第十二章嘌呤代谢系统第一节概述嘌呤代谢是指核酸碱基腺嘌呤及鸟嘌呤等的嘌呤衍生物的活体合成及分解。
动物，其嘌呤化合物几乎全部氧化为尿酸，分别以不同形式而排出。
人体尿酸主要由细胞代谢分解的核酸和其他嘌呤类化合物以及食物中的嘌呤，经酶的作用分解而来。
为了了解尿酸的生成机制，首先要了解嘌呤代谢及其调节机制。
一、嘌呤代谢调节嘌呤代谢速度受1-焦磷酸-5-磷酸核糖(PRPP)和谷氨酰胺的量以及鸟嘌呤核苷酸、腺嘌呤核苷酸和次黄嘌呤核苷酸对酶的负反馈控制来调节。
次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶和黄嘌呤氧化酶，为嘌呤磷酸核糖焦磷酸酰胺移换酶，是嘌呤代谢过程中的关键酶，它们的作用点见下图12-1。
注：E1：磷酸核糖焦磷酸酰胺移换酶；E2：次黄嘌呤脱氢酶；E3腺苷酸代琥珀酸合成酶；E4次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶；E5黄嘌呤氧化酶；→表示负反馈控制。
由核酸分解代谢为尿酸是一个十分复杂的过程，主要有以下三种生成途径：(1)核酸→鸟嘌呤核苷酸→鸟嘌呤→黄嘌呤→尿酸。
(2)核酸→腺嘌呤核苷酸→腺嘌呤→黄嘌呤→尿酸。
(3)5-磷酸核糖+ATP→次黄嘌呤核苷酸→次黄嘌呤→黄嘌呤→尿酸。
此乃尿酸生成的一个总轮廓，中间有许多环节已被省略，在尿酸生成的过程中，有多种酶的参与和调节。
但从上述尿酸生成的简要过程中可以看出，嘌呤是尿酸生成的主要来源。
因此，嘌呤合成代谢增高及(或)尿酸排泄减少均可造成血清尿酸值增高。
生物化学研究表明，人体体内约有8种酶参与了尿酸的生成过程，其中有7种酶均促进尿酸生成，它们包括：①磷酸核糖焦磷酸酰胺转移酶；②磷酸核糖焦磷酸合成酶；③腺嘌呤磷酸糖核糖苷转移酶；④腺苷去胺基酶；⑤嘌呤核苷酸磷酸酶；⑥5-核苷酸酶；⑦黄嘌呤氧化酶。
这些酶的活性增加时，尿酸生成即增加；在这些酶中，以黄嘌呤氧化酶最为重要。
另一种次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶，其作用和上述7种酶正好相反，当其活性增强时可抑制尿酸生成，活性减弱时则尿酸生成增加。
酶缺陷包括某种酶的数量增多或活性增强和某种酶的完全性缺乏或部分缺乏，皆可导致嘌呤合成加速和尿酸生成增多。
酶缺陷在痛风发病中占有十分重要的地位，但大多数很难得到证实，仅少数病人可以鉴定出酶缺陷。
嘌呤排出物的多样性，可能与在进化过程中发生的酶缺失现象（eezymaphresis）有关[1、2]。
对导致过量嘌呤生物合成的机制，有嘌呤代谢酶的数量增多或活性过高，或酶活性降低或缺乏。
二、尿酸代谢的平衡血清中尿酸浓度，取决于尿酸生成和排泄速度之间的平衡。
尿酸是嘌呤代谢的终末产物，体内尿酸的积聚，可见于如下的5种情况：①外源性吸收增多，即摄食富含嘌呤的食物增多；②内源性生物合成增加，包括酶缺陷，如核酸分解加速和嘌呤基氧化产生尿酸增多；③排泄减少，即由肾脏经尿排出减少和由胆汁、胃肠分泌后，肠道细菌分解减少；④体内代谢减少，即尿酸内源性破坏减少；⑤上述综合因素或不同因素的组合。
拥有尿酸(氧化)酶的物种，能将尿酸转化为溶解性较高、更易排出的尿囊素(allantoin)，故血清尿酸水平低而无痛风存在，人和几种类人动物是在进化过程中发生尿酸氧化酶基因突变性灭活的，从这点来说，人类的高尿酸血症是由尿酸分解代谢的先天性缺陷造成[3]。
高尿酸血症血清中尿酸浓度取决于尿酸生成和排泄速度之间的平衡，人体内尿酸有两个来源，一是从富含核蛋白的食物中核苷酸分解而来的，属外源性，约占体内尿酸的20%；二是从体内氨基酸、磷酸核糖及其他小分子化合物合成和核酸分解代谢而来的，属内源性，约占体内总尿酸的80%。
对高尿酸血症的发生，显然内源性代谢紊乱较外源性因素更为重要。
核素示踪研究，正常人体内尿酸池的尿酸平均为1200mg，每天产生约750mg，排出500～1000mg，约2/3经尿排泄，另1/3由肠道排出，或在肠道内被细菌尿酸氧化酶分解。
尿酸值升高有两种情形：其一是体内制造的尿酸太多；另外一种是尿酸排泄不畅，存积在体内而造成的。
由以上平衡模式中可以看出，体内通常蓄积了1200 mg的尿酸，每天有一半的尿酸(即600 mg)在进行着新旧交替，当这个平衡瓦解时，尿酸积存，就会引起高尿酸血症，最后变成痛风。
痛风发病的先决条件是高尿酸血症。
在血液pH 7.4的情况下，血中尿酸以尿酸钠离子形式存在，故高尿酸血症即高尿素钠血症。
痛风的一切临床表现，皆由其钠盐从超饱和的细胞外液析出并沉积于组织引起。
痛风的肾脏病变除尿酸盐结晶作用外，尚有少数病例是由于尿酸本身的结晶沉淀所致，如急性尿酸性肾病。
正常人血清尿酸钠水平在一个较窄的范围内波动，国内正常男性平均值为339μmol／L(5.7 mg／dl)，女性平均值为256μmol／L(4.3 mg／dl)。
正常血尿酸高限男性为417μmol ／L(7.0 mg／dl)，女性为357μmol／L(6.0 mg／dl)。
尿酸积聚的主要原因是内源性嘌呤生成增多，尿酸排泄减少则占少数。
美国男性公民限制嘌呤饮食时，尿酸排泄正常范围为1.48～3.54μmol/d(250～600mg/d) [4,5]。
大多数原发性痛风病人其24 h尿酸排泄量在正常范围内，20％-25％的病人排出增多。
尿酸池代谢周转率及甘氨酸示踪研究证明，尿中尿酸排泄增加的病人，其嘌呤合成异常增多。
而尿中尿酸排泄量正常的病人，也有2／3嘌呤产生过多，故一般认为高尿酸血症的主要原因是尿酸产生过多，占70％～78％，而尿酸排泄过低者只占25％。
Gutman等对300例原发性痛风的分析表明，兼有尿酸产生增多和排泄减少者占1/3[6]。
第二节高尿酸血症与痛风的检查一、尿酸测定（一）血尿酸测定1.概念尿酸(uric acid UA)是嘌呤代谢的终末产物，嘌呤代谢紊乱、能量代谢异常及肾脏对尿酸的排泄障碍均可引起血浆尿酸浓度升高(高尿酸血症)或降低(低尿酸血症)。
目前认为，尿酸测定是诊断嘌呤代谢紊乱所致痛风(gout)的最佳生化标志。
尿酸测定还有助于肾脏病变的早期诊断。
2.方法晨起空腹静脉抽血2ml，不抗凝，分离血清进行测定。
3.正常参考值磷钨酸还原法：男性150～420μmol／L(2.7～7.0mg/dl)，女性90～360μmol／L(1.5～6.0mg／dl)。
尿酸酶-过氧化物酶偶联法：男性180～440μmol／L(3.0～7.4mg／dl)，女性150～360／μmol／L(2.5～6.0mg／dl)，儿童120～320μmol／L(2.0～5.5 mg／dl)。
4.注意事项（1）一般制订尿酸的正常参考值，是以一群人的血中尿酸平均值加上2个标准差为上限，大约有10％的人会尿酸偏高，但这只是一种生化上的异常，不能与痛风混为一谈。
（2）血标本室温下放置时间不能超过2h，不能立即分离血清的标本，应放4℃低温保存，以保证检测的可靠性。
（3）抽血前一周，停服影响尿酸排泄的药物：如排钾利尿剂、阿司匹林、青霉素、头孢菌素、环孢素、抗结核药及烟酸、维生素B1、B12等。
（4）有高达30％左右的病例，在血尿酸值正常的情况下，仍有痛风发作，而急性痛风关节炎发作后，体内血尿酸的水平可以没有大幅度的变化，这是由于身体在症状出现以后，进行了自我调节，加速了尿酸的排出。
例如痛风急性发作时由于肾上腺皮质激素分泌增加可促进尿酸排泄。
5．临床评估（1）血尿酸增高见于①痛风、高尿酸血症。
测定血清尿酸含量对痛风的诊断是一项最佳生化的指标[7]。
②各种类型的肾脏疾病[8]，肾功能衰竭早期，由于尿酸排泄障碍而使血尿酸增高。
因此血清尿酸含量是预测肾脏疾病的一个早期灵敏可靠的指标之一。
③骨髓增生性疾病如急慢性白血病、红细胞增多症、多发性骨髓瘤、溶血性贫血、淋巴瘤及多种癌症化疗时，细胞内核酸大量分解而致尿酸产生过多。
④肝脏疾患、甲状腺功能减低、妊娠反应、子痫患者伴有血尿酸升高。
⑤尿酸水平可反映体内超氧阴离子自由基水平，在急性脑血管病发作时，产生大量超氧阴离子自由基，所以脑出血、脑梗塞患者血清尿酸较正常人有明显升高[9]。
⑥偶见于肝糖原沉着症Ⅰ型，由于葡萄糖-6磷酸酶缺乏，引起血糖降低，促使糖原分解，乳酸产生过多，抑制肾小管排泄尿酸，同时核苷酸消耗，嘌呤合成增加，结果导致高尿酸血症。
⑦高血压、高血脂、动脉硬化、冠心病和2型糖尿病常伴高尿酸血症[9,10,11,]。
关于它们之间的联系，一般认为无直接的因果关系，可能与肥胖、饮食、饮酒等共同因素有关。
限制饮食，降低体重常可使高尿酸血症、糖尿病、高血压和高血脂症都得到控制。
⑧药源性的高尿酸血症常发生于应用噻嗪类利尿药及利尿酸、速尿、醋氮酰胺时。
水杨酸钠在大剂量时有利尿酸作用，而在小剂量时抑制肾小管排泄尿酸而使血尿酸增高。
⑨氯仿中毒、四氯化碳中毒及铅中毒及食用富含核酸的食物等，亦可引起血中尿酸含量增高。
（2）血尿酸减低见于恶性贫血、Fanconi综合征、大剂量使用阿司匹林、先天性黄嘌吟氧化酶和嘌吟核苷磷酸化酶缺乏等。
（二）尿尿酸测定1. 概念尿尿酸测定是反映肾小管对尿酸的重吸收和分泌功能的一项检查，在临床上可用以判断高尿酸血症是由于尿酸生成过多还是尿酸排泄减少，或是两者兼有。
另外，对于选择治疗药物及监测治疗效果都有一定的指导作用。
2．方法准确留取24h尿量，5-10ml盐酸防腐，记下尿总量，混均，取20ml送检。
3．正常参考值一般饮食状况下<800mg/24h；低嘌呤饮食5～7天之后<600mg/24h。
4．注意事项①收集期间不要喝咖啡、茶及可可豆，也不要服维生素C及小苏打。
夏天收集瓶可加盖置于冰箱下层冷藏，但不可有结冰现象。
②如果病人已有肾功能减退、结石引起的尿路梗阻、大量肾盂积水、尿潴留及排尿不畅等情况，可使测定结果受影响。
③留尿当天如有腹泻、呕吐等脱水情况及发热、尿路感染或其他急性疾病时，应改期进行。
④影响测量结果的因素包括：是否留准24h全部尿量，尿防腐剂是否正确使用，留尿期间服用药物有无影响，留尿期间是否大量饮水而造成尿量过多，标本保存温度是否合适，糖尿病患者尿糖是否过高等。
5．临床评估（1）根据尿尿酸测定可将痛风或高尿酸血症可分为产生过剩型和排泄不良型：①产生过剩型：在一般饮食状况下24小时尿中尿酸含量超过800mg。
若低嘌呤饮食5～7天之后测量，24小时尿中尿酸含量则是超过600mg。
这类原发性痛风患者在痛风人群中不足10％。
②排泄不良型：在一般饮食状况下24小时尿液中尿酸含量低于800mg。
若低嘌呤饮食5～7天之后测量，24小时尿中尿酸含量则是低于600mg。
绝大多数发生痛风的原因，都是因尿酸盐排泄不足所致，约占90％。
（2）尿尿酸的测定虽然不能用于判断痛风的病情，但对选择药物有一定的帮助。
（三）判断尿酸生成过多和排泄减少的四种方法1．24h尿尿酸定量测定：见尿尿酸测定章节。
2. 尿酸清除率（Clearance of Uric Acid CUA）测定①方法尿尿酸(UUA)测定方法是准确收集60分钟尿，同时采血测血尿酸，计算每分钟尿酸排泄量与血清尿酸值之比。
