定量构效关系
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定量构效关系
（一）定量构效关系能对定量构效关系有个整体的认识：描述分子的三维结构与生理活性之间的关系，所应用的主要技术方法是“比较分子场方法（CoMFA）”定量构效关系(QSAR)是一种借助分子的理化性质参数或结构参数，以数学和统计学手段定量研究有机小分子与生物大分子相互作用、有机小分子在生物体内吸收、分布、代谢、排泄等生理相关性质的方法。
这种方法广泛应用于药物、农药、化学毒剂等生物活性分子的合理设计，在早期的药物设计中，定量构效关系方法占据主导地位，1990年代以来随着计算机计算能力的提高和众多生物大分子三维结构的准确测定，基于结构的药物设计逐渐取代了定量构效关系在药物设计领域的主导地位，但是QSAR在药学研究中仍然发挥着非常重要的作用。
发展历史定量构效关系是在传统构效关系的基础上，结合物理化学中常用的经验方程的数学方法出现的，其理论历史可以追溯到1868年提出的Crum-Brown方程，该方程认为化合物的生理活性可以用化学结构的函数来表示，但是并未建立明确的函数模型。
最早的可以实施的定量构效关系方法是美国波蒙拿学院的Hansch在1962年提出的Hansch方程。
Hansch方程脱胎于1935年英国物理化学家哈密顿提出的哈密顿方程以及改进的塔夫托方程。
哈密顿方程是一个计算取代苯甲酸解离常数的经验方程，这个方程将取代苯甲酸解离常数的对数值与取代基团的电性参数建立了线性关系，塔夫托方程是在哈密顿方程的基础上改进形成的计算脂肪族酯类化合物水解反应速率常数的经验方程，它将速率常数的对数与电性参数和立体参数建立了线性关系。
Hansch方程在形式上与哈密顿方程和塔夫托方程非常接近，以生理活性物质的半数有效量作为活性参数，以分子的电性参数、立体参数和疏水参数作为线性回归分析的变量，随后，Hansch和日本访问学者藤田稔夫等人一道改进了Hansch方程的数学模型，引入了指示变量、抛物线模型和双线性模型等修正，使得方程的预测能力有所提高。
三维定量构效关系方法
三维定量构效关系方法1. 引言在药物研发和化学领域中，了解分子结构与其生物活性之间的关系是至关重要的。
三维定量构效关系方法（3D-QSAR）是一种在分子层面上研究分子结构与生物活性之间定量关系的方法。
它通过计算分子的三维结构参数，并将其与实验测得的生物活性数据进行统计分析，从而揭示出分子结构与活性之间的定量关系。
2. 3D-QSAR方法原理3D-QSAR方法基于分子的三维结构参数进行模型建立和预测。
其主要步骤包括：选择合适的分子对齐方法、计算分子描述符、建立统计模型、验证和优化模型。
2.1 分子对齐分子对齐是3D-QSAR方法中的第一步，它通过将一系列具有相似结构但不同生物活性的化合物进行比对，找到最佳对齐方式。
常用的对齐方法包括最大共享法和最小二乘法。
2.2 分子描述符计算在确定了分子对齐方式后，需要计算每个分子的各种结构参数，这些参数被称为分子描述符。
分子描述符可以包括电荷分布、分子表面积、立体构型等。
计算分子描述符的方法有很多，常用的方法包括量子力学计算和经验公式计算。
2.3 统计模型建立在计算了分子描述符后，需要将其与实验测得的生物活性数据进行统计分析，建立定量构效关系模型。
常用的统计方法包括多元线性回归、偏最小二乘回归和支持向量机等。
通过这些方法，可以找到最佳的模型参数，并评估模型的可靠性和准确性。
2.4 模型验证和优化建立了统计模型后，需要对其进行验证和优化。
验证主要是通过交叉验证和外部预测来评估模型的预测能力。
如果模型表现良好，则可以继续使用；如果模型不理想，则需要进行优化，调整模型参数或重新选择分子描述符。
3. 3D-QSAR应用3D-QSAR方法在药物研发和化学领域中有着广泛的应用。
3.1 药物设计通过3D-QSAR方法，可以揭示出药物分子结构与其生物活性之间的关系，从而为药物设计提供指导。
通过优化分子结构，可以提高药物的活性和选择性，减少不良反应。
3.2 农药设计3D-QSAR方法也可以应用于农药设计中。
第二章第三节定量构效关系案例
通过生物活性强度与特性参数回归分析，得Hansch方程：
此式表示生物活性强度与各参数线性相关。也可能有复杂情况，如出 现最适疏水常数，此时生物活性强度与疏水参数呈抛物线关系，方程 为：
(三)Hansch方程的推导
生物效应速率与三个因素有关，即药物分子在一定时间内通过“随 机运行”到达限速反应部位的概率 A，给药的剂量 C ，引起生物效 应的限速反应的速率常数κ x。用式2—23表示：
由式2—34获得如下信息：①活性与π、σm和立体位阻有关， 疏水性强、吸电子的基团对提高活性有利，基团的长度 L 对活性不利；② p— 取代对活性不利， om 与 o’m’ 方向对活 性有较大影响， om取向比 o’m’ 取向好，即取代基应离开 1， 4—二氢吡啶平面。
(五)应用的限度
Hansch分析不能产生先导化合物，在实际运用中有 的能成功，但有的不一定成功。这是由于药物实际作用 过程往往比较复杂，生物活性的测定和参数的客观性也 受到限制。构效关系的理论告诉我们，若将过程中药物 动力相和药效相分别研究，可能获得较好的结果。在药 效相可采取体外测试的方法，所得数据更客观，模型与 作用机理也更一致。在药物动力相方面，有人正在研究 药物的化学结构与药物动力学的定量关系。
式2—29告诉我们，亲水性和推电子基团有利于活性的提高。 羟基的 π =-0.67 ， σ p=-0.37 ，合成该化合物，回归分析得 n=8时r=0.919。活性的实验值与计算值相当一致。 如果某类化合物的活性、毒性与分配系数有图 2—24所示关 系。其中lgPo(A)和lgPo(B)分别是活性和毒性的极值，构效 关系告诉我们，设计分配系数为 lgPo(A)的化合物是不可取 的，因此时其毒性也相当高。而分配系数为lgPi的化合物是 适宜的。
定量构效关系名词解释
定量构效关系名词解释
定量构效关系是指在社会科学研究中，通过定量分析方法来研究各种变量之间的相互关系和效应大小的一种研究方法。
它是对某种现象或理论进行定量分析的一种方法，通过建立数学模型和利用统计学方法，来揭示变量之间的相互关系。
在定量构效关系中，构指的是指研究中所要研究的各种变量，这些变量可以是因变量、自变量、中介变量、控制变量等。
而效关系则指的是变量之间的关系，包括直接效应、间接效应、中介效应、调节效应等。
通过分析这些效应，可以揭示出变量之间的影响机制和效应大小。
在定量构效关系研究中，常用的方法包括回归分析、路径分析、结构方程模型等。
这些方法可以帮助研究者建立数学模型，通过收集数据并进行统计分析，来验证研究假设和推断变量之间的关系。
通过定量构效关系的分析，可以提供科学的证据，支持或反驳某种理论或现象。
定量构效关系在社会科学研究中具有重要的意义。
首先，它可以帮助研究者理解变量之间的关系，揭示出变量的效应和影响条件，提供了科学的解释框架。
其次，通过定量分析方法，研究者可以量化变量之间的关系，以及各种因素对某个变量的影响程度。
这可以帮助研究者更准确地进行理论构建和现象解释。
最后，定量构效关系的研究结果可以为政策制定者和实践者提供决策依据和实践指导，促进社会的发展和进步。
总之，定量构效关系是一种重要的社会科学研究方法，通过定
量分析来揭示变量之间的关系和效应大小。
它帮助研究者理解现象和理论的本质，提供了科学的解释框架，并可为实践和决策提供依据。
通过不断探索和深入研究，定量构效关系可以在社会科学研究中发挥更大的作用。
定量构效关系（QSAR）及研究方法
定量构效关系（QSAR）及研究方法分为三部分内容：1定量构效关系及研究现状2二维定量构效关系的概念模式及研究方法3三维定量构效关系研究一、定量构效关系及研究现状1、定量构效关系（QSAR）就是定量的描述和研究有机物的结构和活性之间的相互关系。
最初它作为药物设计的一个研究分支，是为了适应合理设计生物活性的需要发展起来的。
近二三十年，特别是计算机的发展和应用使QSAR研究提高到一个新的水平，其应用范围也在迅速扩大。
2、目前，QSAR在药物、农药、化学毒剂、环境毒理学等领域得到广泛的应用。
QSAR在药物和环境研究领域具有两方面的功能：根据所阐明的构效关系的结果，为设计、筛选或预测生物活性化合物指明方向根据已有的化学反应知识，探求生理活性物质与生物体的相互作用规律，从而推论生物活性所呈现的机制3、QSAR的发展主要历程了三个阶段：早期朴素认识很早以前，人们就已经认识到物质的反应性与其结构之间存在着一定的关系。
由于当时对物质认识水平肤浅，这种对结构--活性的认识是最朴素最原始的。
定性阶段Crum-Brown和Frazer开创了结构-活性定量关系研究的先河，他们认为化合物的生物活性与结构之间有某种函数关系Ψ=f(C)定量阶段Hansch等人从研究取代基与活性的关系出发，建立了线性自由能模型，从而使构象关系的研究从定性构效关系转向定量构效关系。
4、目前QSAR研究呈现三个方面的的特点：综合性QSAR的研究越来越多的借助数学、化学、生物等学科的理论和方法理论性主要是量子化学、量子生物学的理论应用于QSAR方程程序化即专家系统和数据库的开发和研制二、二维定量构效关系的概念模式及研究方法1、QSAR的研究程序包括五个主要步骤：选择合适的待测数据资料，建立待测数据库。
从数据库中选择合适的分子结构参数及欲研究的活性参数选择合适的方法建立结构参数与活性参数间的定量关系模型模型检验，选择更好的结构参数或建模方法，使模型更优化；同时需给出模型的约束条件和误差范围实际应用，预测新化合物的活性2、自从Hansch在1964年构建了线性自由能关系模型形成QSAR以来，经过许多研究者的努力当前已有多种QSAR模型，大致可分为两种：数值模型和推理模型，在这里我们主要介绍数值模型。
药物设计的基本原理和方法
1 所有化合物应是同源物，结构上具有相同的基本母核，与
所选择参数之间不能有相关性，要有比较大的差异，并且生物活性数据的变化幅度应大于一个对数单位（即大于10倍），否则得不到足够的信息；
2 所设计化合物的物理化学性质差异要大
Hansch方法的一般操作过程
*
Hansch方程除了研究定量构效关系外， 还能用来解释药物作用机理，推测和描述可能的受体模型，研究除活性以外的其他药代动力学定量关系
分子对接法（Docking）
通过生长、旋转等得到基本骨架，按照受体的腔穴，定出靶标边界，这是一级结构的生成。从有关数据库搜索与受体受点结合的原子或原子团，设计新的化合物
*
二、间接药物设计（Indirect Drug Design）
间接药物设计法 受体的三维结构并不清楚
以小分子的构效关系为基础，从一组小分子化合物的结构和生物活性数据出发，研究结构与活性关系的规律
是一种新药设计的研究方法，可以作为先导化合物优化的一种手段。也是计算机辅助药物设计的一个重要内容
A＝f（C）
生物活性
化合物的结构特征
由于学科的限制，并没有成功地将此关系用于药物设计
发展建立了三种定量构效关系的研究方法
*
20世纪 60年代 定量构效关系: 并根据信息进一步 结构参数 找出结构与活性间的
分子疏水性参数IogP,即分子的脂水分配系数(partition coefficient)，表示分子的疏水性
化合物在有机相和水相中分配平衡时的量（摩尔）浓度Co和CW之比值,P=CO/CW
P值一般较大，常用IogP表示
当分子中有该取代基时I为1，当分子中没有该取代基时I为0。
logP的测定:
*
所选择参数之间不能有相关性，要有比较大的差异，并且生物活性数据的变化幅度应大于一个对数单位（即大于10倍），否则得不到足够的信息；
2 所设计化合物的物理化学性质差异要大
Hansch方法的一般操作过程
*
Hansch方程除了研究定量构效关系外， 还能用来解释药物作用机理，推测和描述可能的受体模型，研究除活性以外的其他药代动力学定量关系
分子对接法（Docking）
通过生长、旋转等得到基本骨架，按照受体的腔穴，定出靶标边界，这是一级结构的生成。从有关数据库搜索与受体受点结合的原子或原子团，设计新的化合物
*
二、间接药物设计（Indirect Drug Design）
间接药物设计法 受体的三维结构并不清楚
以小分子的构效关系为基础，从一组小分子化合物的结构和生物活性数据出发，研究结构与活性关系的规律
是一种新药设计的研究方法，可以作为先导化合物优化的一种手段。也是计算机辅助药物设计的一个重要内容
A＝f（C）
生物活性
化合物的结构特征
由于学科的限制，并没有成功地将此关系用于药物设计
发展建立了三种定量构效关系的研究方法
*
20世纪 60年代 定量构效关系: 并根据信息进一步 结构参数 找出结构与活性间的
分子疏水性参数IogP,即分子的脂水分配系数(partition coefficient)，表示分子的疏水性
化合物在有机相和水相中分配平衡时的量（摩尔）浓度Co和CW之比值,P=CO/CW
P值一般较大，常用IogP表示
当分子中有该取代基时I为1，当分子中没有该取代基时I为0。
logP的测定:
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三维定量构效关系
三维定量构效关系三维定量构效关系是指在研究中使用三维结构信息来预测物质的活性、选择性和毒性。
它是一种定量的方法，通过分析分子的化学结构以及与目标蛋白的相互作用，来预测并优化分子的活性和药理性质。
三维定量构效关系方法的基础是建立一个合适的分子描述符，并将其与活性值进行统计分析。
分子描述符可以是物理性质，如分子的大小、形状、电性等，也可以是分子间的相互作用信息，如键长、键角、电荷分布等。
这些分子描述符可以通过计算化学公式或者分子模拟技术得到。
三维定量构效关系方法的应用广泛，包括药物设计、环境毒理学、农药设计等领域。
在药物设计中，三维定量构效关系方法可以帮助药物研发人员快速筛选出候选分子，节省时间和成本。
在环境毒理学中，三维定量构效关系方法可以预测化学物质的生物活性和毒性，帮助评估其对环境和人类健康的潜在影响。
在农药设计中，三维定量构效关系方法可以优化农药的活性和选择性，提高农作物保护的效果。
三维定量构效关系方法的发展离不开大数据和机器学习的支持。
随着计算能力的提高和数据的积累，三维定量构效关系方法可以处理更大规模的化学信息，并生成更精准的预测结果。
另外，三维定量构效关系方法还可以结合其他方法，如分子对接、分子动力学模拟等，进一步提高预测的准确性和可靠性。
三维定量构效关系方法的应用还面临一些挑战。
首先，分子描述符的选择和设计需要经验和专业知识的支持。
不同的分子具有不同的特性，需要选取适合的分子描述符来准确描述其特征。
其次，数据的质量和可靠性对预测结果的影响很大。
数据收集和处理的过程中需要注意数据的来源、可信度和完整性。
此外，由于生物体系的复杂性，三维定量构效关系方法的预测结果可能只是一个初步的参考，需要进一步的实验验证。
总之，三维定量构效关系方法在药物设计、环境毒理学和农药设计等领域具有重要的应用价值。
随着计算能力的提升和数据的积累，三维定量构效关系方法将成为化学研究和药物开发的重要工具，为我们带来更多的科学发现和创新成果。
定量构效关系 名词解释
定量构效关系是指化合物的化学结构与其性质之间的定量关系。
定量构效关系研究是将分子的各种结构参数和所有研究的性质进行统计分析，建立分子结构参数和性质之间的定量关系模型。
通常称为定量结构活性关系。
活性可以是不同的性质，如生物活性、毒性、熔点、沸点等。
核心内容时建立分子描述符与性质之间的定量模型，基本方法就是数学模型的建立方法。
常用的建模方法是多元线性回归MLR，主成分回归PCR，偏最小二乘法PLSR、支持向量回归SVR、人工神经网络ANN等。
除了建模方法外，还有其他相关技术，如变量筛选技术、信号处理技术、模型评价技术等，其中最重要和最困难的是变量筛选技术。
定量构效关系(QSAR)及研究方法.
分为三部分内容：1定量构效关系及研究现状2二维定量构效关系的概念模式及研究方法3三维定量构效关系研究一、定量构效关系及研究现状1、定量构效关系（QSAR）就是定量的描述和研究有机物的结构和活性之间的相互关系。
最初它作为药物设计的一个研究分支，是为了适应合理设计生物活性的需要发展起来的。
近二三十年，特别是计算机的发展和应用使QSAR研究提高到一个新的水平，其应用范围也在迅速扩大。
2、目前，QSAR在药物、农药、化学毒剂、环境毒理学等领域得到广泛的应用。
QSAR在药物和环境研究领域具有两方面的功能：根据所阐明的构效关系的结果，为设计、筛选或预测生物活性化合物指明方向根据已有的化学反应知识，探求生理活性物质与生物体的相互作用规律，从而推论生物活性所呈现的机制3、QSAR的发展主要历程了三个阶段：早期朴素认识很早以前，人们就已经认识到物质的反应性与其结构之间存在着一定的关系。
由于当时对物质认识水平肤浅，这种对结构--活性的认识是最朴素最原始的。
定性阶段Crum-Brown和Frazer开创了结构-活性定量关系研究的先河，他们认为化合物的生物活性与结构之间有某种函数关系Ψ=f(C)定量阶段Hansch等人从研究取代基与活性的关系出发，建立了线性自由能模型，从而使构象关系的研究从定性构效关系转向定量构效关系。
4、目前QSAR研究呈现三个方面的的特点：综合性QSAR的研究越来越多的借助数学、化学、生物等学科的理论和方法理论性主要是量子化学、量子生物学的理论应用于QSAR方程程序化即专家系统和数据库的开发和研制二、二维定量构效关系的概念模式及研究方法1、QSAR的研究程序包括五个主要步骤：选择合适的待测数据资料，建立待测数据库。
从数据库中选择合适的分子结构参数及欲研究的活性参数选择合适的方法建立结构参数与活性参数间的定量关系模型模型检验，选择更好的结构参数或建模方法，使模型更优化；同时需给出模型的约束条件和误差范围实际应用，预测新化合物的活性2、自从Hansch在1964年构建了线性自由能关系模型形成QSAR以来，经过许多研究者的努力当前已有多种QSAR模型，大致可分为两种：数值模型和推理模型，在这里我们主要介绍数值模型。
定量构效关系最终版
三维定量构效关系方法(3D_QSAR)
随着构效关系理论和统计方法的进一步发展,20 世纪80 年 代, 三维结构信息被陆续引入到定量构效关系研究中, 即 3D_QSAR.与2D_QSAR 比较,3D_QSAR 方法在物理化学上的意 义更为明确, 能间接反映药物分子和靶点之间的非键相互作 用特征。
比较分子力场分析
结语与展望
在药物分子设计领域，针对三维QSAR存在的局限 性，科研工作者又陆续提出了四维、五维定量构效 关系，以提高模型的准确性。短短40年时间里， 随着计算技术和分子生物学、分子药理学的快速发 展，定量构效关系已从经典的二维定量构效关系发 展到具有直观性的三维定量构效关系，再到可以模 拟化合物分子全部构象的四维定量构效关系，直至 可以模拟诱导契合的五维定量构效关系，使人们对 药物配体-受体的结合过程有了更深入的认识，这 对于药物分子设计和先导化合物改造有十分重要的 意义。
Free-Wilson法
式中生物效应是指在回归分析中应用 的引起一定生物效应 所需药剂物质的 量浓度的负对数，即生物效应=lg(1/c)。
分子连接性指数法
分子连接性指数法(Molecular connective index ,MCI)是由Kier 和Hall 提出的.它是根据分子中 各个骨架原子排列或相连接的方式来描述分子的 结构性质.MCI 是一种拓扑学参数, 有零阶项(0Xv )、 一阶项(1Xv)、二阶项(2Xv)等等 , 可以根据分子的 结构式和原子的点价 (δ)计算得到 , 与有机物的毒 性数据有较好的相关性.MCI 能较强地反映分子的 立体结构, 但反映分子电子结构的能力较弱, 因此 缺乏明确的物理意义, 但由于其具有方便、简单且 不依赖于实验等优点, 近年来得到广泛应用和发展。
三维定量构效关系
三维定量构效关系三维定量构效关系是指在一个三维空间中，通过定量的手段来描述和分析不同因素之间的相互关系。
这种关系常常用于研究和预测各种复杂系统的行为和性能。
本文将从理论和实践两个方面来探讨三维定量构效关系的应用和意义。
一、理论基础三维定量构效关系的理论基础主要建立在数学和统计学的基础上。
通过收集和分析大量的数据，可以建立起不同因素之间的数学模型，从而描述它们之间的关系。
常用的方法包括回归分析、主成分分析和路径分析等。
这些方法可以帮助我们理解和解释复杂系统中的因果关系，进而预测系统的行为和性能。
二、应用场景1. 生物医学领域在生物医学研究中，三维定量构效关系可以帮助科研人员理解不同基因和疾病之间的关系，从而找到新的治疗方法和药物。
通过收集患者的基因数据和临床数据，可以建立起基因和疾病之间的数学模型，进而预测患者的治疗效果和疾病进展的风险。
2. 工程领域在工程领域中，三维定量构效关系可以帮助工程师设计和优化复杂系统的结构和性能。
例如，在飞机设计中，通过收集和分析不同设计参数和飞行性能之间的数据，可以建立起飞机的性能模型，从而指导工程师进行设计优化。
3. 社会科学领域在社会科学研究中，三维定量构效关系可以帮助研究者理解和解释不同社会因素之间的关系。
例如，在教育研究中，通过收集学生的学习成绩数据和家庭背景数据，可以建立起学习成绩和家庭背景之间的数学模型，进而预测学生的学习成绩和学业发展的趋势。
三、实践案例1. 药物研发在药物研发过程中，三维定量构效关系可以帮助科研人员筛选和优化候选药物。
通过收集候选药物的化学结构数据和生物活性数据，可以建立起化学结构和生物活性之间的数学模型，从而预测新的候选药物的活性和毒性。
2. 金融市场在金融市场中，三维定量构效关系可以帮助投资者理解和预测不同金融资产之间的关系。
通过收集和分析不同金融资产的历史价格数据和市场数据，可以建立起不同金融资产之间的数学模型，进而预测它们的价格变动和风险。
定量构效关系名词解释
定量构效关系名词解释
定量构效关系是指定量的形态变量和构型变量之间的关系。
它包括一个定量的变量，它是一个构型变量，它描述了构型的形状，大小，有时也包括其他变量，如形状比例、尺寸等。
它还可以用来研究相互关联的构型变量和物理特性之间的关系，如材料的强度和刚度。
定量构效关系研究的历史可以追溯到18世纪。
当时精密仪器出现，使得测量构型变量的过程更容易，从而获得更多的数据。
把定量变量和构型变量放在一起，可以让工程师更好地控制制造过程进行改进。
定量构效关系可以分为三种：直接定量构效关系，间接定量构效关系和无关定量构效关系。
直接定量构效关系包括构型变量和某个特定定量变量之间的关系，比如形状和力学性能之间的关系。
间接定量构效关系指构型变量和多个定量变量之间的潜在关系，比如形状和力学性能、尺寸和温度、形状改变对变形的影响。
无关定量构效关系是构型变量和定量变量之间存在的统计关系，但它不暗示任何实际的联系，比如梁宽度与粘度的关系。
13药物化学原理-定量构效关系
定量构效关系 Hansch1951年观察到苯氧乙酸类衍生物对植物生 长活性与其邻位的电子密度呈相关性，电子密度 低，生物活性高。开始他们试图用Hammett的σ 常数定量这种相关性，但没成功。 Hansch 改变观念，认为药物的作用分成两个过程 ：第一步，从给药处到达机体的作用部位（药代 动力学），第二步，是药物与特定位点的相互作 用（药效学，受体假说）。 Hansch 提出了以正辛醇-水系统的膜亲脂性假说 和度量尺度，成为Hammett的σ常数外的一个可 测量物化参数，接着又提出了立体参数。
3D-QSAR 基于计算机的药物与受体结合的QSAR分析法 用以研究一些多样性的分子结构与特定靶标的生 理功能之间的相互关系。 方法：选择一组具有特定活性的分子，按照某些 预定的取向规则将这些分子叠合，在包括这组分 子的受体空间中，计算每个分子在空间上所依据 的参数，推导出每个分子的空间参数与各自的生 物活性的相关性，建立自洽性和有预测性的函数 。已经开发了很多种计算机方法。
Hansch分析方法
Hansch和藤田认识到了两个因素影响药物活性 I. 亲脂性（药代动力学） II.电性（药物与靶标作用的药效学） 发现药物活性与亲脂性之间有抛物线函数关系， 采用线性多重回归分析，推论和扩展出以下方程 ，即Hansch方程：lg1/C=-kπ2+kπ'+ρσ+k'' lg1/C=-k[lgP]2+k[lgP]'+ρσ+k'' C：生物活性测试的药剂浓度（比如IC50，LD50） ，k、k'、k''、ρ是用统计方法曲线拟合得到的回 归系数。
Hansch分析方法
Hansch分析方法 后来认识到对活性作用的其它物化参数，比如立 体参数、形状参数等等，在Hansch 方程中加入了 Es,及其它一些描述形状、大小或拓扑学的参数,将 这些参数用线性多重回归分析，确定因变量（活 性剂量）对线性组合的自变量（描述符）的最小 二乘拟合，得出以下方程： lg1/C= -aπ2+bπ'+ρσ+cEs+dS+e Hansch 分析是用线性自由能方法进行同源物的药 物设计，方程中包含有各种物化参数的不同组合 ，统计学方法确保选出最佳组合，并进行统计学 的显著性差异检查得出关系方程。以此方程进行 未知物活性的预测。是一种超热力学方法。
定量构效关系在药物研究中的应用
定量构效关系在药物研究中的应用
定量构效关系（Quantitative Structure-Activity Relationship，简称QSAR）是一种通过定量分析药物分子结构与其药效之间的关系，从而预测和优化药效的方法。
在药物研究中，QSAR 有以下应用：
1. 药物设计：QSAR可以帮助研究人员通过分析和预测药物分子的结构与活性之间的关系，根据QSAR模型的预测结果，设计新的药物分子，提高药效或降低不良反应。
2. 药效预测：通过建立QSAR模型，可以对尚未研究的化合物的活性进行预测。
这对于筛选具有潜在药理活性的化合物非常有价值，可以在药物发现的早期阶段排除一些无活性化合物，从而节省时间和资源。
3. 毒性预测：QSAR不仅可以预测药物分子的活性，还可以预测其毒性。
通过建立模型，可以快速筛选出具有潜在毒副作用的化合物，提前警示潜在的安全问题。
4. 药物代谢预测：代谢是药物在体内发生的转化过程，也是药物活性和毒副作用的重要影响因素之一。
通过QSAR模型，可以预测药物在体内的代谢途径和代谢产物，指导药物设计和评价药效。
5. 药物作用机制解析：通过QSAR模型，可以分析药物与靶点之间的关系，揭示药物的作用机制和作用位点。
这对于理解药物活性和优化药物设计非常重要。
总之，定量构效关系在药物研究中的应用非常广泛，可以通过定量分析药物分子结构与活性之间的关系，为药物设计、活性预测、毒性评估、代谢预测和作用机制解析提供重要的指导和支持。
定量构效关系及研究方法
定量构效关系及研究方法定量构效关系是指在研究中通过定量方法来测量和分析不同因素或变量对于一些特定结果或目标的影响程度和关系。
构效关系研究方法能够帮助我们了解和预测不同变量之间的关联性，并为实践决策提供科学依据。
本文将介绍定量构效关系的基本概念和研究方法。
实验设计是构效关系研究的基础，其目的是通过设计合适的实验方案来控制和操作研究中的各个因素。
常用的实验设计方法包括随机对照试验、配对实验和因子设计等。
在实验设计过程中，需要确定实验的目标、样本规模、实验组和对照组的设定，以及实验条件的统一和控制等。
数据收集是指对实验或观察中产生的数据进行收集和记录。
数据收集方法主要包括问卷调查、实地观察、实验记录和文献检索等。
在数据收集过程中，需要选择合适的数据收集工具和方法，并确保数据的准确性和可靠性。
统计分析是构效关系研究的核心内容，其目的是对收集到的数据进行分析和解读，以得出结论和推断。
常用的统计分析方法包括描述统计分析、相关分析、回归分析和因子分析等。
在统计分析过程中，需要根据研究问题选择合适的统计方法，进行数据的整理和转换，并进行适当的假设检验和模型拟合。
定量构效关系研究对于实践决策具有重要的意义。
通过定量构效关系研究，可以帮助我们了解和发现不同变量之间的关联性和作用机制，从而提供科学依据和参考意见。
比如，在市场营销领域，可以通过定量构效关系研究来探索产品、价格、促销和消费者购买行为之间的关系，以优化营销策略和提高销售业绩。
总之，定量构效关系研究是一种重要的研究方法，通过实验设计、数据收集和统计分析三个过程，可以帮助我们了解和解释不同变量之间的关系，并为实践决策提供科学依据。
在进行定量构效关系研究时，需要合理设计实验方案、选择合适的数据收集方法和统计分析方法，以确保研究结果的准确性和可靠性。
第七章 有机化合物的定量构效关系讲解
第七章 有机化合物的定量构效关系
有机化合物的性质是由其化学结构所决定。改变 化学结构可导致性质的变化。 狭义的构效关系(Structure-property relationships, SPR)是化合物的结构发生变化时性质的定性变 化经验规律。
定量构效关系(Quantitative structure-property relationships,QSPR)是由SPR发展而来的，是采用数 学模式来描述化合物的性质与结构间的定量依赖关系。 目前，定量构效关系研究在预测化合物的理化性 质、生物活性等等方面取得较大成绩。
第一节 Hansch 方法 7.1.1 Hansch方程的由来 Hansch等将有机化学的Hammett有关取代基的 电性或立体效应的影响可以定量评价并可外延原则， 用于处理有机化合物的结构-性能关系，首先确定了 定量地研究构效关系的科学思想和方法。根据自由 能相关法，可得到一般意义上的定量构效关系 Hansch方程： log(property)=a(logP)2+blogP+s+sEs+c
7.1.2 Hansch方法使用的参数：
1、电性参数： Hammett电性参数(s)是芳香族取代基最常使用 的参数。 log(KX/KH)=s ；logKX=logKH+s 当在水中于25℃测定解离常数时，则令=1。苯 环上具有吸电子基团时，使羧基的解离度增大，则s 为正值；而给电子基团使羧基的解离度减小，则s为 负值。
（4）定量构效关系的导出： 需用计算机或可编程计算器等进行计算。计算单 参数或两个参数以上的多参数的各种组合与性质的相 关关系时，可采用所有组合的多元回归分析法进行计 算。选用相关系数最大，标准差最小的方程。对每个 相关式均应以F值检验其显著必性，F值大于临界F值 时，方程中的参数的影响才是显著的。参与回归的参 数与化合物数目之比不应少于1:5，以保证计算结果的 可靠性。当相关系数均不够好时，应选r值最大，s值 最小的方程计算各化合物性质的计算值与实测值之差， 将偏差最大的化合物舍弃，以提高相关系数。被舍弃 的化合物数目最高不得超过化合物总数的10%，以避 免机会相关。
有机化合物的性质是由其化学结构所决定。改变 化学结构可导致性质的变化。 狭义的构效关系(Structure-property relationships, SPR)是化合物的结构发生变化时性质的定性变 化经验规律。
定量构效关系(Quantitative structure-property relationships,QSPR)是由SPR发展而来的，是采用数 学模式来描述化合物的性质与结构间的定量依赖关系。 目前，定量构效关系研究在预测化合物的理化性 质、生物活性等等方面取得较大成绩。
第一节 Hansch 方法 7.1.1 Hansch方程的由来 Hansch等将有机化学的Hammett有关取代基的 电性或立体效应的影响可以定量评价并可外延原则， 用于处理有机化合物的结构-性能关系，首先确定了 定量地研究构效关系的科学思想和方法。根据自由 能相关法，可得到一般意义上的定量构效关系 Hansch方程： log(property)=a(logP)2+blogP+s+sEs+c
7.1.2 Hansch方法使用的参数：
1、电性参数： Hammett电性参数(s)是芳香族取代基最常使用 的参数。 log(KX/KH)=s ；logKX=logKH+s 当在水中于25℃测定解离常数时，则令=1。苯 环上具有吸电子基团时，使羧基的解离度增大，则s 为正值；而给电子基团使羧基的解离度减小，则s为 负值。
（4）定量构效关系的导出： 需用计算机或可编程计算器等进行计算。计算单 参数或两个参数以上的多参数的各种组合与性质的相 关关系时，可采用所有组合的多元回归分析法进行计 算。选用相关系数最大，标准差最小的方程。对每个 相关式均应以F值检验其显著必性，F值大于临界F值 时，方程中的参数的影响才是显著的。参与回归的参 数与化合物数目之比不应少于1:5，以保证计算结果的 可靠性。当相关系数均不够好时，应选r值最大，s值 最小的方程计算各化合物性质的计算值与实测值之差， 将偏差最大的化合物舍弃，以提高相关系数。被舍弃 的化合物数目最高不得超过化合物总数的10%，以避 免机会相关。
三维定量构效关系(一)
三维定量构效关系(一)
三维定量构效关系
关系简述
三维定量构效关系是指在药物或化合物研究领域中，通过定量的
方式来描述分子结构与生物活性之间的关系，具体包括构效关系、定
量构效关系和三维定量构效关系。
构效关系
构效关系研究了分子结构和生物活性之间的定性关系，即通过观
察和实验发现，不同分子结构对应着不同的生物活性，从而推测分子
结构对生物活性的影响。
这种研究主要是基于经验和统计推断。
定量构效关系
定量构效关系是在构效关系的基础上，通过量化的方式来描述分
子结构与生物活性之间的关系。
通过收集大量实验数据，利用数学和
统计方法建立模型，以预测和优化分子结构对生物活性的影响。
定量
构效关系的主要目标是找到结构与活性的数学关系，以便进行分子设
计和药物发现。
三维定量构效关系
三维定量构效关系是在定量构效关系的基础上引入了分子三维结
构的信息。
与定量构效关系相比，三维定量构效关系更加准确和精细，
可以更好地揭示分子结构与生物活性之间的关系。
通过分析分子的三维结构、物理性质和生物活性数据，建立相应的模型来预测和解释分子的活性。
三维定量构效关系的应用可以帮助药物设计师更好地理解分子的构效关系，从而更有针对性地设计和改进药物分子。
总结
三维定量构效关系是药物和化合物研究中的重要工具，可以帮助科学家们更好地理解分子结构与生物活性之间的关系。
通过定量构效关系的研究，可以为药物设计和发现提供科学依据，加快药物研发过程，提高药物疗效和安全性。
三维定量构效关系在药物领域具有广阔的应用前景，为新药的开发和创新提供了重要的工具和方法。
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：
• Hansch-Fujita方法（1963）
• 模式识别Free-Wilson法（1964）
• 电子拓扑法（1987）
7
3.2.二维定量构效关系研究方法
（2D-QSAR）1. Hansch-Fujita方法
• Hansch-Fujita方法假设同系列化合物某些生物活性的变化是和 它们某些可测量物理化学性质的变化相联系的。
3.2.二维定量构效关系研究方 法（2D-QSAR）
• b)电性参数
电性参数采用Hammett常数σ。它表达取代基的电性效
应，对有机化学反应速率或平衡常数带来定量影响，用
Hammett方程表示。
k0和k分别表示未取代和取代的化合物的速率常数或平衡 常数。ρ为常数，取决于特定的反应，与取代基无关。σ
• 基本依据是药物在体内的运转和与受体的相互作用为药物分子 与生物大分子之间的物理和化学作用。当药物由给药部位到达 作用部位，需通过若干生物膜，药物到达作用部位表面的浓度 高低，必然影响生物活性的强弱。
8
3.2.二维定量构效关系研究方
法（2D-QSA1R.）Hansch-Fujita方法
Hansch分析认为，给药后，药物在体内经历随机运行到
Relationship study 2. 略写： QSAR/QSPR 3. 中文：定量结构-活性/性质相关性研究；
化合物构效关系研究 4. 基本假设: 化合物的结构与其活性/性质是相关的; 化合物的结构与其活性/性质不是一一对应的.
3
3.1.化合物构效关系 研究概述
• 人们研究药物的中心问题是揭示药物的化学结构、理化 性质与生物活性之间的内在联系。19世纪中叶就有人提出 了它们的定量关系式:
药物设计方法--定量构效关系
3.1 定量构效关系的概述 3.2二维定量构效关系 3.3三维定量构效关系
1
化合物构效关系研究框图
分子结构图 ？ 活性/性质
数学模型 结结构构特特征征 统计统函模计数式函或识数模别或式识别
2
3.1.化合物构效关系 研1究. 英概文述：Quantitative Structure- Activity/Property
• 20世纪60年代，Hansch和Toshio Fujita首先把物 理有机化学中取代基的Hammett常数对反应速率 或平衡影响的定量处理方法移植到处理生物活性 与结构的定量关系之中，确立了二维定量构效关 系的研究方法。
6
3.2.二维定量构效关系研究方 法（2D-QSAR）
二维定量构效关系研究方法
• Hansch-Fujita法假定这些性质是彼此孤立的，故 采用多重自由能相关法，借助多重线性回归等统 计方法就可以得到定量构效关系模型。Hansch法 表达为下面的公式：
•
Log1/c=-k1π2+k2π+k3σ+k4ES+k5
式中c为化合物产生指定生物效应的物质的量浓度
，π、σ和ES分别为疏水性参数、电子效应参数和 立体参数。
14
3.2.二维定量构效关系研究方 法（2D-QSAR）
• d)生物活性强度 生物活性强度是指在规定时间内达到同样效应的药物浓度 或剂量。例如半有效剂量ED50，半致死量LD50和半抑制 浓度IC50等。若C为等效浓度，则生物活性强度也可用1/c 或lg(1/c)表示。c越小，1/c或lg（1/c）越大，则活性越强 。为便于比较，浓度和剂量都用物质的量表示。
15
3.2.二维定量构效关系研究方法 （2D-QSAR）
• 通过生物活性强度与特性参数回归分析，得Hansch方程：
• 此式表示生物活性强度与各参数线性相关。也可能有复杂 情况，如出现最适疏水常数，此时生物活性强度与疏水参 数呈抛物线关系，方程为：
达靶部位，在那里发生药物—受体相互作用并产生药效
(BE)。其中C为药量，A为到达靶的概率，Kx为限速反应的
速率常数。
C
Kx AC
药效（BE）
随机运行
药效与药物的3个基本性质可能存在定量关系。这3个性质 是疏水性、电性效应、空间效应。
9
3.2.二维定量构效关系研究方
法（2D-QSA1R.）Hansch-Fujita方法
是取代基的特性常数，与反应的性质无关。
13
3.2.二维定量构效关系研究方法 （2• D-cQ)立S体AR参）数
经典的立体参数是Taft立体参数Es。在乙酸乙酯酰基的邻 位引入各种取代基，它们酸性水解的速率与邻位取代基的 大小有关，立体参数Es与水解速率常数的关系见下式：
kH和kX分别为乙酸乙酯和取代乙酸乙酯的水解速率常数。 取代基X为氢时，Es=0；其它取代基的Es值均小于零。
10Biblioteka 3.2.二维定量构效关系研究方 法（（21D）-QHSanAscRh）分析法的基本要求
所设计的化合物应是同源化合物，具有相同的基本母核， 作用于同一受体。化合物的物理化学性质差异要大，所 选择的参数不能具有相关性，每一个参数都应对活性有 直接的影响。化合物的生物活性数据变化幅度应大于一 个对数单位（相差10倍）。化合物的数目至少是所选用 参数的5倍。
11
3.2.二维定量构效关系研究方 法（2D-QSAR）
• （2）参数的物理意义 • a)疏水参数：
常用的疏水参数有分配系数lgP和疏水常数π。lgP常用正辛 醇和水系统，用摇瓶法测定。π值可查有关工具书，它具有 加和性(式2—14)，分子的分配系数lgP还可通过分子表面积 和体积的计算获得。
12
参数去描述； （2）对于药物—受体相互作用信息缺少相应参数描 述； （3）对于所得到的结果不能获得直观的图形输出，难以
将描述符的意义和结构修饰相联系。
• 1980年前后人们开始探讨基于分子构象的三维定量与其各 类活性之间关系，这一类的QSAR方法被称为3D-QSAR。
5
3.2.二维定量构效关系研究方法 （2D-QSAR）
• Ф=F(C) (式2—12) 式中Ф和C分别表示化合物的生物效应和结构性质。后 来，Meyer和Overton的研究表明，一些化合物的脂水分配 系数与麻醉作用呈线性关系。
4
3.1.化合物构效关系 研究• 概Han述sch模型、Free-Wilson模型等方法并不能细致地反应
分子的三维结构与生理活性之间的关系，因而又被称作二 维定量构效关系（2D-QSAR）。 （1）对于一些新的不常见的取代基无法获得合适的 理 化
• Hansch-Fujita方法（1963）
• 模式识别Free-Wilson法（1964）
• 电子拓扑法（1987）
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3.2.二维定量构效关系研究方法
（2D-QSAR）1. Hansch-Fujita方法
• Hansch-Fujita方法假设同系列化合物某些生物活性的变化是和 它们某些可测量物理化学性质的变化相联系的。
3.2.二维定量构效关系研究方 法（2D-QSAR）
• b)电性参数
电性参数采用Hammett常数σ。它表达取代基的电性效
应，对有机化学反应速率或平衡常数带来定量影响，用
Hammett方程表示。
k0和k分别表示未取代和取代的化合物的速率常数或平衡 常数。ρ为常数，取决于特定的反应，与取代基无关。σ
• 基本依据是药物在体内的运转和与受体的相互作用为药物分子 与生物大分子之间的物理和化学作用。当药物由给药部位到达 作用部位，需通过若干生物膜，药物到达作用部位表面的浓度 高低，必然影响生物活性的强弱。
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3.2.二维定量构效关系研究方
法（2D-QSA1R.）Hansch-Fujita方法
Hansch分析认为，给药后，药物在体内经历随机运行到
Relationship study 2. 略写： QSAR/QSPR 3. 中文：定量结构-活性/性质相关性研究；
化合物构效关系研究 4. 基本假设: 化合物的结构与其活性/性质是相关的; 化合物的结构与其活性/性质不是一一对应的.
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3.1.化合物构效关系 研究概述
• 人们研究药物的中心问题是揭示药物的化学结构、理化 性质与生物活性之间的内在联系。19世纪中叶就有人提出 了它们的定量关系式:
药物设计方法--定量构效关系
3.1 定量构效关系的概述 3.2二维定量构效关系 3.3三维定量构效关系
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化合物构效关系研究框图
分子结构图 ？ 活性/性质
数学模型 结结构构特特征征 统计统函模计数式函或识数模别或式识别
2
3.1.化合物构效关系 研1究. 英概文述：Quantitative Structure- Activity/Property
• 20世纪60年代，Hansch和Toshio Fujita首先把物 理有机化学中取代基的Hammett常数对反应速率 或平衡影响的定量处理方法移植到处理生物活性 与结构的定量关系之中，确立了二维定量构效关 系的研究方法。
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3.2.二维定量构效关系研究方 法（2D-QSAR）
二维定量构效关系研究方法
• Hansch-Fujita法假定这些性质是彼此孤立的，故 采用多重自由能相关法，借助多重线性回归等统 计方法就可以得到定量构效关系模型。Hansch法 表达为下面的公式：
•
Log1/c=-k1π2+k2π+k3σ+k4ES+k5
式中c为化合物产生指定生物效应的物质的量浓度
，π、σ和ES分别为疏水性参数、电子效应参数和 立体参数。
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3.2.二维定量构效关系研究方 法（2D-QSAR）
• d)生物活性强度 生物活性强度是指在规定时间内达到同样效应的药物浓度 或剂量。例如半有效剂量ED50，半致死量LD50和半抑制 浓度IC50等。若C为等效浓度，则生物活性强度也可用1/c 或lg(1/c)表示。c越小，1/c或lg（1/c）越大，则活性越强 。为便于比较，浓度和剂量都用物质的量表示。
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3.2.二维定量构效关系研究方法 （2D-QSAR）
• 通过生物活性强度与特性参数回归分析，得Hansch方程：
• 此式表示生物活性强度与各参数线性相关。也可能有复杂 情况，如出现最适疏水常数，此时生物活性强度与疏水参 数呈抛物线关系，方程为：
达靶部位，在那里发生药物—受体相互作用并产生药效
(BE)。其中C为药量，A为到达靶的概率，Kx为限速反应的
速率常数。
C
Kx AC
药效（BE）
随机运行
药效与药物的3个基本性质可能存在定量关系。这3个性质 是疏水性、电性效应、空间效应。
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3.2.二维定量构效关系研究方
法（2D-QSA1R.）Hansch-Fujita方法
是取代基的特性常数，与反应的性质无关。
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3.2.二维定量构效关系研究方法 （2• D-cQ)立S体AR参）数
经典的立体参数是Taft立体参数Es。在乙酸乙酯酰基的邻 位引入各种取代基，它们酸性水解的速率与邻位取代基的 大小有关，立体参数Es与水解速率常数的关系见下式：
kH和kX分别为乙酸乙酯和取代乙酸乙酯的水解速率常数。 取代基X为氢时，Es=0；其它取代基的Es值均小于零。
10Biblioteka 3.2.二维定量构效关系研究方 法（（21D）-QHSanAscRh）分析法的基本要求
所设计的化合物应是同源化合物，具有相同的基本母核， 作用于同一受体。化合物的物理化学性质差异要大，所 选择的参数不能具有相关性，每一个参数都应对活性有 直接的影响。化合物的生物活性数据变化幅度应大于一 个对数单位（相差10倍）。化合物的数目至少是所选用 参数的5倍。
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3.2.二维定量构效关系研究方 法（2D-QSAR）
• （2）参数的物理意义 • a)疏水参数：
常用的疏水参数有分配系数lgP和疏水常数π。lgP常用正辛 醇和水系统，用摇瓶法测定。π值可查有关工具书，它具有 加和性(式2—14)，分子的分配系数lgP还可通过分子表面积 和体积的计算获得。
12
参数去描述； （2）对于药物—受体相互作用信息缺少相应参数描 述； （3）对于所得到的结果不能获得直观的图形输出，难以
将描述符的意义和结构修饰相联系。
• 1980年前后人们开始探讨基于分子构象的三维定量与其各 类活性之间关系，这一类的QSAR方法被称为3D-QSAR。
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3.2.二维定量构效关系研究方法 （2D-QSAR）
• Ф=F(C) (式2—12) 式中Ф和C分别表示化合物的生物效应和结构性质。后 来，Meyer和Overton的研究表明，一些化合物的脂水分配 系数与麻醉作用呈线性关系。
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3.1.化合物构效关系 研究• 概Han述sch模型、Free-Wilson模型等方法并不能细致地反应
分子的三维结构与生理活性之间的关系，因而又被称作二 维定量构效关系（2D-QSAR）。 （1）对于一些新的不常见的取代基无法获得合适的 理 化