苯肼合成工艺的研究

非布司他的合成工艺研究

目的非布司他是由日本Teijin公司研发的用于治疗高尿酸血症及痛风的非嘌呤类黄嘌呤氧化酶抑制剂。由于非布司他价格较为昂贵,并其在中国没有专利保护,因此探索反应条件更为温和、操作更为简便、成本更为低廉、收率更高的非布司他的合成方法具有重要的社会意义和经济意义。

方法在查阅文献与实验摸索的基础上,确定了非布司他的合成路线:以4-羟基苯甲醛为起始原料,经过亲核加成-消除-脱水、硫解、Hantzsch环合、甲酰化、醚化、亲核加成-消除、脱水和水解共八步反应制得目标化合物。对合成路线进行了改进,将亲核加成-消除-脱水和硫解两步反应合为一锅;将醚化、亲核加成-消除和脱水三步反应合为一锅。

结果非布司他合成反应的总收率为55.9%,纯度为99.29%,比文献提高了12.9%。非布司他及其中间体的化学结构经质谱和核磁共振氢谱确证。

优化工艺条件:(1)在化合物(2)的合成过程中,以甲酸为溶剂,反应温度为溶剂回流温度,4-羟基苯甲醛与盐酸羟胺和氢氧化钠的最佳摩尔比为1∶1.2∶1.2发生亲核加成-消除-脱水反应;以体积比为1∶1的甲酸和浓盐酸组成的混合溶液为溶剂,反应温度为60℃,4-羟基苯甲醛与硫代乙酰胺的最佳摩尔比为1∶1.6发生硫解反应。(2)在化合物(4)的合成过程中,以无水乙醇为溶剂,反应温度为溶剂回流温度,化合物(2)与2-氯乙酰乙酸乙酯的最佳摩尔比为1∶1.05。

(3)在化合物(5)的合成程中,以体积比为3∶1的多聚磷酸和无水乙醇组成的混合溶液为溶剂,反应温度为90℃,化合物(4)与乌洛托品的最佳摩尔比为1∶1,反应时间为10 h。(4)在化合物(6)的合成过程中,以DMF为溶剂,反应温度为90℃,化合物(6)与溴代异丁烷和碳酸钾的最佳摩尔比为1∶3∶3发生醚化反应;以DMF为溶剂,反应温度为50℃发生亲核加成-消除反应;以DMF为溶剂,反应温度为100℃,化合物(5)与氯化亚砜的最佳摩尔比为1∶2.5发生脱水反应。

阿普斯特的合成工艺研究

阿普斯特(apremilast，商品名Otezla)化学名为(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮。是由美国新基公司（Celgene）开发的一种首创的口服类的选择性磷酸二酯酶-4抑制剂，2014年和2015分别获得国和欧盟监管机构批准用于活动性银屑病关节炎（PSA）和中度至重度斑块型银屑病适应症的治疗。该药是过去20年中获批用于银屑病治疗的首个口服药物，也是过去15年中获批用于银屑病关节炎的首个口服药物。

在美国，阿普斯特已被批准用于三种适应症，包括：（1）适合光疗或全身治疗的中度至重度斑块型银屑病患者；（2）患有活动性银屑病关节炎的成年患者；（3）患有与白塞病相关口腔溃疡的成年患者。该药是第一种也是唯一一种获得监管批准治疗与BD相关口腔溃疡的药物。目前，Otezla治疗白塞病相关口腔溃疡的新适应症申请也正在接受日本和欧盟的审查。Otezla在54个国家获得批准，包括主要市场，如德国、法国等欧洲国家和日本。文献报道阿普斯特的合成路线主要有两条路线，路线一参考美国专利文献报道（US20130217918）：以3-乙氧基-4-甲氧基苯腈（7）为起始原料，通过与二甲砜反应后生成化合物1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙烯（6），6在酸性条件下转化为酮5，5与α-苯乙胺缩合反应生成α-亚胺化合物4，α-亚胺化合物经硼氢化钠还原生成α-胺化合物3，α-胺化合物氢化还原生成2，2与3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐酰化反应生成阿普斯特1，工艺路线如下：

阿普斯特合成路线一 该工艺路线中，选用手性胺α-苯乙胺与酮反应，然后还原为手性S-胺。工艺存在两个问题：第一，工艺步骤长；第二，工艺需要重金属钯来氢化还原，重金属的残留存在药物安全风险；第三，中间体(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺（2）的手性纯度不易通过化学反应达到99%以上，不易获得高手性纯度的阿普斯特。

二苯肼结构

二苯肼是一种有机化合物，其化学结构可以表示为Ph-NHNH-Ph，其中Ph代表苯基。二苯肼是一种重要的有机合成中间体，在有机合成反应中有着广泛的应用。

二苯肼具有许多重要的化学性质和应用。首先，二苯肼可以发生亲电取代反应。由于二苯肼分子中的两个苯基位置都具有亲电性，因此可以通过亲电取代反应引入不同的官能团。例如，可以通过与卤代烷反应，将卤代烷的卤素原子取代为苯基，从而合成取代苯基化合物。此外，二苯肼还可以与醛或酮反应，发生亲核加成反应，生成相应的取代苯基腈或醇化合物。

二苯肼还可以发生自由基反应。在自由基反应中，二苯肼可以发生氧化反应或还原反应。例如，二苯肼可以通过与过氧化氢反应，发生氧化反应，生成二苯肼-N-氧化物。此外，二苯肼还可以与还原剂反应，发生还原反应，生成相应的二苯肼-N-氧化还原物。

二苯肼还可以发生环化反应。由于二苯肼分子中含有两个氮原子，因此可以通过环化反应形成氮杂环化合物。例如，二苯肼可以与亚硝酸钠反应，发生环化反应，生成二苯并吡唑化合物。

除了上述的化学性质外，二苯肼还具有一些重要的应用。首先，二苯肼可以用作爆炸性化合物的前体。通过对二苯肼进行硝化反应，可以生成硝化二苯肼，它是一种常用的炸药成分。此外，二苯肼还可以用作染料的合成中间体。通过对二苯肼进行取代反应，可以合成各种不同的取代苯基化合物，这些化合物常用于染料的合成。

二苯肼是一种重要的有机化合物，具有丰富的化学性质和广泛的应用。通过对二苯肼的研究，可以拓展有机合成的方法，并开发出各种新的有机化合物。

龙源期刊网

阿司匹林合成工艺研究

作者：李斐卿

来源：《商情》2012年第30期

【摘要】介绍了阿司匹林的结构、性质、合成方法及发展前景，对阿司匹林的合成方法进行了综述。对具体的合成路线作了比较：以酸催化合成阿司匹林，工艺相对比较成熟，但需要开发更为环保的酸催化剂；以碱催化合成阿司匹林，产品纯度高，但工艺不够成熟；以维生素C为催化剂合成阿司匹林，具有反应条件温和、对环境友好等优点，但工艺同样不够成熟。开发环境友好、性能优异、成本低廉的催化剂。是发展阿司匹林合成工艺的关键所在。

【关键词】阿司匹林，合成，催化剂

1、国内外研究背景

阿司匹林（Aspirin）化学名2-乙酰氧基苯甲酸；又名乙酰水杨酸，它是水杨酸类解热、镇痛药的代表，用于临床已有100 a历史，为医药史上3大经典药物之一。现仍广泛用于治疗伤风、感冒、头痛、神经痛、关节痛、急性和慢性风湿痛及类风湿痛等。

早在1853年夏尔，弗雷德里克·热拉尔(Gerhardt)就用水杨酸与醋酐合成了乙酰水杨酸，但没能引起人们的重视；1898年德国化学家菲霍夫曼又进行了合成，并为他父亲治疗风湿关节炎，疗效极好。

1899年由德莱塞介绍到临床，并取名为阿司匹林(Aspirin)。到目前为止，阿司匹林已应用百年，成为医药史上三大经典药物之一，至今它仍是世界上应用最广泛的解热、镇痛和抗炎药，也是作为比较和评价其他药物的标准制剂。在体内具有抗血栓的作用，它能抑制血小板的释放反应，抑制血小板的聚集，这与TXA2生成的减少有关。临床上用于预防心脑血管疾病的发作。

阿司匹林于1898年上市，近年来发现它还具有抗血小板凝聚的作用，于是重新引起了人们极大的兴趣。将阿司匹林及其他水杨酸衍生物与聚乙烯醇、醋酸纤维素等含羟基聚合物进行熔融酯化，使其高分子化，所得产物的抗炎性和解热止痛性比游离的阿司匹林更为长效。