耐药性，这是现在普遍存在的问题的了。

结构作用方法：青霉素之所以具有强大的抗菌作用是由于青霉素与细菌细胞壁可以发生作用。

黏肽是细菌细胞壁的主要成分，也是细菌细胞壁中最坚硬的一层。

它的存在可以维持细菌细胞的外形，保持其细胞壁的通透性。

青霉素的结构同黏肽的末端结构丙氨酰丙氨酸相似，其可以取代丙氨酰丙氨酸与酶的活性中心结合，从而使组成黏肽的多肽不能交联形成网状的黏肽，导致细菌细胞壁不能形成，从而使细菌被溶解而死亡。

而人类的细胞没有细胞壁，只有细胞膜，所以人类细胞受青霉素的影响很小。

青霉素的合成方法与工艺优化策略青霉素是一种广泛应用于临床治疗的抗生素，被誉为“抗生素之王”。

它是由青霉菌属真菌产生的一类天然产物，具有广谱的抗菌活性，对革兰阳性细菌尤为有效。

本文将探讨青霉素的合成方法以及工艺优化策略，以期为医学人员提供更多的科学依据和实践指导。

一、青霉素的合成方法青霉素的合成方法主要分为天然合成和半合成两种。

1. 天然合成：青霉素的天然合成是通过青霉菌属真菌自身的代谢途径合成的。

青霉素的合成过程包括青霉素酸的合成、侧链的合成以及酸酐的合成等。

其中，青霉素酸是青霉素的前体，通过一系列酶的作用，最终合成出青霉素。

2. 半合成：半合成是在天然合成的基础上，通过化学手段对青霉素的结构进行改造，以获得更多种类和更高效的青霉素类似物。

半合成青霉素的合成方法主要包括侧链改造、半合成酸酐和半合成青霉素的合成等。

二、青霉素的工艺优化策略青霉素的工艺优化策略主要包括改进合成方法、提高产量和纯度、减少污染物产生等方面。

1. 改进合成方法：通过改进合成方法，可以提高青霉素的产量和纯度，并减少副产物的生成。

例如，引入新的催化剂、优化反应条件、改变反应顺序等，可以提高合成效率和产物纯度。

2. 提高产量和纯度：青霉素的产量和纯度是评价合成工艺的重要指标。

通过优化培养条件、改进发酵工艺、提高菌株的发酵能力等手段，可以提高青霉素的产量和纯度。

3. 减少污染物产生：在青霉素的合成过程中，会产生一些副产物和污染物，对产品质量和纯度产生不利影响。

通过优化反应条件、改进分离纯化工艺、加强废水处理等措施，可以减少污染物的产生，提高产品质量。

4. 提高抗菌活性：除了改进合成方法和工艺优化，还可以通过改变青霉素的结构，提高其抗菌活性。

例如，通过半合成的方法，可以引入新的官能团或改变侧链结构，以增强青霉素的抗菌活性。

总结：青霉素的合成方法和工艺优化策略是医学领域的重要研究方向。

通过不断改进合成方法、提高产量和纯度、减少污染物产生等措施，可以获得更高效、更纯净的青霉素产品，为临床治疗提供更好的药物选择。

青霉素的分类与特点解析青霉素是一类广泛应用于临床的抗生素，它具有独特的分类和特点。

本文将对青霉素的分类和特点进行深入解析，以帮助读者更好地了解和应用这一药物。

一、青霉素的分类青霉素是指由青霉菌属（Penicillium）产生的一类天然抗生素。

根据其化学结构和作用机制的不同，青霉素可以分为以下几类：1. 天然青霉素：天然青霉素是指从青霉菌属真菌中提取的原始抗生素，如青霉素G（Penicillin G）。

天然青霉素具有广谱抗菌活性，对革兰氏阳性菌和一些革兰氏阴性菌均有较好的杀菌作用。

2. 半合成青霉素：半合成青霉素是在天然青霉素的基础上进行改造，通过化学合成或半合成方法制得的抗生素。

半合成青霉素包括青霉素V（Penicillin V）和青霉素G的衍生物，如氨苄青霉素（Ampicillin）和苄西林（Benzylpenicillin）。

半合成青霉素具有更广泛的抗菌谱，对某些革兰氏阴性菌和耐青霉素酶产生菌有较好的疗效。

3. 后期半合成青霉素：后期半合成青霉素是在半合成青霉素的基础上进一步改进的抗生素，如青霉素类似物（Penicillinase-Resistant Penicillins）和氨基苷青霉素（Aminopenicillins）。

后期半合成青霉素具有更强的抗菌活性和更好的耐药性。

4. 抗假单胞菌青霉素：抗假单胞菌青霉素是专门针对假单胞菌属细菌的抗生素，如甲氧西林（Methicillin）和万古霉素（Vancomycin）。

抗假单胞菌青霉素通常用于治疗假单胞菌感染和耐药性较强的细菌感染。

二、青霉素的特点青霉素作为一类重要的抗生素，具有以下几个特点：1. 强效抗菌作用：青霉素对革兰氏阳性菌和一些革兰氏阴性菌具有广谱的杀菌作用。

它通过抑制细菌细胞壁的合成，破坏细菌细胞壁的完整性，导致细菌死亡。

2. 低毒性：青霉素在治疗剂量下对人体的毒副作用较小。

它主要通过抑制细菌细胞壁的合成来发挥抗菌作用，而人体细胞没有细菌细胞壁，因此对人体细胞的影响较小。