生物逆合成

药学教育２００８年第２４卷第５期　药物合成教学中应用逆合成分析法的探讨　伍小云　南方医科大学药学院　（广州５１０５１５）　摘要药物的合成是药物化学课程中一个重要内容，在药物合成教学中应用逆合成分析法，取得较好的效果。　关键词药物化学；药物合成；逆合成分析　加入ＷＴＯ后，我国的医药研究必须实现由仿　制为主向创造为主的战略转移，而培养研究型、创新　型药学人才，是提高我国医药研究竞争力的关键。　药物化学是一门发现与发明新药、合成化学药物，阐　明药物化学性质，研究药物分子与机体细胞之间相　互作用规律的综合性学科，其中合成化学药物是其　中的一个重要内容【ｌ　Ｊ。药物的结构是非常复杂的，　因此合成路线也非常复杂，在以前的教学中，一般以　原料出发，按课本上介绍的路线，一步一步地讲解，　学生觉得不好理解，学习起来非常吃力，从而失去了　学习的兴趣。为了提高教学质量，培养学生的创新　意识，提高学生医药研制、科研创新能力，在药物合　成教学中笔者尝试了逆合成分析的方法，引导学生　进行药物的合成路线的设计，收到了较好的效果。　“逆合成分析”（ｒｅｔｒｏ－ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ　ａｎａｌｙｓｉｓ）是１　９６７　年美国有机化学家伊利亚斯・詹姆士・科里提出的，　也称反合成分析，即由靶分子出发，用逆向切断、连　接、重排和官能团互换、添加、除去等方法，将其变换　成若干中间体或原料，然后重复上述分析，直至中间　体变换成所有价廉易得的合成子等价试剂为止。然　后反过来将找到的这些小分子或等价物按一定的顺　序和立体方式逐个地通过合成反应再结合起来，并经　过必要的修饰，而得到所要合成的目标化合物　】。　学习药物的合成时，学生已经学习了有机化学　课程，具备进行逆合成分析的条件。课堂上，首先介　绍逆合成分析的概念，如合成子（ｓｙｎｔｈｏｎ），等价试　剂（ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ　ｒｅａｇｅｎｔ）、逆向切断（ａｎｔｉｔｈｅｔｉｃａｌ　ｄｉｓｃｏｎ－　ｎｅｃｆｉｏｎ，简称ｄｉｓ）、逆向连接（ａｎｔｉｔｈｅｔｉｃａｌ　ｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎ，　简称ｃｏｎ）、逆向重排（ａｎｔｉｔｈｅｔｉｃａｌ　ｒｅａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ，简称　ｒｅａｒｒ）、逆向官能团互换（ａｎｔｉｔｈｅｔｉｃａｌ　ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ　ｇｒｏｕｐ　ｉｎｔｅｒｅｏｎｖｅｒｓｉｏｎ，简称ＦＧＩ）、逆向官能团添加（ａｎｔｉ－　ｔｈｅｔｉｃａｌ　ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ　ｇｒｏｕｐ　ａｄｄｉｔｉｏｎ，简称ＦＧＡ）和逆向　官能团添除去（ａｎｔｉｔｈｅｔｉｃａｌ　ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ　ｇｒｏｕｐ　ｒｅｍｏｖｅ，　简称ＦＧＲ）等，让学生对逆合成分析有一定的认识。　在学生对逆合成分析有一定的认识后，引导学　生进行逆合成分析，以下举例说明。　局部麻醉药普鲁卡因的合成分析：普鲁卡因的　结构中含有酯基，很容易想到可以用相应的羧酸和　醇进行酯化反应得到；对氨基苯甲酸因为其氨基不　稳定，将其转化为硝基，因为硝基可以在铁粉等还原　剂存在下还原得到氨基；苯甲酸的结构可以由苄基　进行氧化得到。这些反应都是学生在有机化学中学　过的，因此理解起来比较容易。逆向分析见图Ｉ。　ｏ洲…～　Ｏ２Ｎ　图１逆向分析　ＯＨ　０２Ｎ　Ｅ　、　收稿日期：２００８－０５－２５。　基金项目：南方医科大学２００７年度教学改革及研究课题，编号Ｂ１０４０３７４。　作者简介：伍小云（１９７９一），女，湖南永州人，讲师，博士，从事药物化学教学与科研工作。　一

逆合成分析法与合成路线设计

1 / 30 第 6 章 逆合成分析法与合成路线设计

20世纪60年代，Corey在总结前人和他自己成功合成多种复杂有机分子的基础上，提出了合成路线设计与逻辑推理方法。创立了由合成目标逆推到合成用起始原料的方法—逆合成分析法。该方法现在已成为合成有机化合物特别是对复杂分子的合成具有独特体系的有效方法。

6.1 逆合成分析法

6.1.1 逆合成分析法概念

有机合成是利用一种或数种结构简单的原料经一步或数步有机化学反应得到既定目标产物的过程，可表示如下：

逆合成分析法是将合成目标经过多种逆合成操作转变成结构简单的前体，在将前体按同样方法进行简化，反复进行直到得出与市售原料结构相同为止，可表示如下：

图6-1 多路线逆合成分析示意图

1．合成子 原料中间物目标分子反应反应( 产物 )目标分子官能团转换另外的目标分子逆合成转变前体(合成子)逆合成转变前体的前体原料目

标 分

子ADEFBGHKJCOLMN多路线逆合成分析示意图逆合成分析法与合成路线设计

2 / 30 Corey的定义:合成子是指分子中可由相应的合成操作生成该分子或用反向操作使其降解的结构单元。一个合成子可以大到接近整个分子，也可以小到只含一个氢原子。分子的合成子数量和种类越多，问题就越复杂。例如：

在这些结构单元中，只有(d)和(e)是有效的，叫有效合成子。因为(d)可以修饰为C6H5COC-HCOOCH3，(e)可以修饰为 。识别这些有效合成子特别重要，因其与分子骨架的形成有直接关系。而识别的依据是有关合成的知识和反应，也就是说有效合成子的产生必须以某种合成的知识和反应为依据。

亲电体和亲核体相互作用可以形成碳-碳键、碳-杂键与环状结构等，从而建立起分子骨架。例如：

若将上述反应中的亲电体、亲核体提出来，反应简化为

CH2CH2COOCH3C6H5COCHCOOCH3(a) C6H5 (b) C6H5CO (c) COOCH3 (d) C6H5COCHCOOCH3 (g) OCH3CH3OCOCH2CH2CHCOOCH3(e) CH2CH2COOCH3(f)CM+CXCC+MX+CMgXOCCOHCOOEtCOEtOOCOOEtC+CCC：CCOC+CO：COOEtCOOCOOEtCH2CH2COOCH3逆合成分析法与合成路线设计

1有机合成化学

逆合成分析法

Retrosynthesis in Organic Chemistry

2理想的合成：用简单的、安全的、环境友好的、

资源有效的操作，快速、定量的把价廉、易得

的起始原料转化为天然或设计的目标分子。

合理的路线设计：逆合成分析法

适当的实验技术第一节切断与逆合成分析法3有机合成，首要的任务都是设计合成路线。合成路线的

设计是合成工作的第一步，也是最重要的一步。任何

一条合成路线，只要能合成出所需产物，应该说都是

合理的。但是同样被认为是合理的路线之间，却有着

有效程度大小的差别。例如，1915年获得诺贝尔化学

奖的Willstatter在1896年设计了一条颠茄酮的合成

路线，经历21步：4O

H

2

NOHNOH

Na/C

2H

5OHNH2

1)CH

3I

2)AgOH

N(CH

3)

21)CH

3I

2)AgOHBr

2

quinoline1)

2

)1)HBr

2)(CH

3)

2NH

(CH

3)2N

Na

C

2H

5OH(CH3)2N

Br

21)

2)1)Br

2

2)(CH

3)

2NH

N(CH

3)

2

BrBr1)NaOH,

2)HCl+5这条合成路线虽然每一步反应的产率都在80％

以上，但是，由于步骤太多，路线太长，总

的收率只有0.75％。

21年后，R.Robinsen于1917年设计成第二条合

成路线既合理又简单，仅用三步，总收率高

达90％。合成的关键是巧用Mannich反应：

N(CH

3)2NCH

3NCH

3OCl-130 C

MeCl1)HBr

2)NaOH

3)CrO

36R.Robinsen的方法CHO

CHOCH

2COO-

C

CH

2

COO

-ONH

2CH

3pH=5

++

NCH

3COO-

O

COO-NCH

3COOH

O

COOHNCH

3OH+

90%

由此可见，首先必须要有一个好的思维路线，才

能设计出一条好的合成路线。7Retrosynthesis Analysis

E. J. CoreyABCD

intermediatesstarting

materialtarget

小分子药物的合成与开发

小分子药物是指分子量较小、一般在500Da以下的药物分子。这类药物具有药效强、价格低廉、易于合成、稳定性高等特点，在临床上应用广泛。化学合成是小分子药物的主要生产方式，其合成过程涉及的化学原理和技术涵盖了有机合成化学和高分子材料科学等多个领域。本文旨在介绍小分子药物的合成方法、常用合成技术及其开发应用，以期更好地了解小分子药物的研究前沿和应用前景。

一、小分子药物合成方法

小分子药物的合成方法多种多样，主要分为三类：2)合成前体法、反应条件控制法和逆合成法等。下面依次介绍这三种合成法。

(一)合成前体法

合成前体法又称串联合成法或步骤合成法，其特点是从最基本的有机化合物开始一步步地构建分子骨架，并在化学反应中不断引入各种功能团、活性结构和药效基团，以最终得到目标化合物。这种合成方式的优点是灵活性高、可控性强、反应路径可逆性好，缺点是合成步骤较多、化合物结构复杂。

(二)反应条件控制法

反应条件控制法是指根据不同的反应基元和反应活性，在一定的反应条件下选择合适的催化剂、反应剂、温度、压力等反应条件，以合成目标化合物。该方法的优点是简便易行、反应条件易于控制，但是其缺点也显而易见，就是对反应条件的选择与控制要求极高，且该法对缺陷和杂质的容忍性相对较低。

(三)逆合成法

逆合成法是指根据小分子药物的三维结构和生物活性，利用分子生物学和化学的手段，逆向设计出药效强、结构紧凑、合成简单的小分子药物。该方法的优点是结构清晰，合成简便，缺点是容易受到化合物的空间难度所限，同时对目标物的筛选和策略选择要求较高。

二、常用合成技术

小分子药物合成涉及的化学技术非常复杂，其中一些传统技术一直被应用至今，同时新型技术的引入也为药物研发提供了更多的可能。

(一)Suzuki偶联反应

Suzuki偶联反应是通过铜催化剂将芳基或脂肪酸基的卤化物与有机硼化物进行偶联反应，产生芳基或吡咯酮的反应方法。该反应能实现选择性和反应效率高，催化剂具有良好的生物相容性，常用于合成非常规结构的小分子、低毒无害的药物分子。