泊沙康唑治疗侵袭性真菌病研究进展

207抗真菌药物的研究进展袁野 （四川文理学院，四川 达州 635000）关键词：抗真菌药；棘白霉素；唑类抗真菌药；中药；作用靶点中图分类号：R978.5 文献标识码：A 文章编号：1672-2981(2013)03-0207-05doi:10.7539/j.issn. 1672-2981.2013.03.015作者简介：袁野，女，硕士研究生，助教，主要从事药物分析工作，Tel ：（0818）2760844，E-mail ：yuan_ye86@真菌是一大类具有典型细胞核的真核细胞型微生物[1]，真菌感染在皮肤科较为常见，临床上感染真菌后可引起浅部真菌病和深部真菌病。

浅部真菌感染主要为皮肤癣菌如表皮癣菌、毛癣菌，侵犯皮肤、毛发、指甲等角化组织引起头癣、足癣、指癣及体癣等；深部真菌感染是指由假丝酵母菌、隐球菌、曲霉菌等真菌侵犯内脏（如肺、脑、消化道等器官）、皮下组织、皮肤角质层以下和黏膜所致，严重者可引起心内膜炎、脑膜炎和败血症，危害性较大。

真菌感染主要以抗真菌药物治疗为主[2-4]，目前临床上用于真菌病的药物主要有多烯类、氨基甲酸酯类和咪唑类等[5]。

本文将近几年国内外抗真菌药物的开发及临床应用情况综述如下。

1 抗真菌药物的发展历程及作用靶点抗真菌药物的发展大致可以分为3代：第1代，20世纪30年代末，从微生物灰黄青霉素发酵代谢产物中分离得到的灰黄霉素，用于抑制皮肤癣菌[6]，但对深部无效，而制霉菌素及两性霉素均属多烯大环内酯类，主要用于深部真菌的治疗；第2代为咪唑类，1944年首次报道了唑类化合物的抗真菌作用，主要包括1981年在美国上市的酮康唑口服制剂，克霉唑、咪康唑、益康唑；第3代为三唑类，包括1990～1992年开始在美国使用的氟康唑和伊曲康唑及1995～1996年上市的烯丙胺类药物特比萘芬等，抗真菌药物呈现向广谱、高效、低毒的方向发展。

目前，临床上应用的抗真菌药物，根据其作用靶点主要分为3类：一是作用于真菌细胞膜类药物，如损害细胞膜脂质结构和功能的多烯类抗生素（两性霉素B 及其纳米制剂和制霉素脂质体），作用于真菌细胞P450依赖酶的唑类如氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑等，作用于角鲨烯环氧化酶的丙烯胺类药物如特比萘芬等，以及作用于真菌细胞膜特有的鞘磷脂-肌醇磷脂神经酰胺，抑制肌醇磷脂神经酰胺合成的短柄霉素（aureobasidins ）、rustmicin （galbonolide B ）、多球壳菌素（myriocin ），脂黄菌素（lipoxamycin ）、鞘脂菌素（sphingofungins ）和绿啶菌素（vindofungins ）等；二是作用于真菌细胞壁类药物，如抑制细胞壁主要成分几丁质合成的尼柯霉素（nikkomycin ）以及2种新的抗真菌药物phellinsinA 和arthrichtin ，抑制β-（1，3）-D-葡聚糖合成的棘白素类似物，抑制甘露糖蛋白合成的贝纳霉素（benanomicin A ）、普拉霉素（pradimicin A ） ；三是抑制蛋白质合成的药物，如干扰DNA 、RNA 合成的5-氟胞嘧啶（5-fl ucytosine ）。

泊沙康唑预防或挽救性治疗血液病患者侵袭性真菌病的临床研究泊沙康唑属于新型广谱三唑类抗真菌药物，主要用于免疫缺陷患者侵袭性真菌病（IFD）的预防性治疗，被批准的适应证包括急性髓系白血病（AML）和骨髓增生异常综合征（MDS）化疗引起的中性粒细胞减少症患者及造血干细胞移植（HSCT）后发生移植物抗宿主病（GVHD）患者IFD的预防。

泊沙康唑具有广泛的抗菌活性，对念珠菌属、曲霉菌属，甚至既往唑类药物不敏感的接合菌属（如毛霉菌等）等均具有良好的作用，在国外已经得到广泛应用。

由于泊沙康唑在我国被批准应用于临床的时间较短（2013年6月批准注册），国内文献尚鲜见其用于IFD预防或治疗的临床报道。

我们回顾性分析25例接受泊沙康唑预防或挽救性治疗IFD的血液病患者的临床资料，对其疗效及安全性进行探讨。

1 资料与方法1.1 一般资料2014年2月至2015年2月共有25例血液病患者接受了泊沙康唑预防性或挽救性治疗，平均年龄32.6岁（16~ 64岁）。

其中18例接受了泊沙康唑预防性治疗，包括急性白血病患者8例[6例为AML, 2例为急性淋巴细胞白血病（ALL）]，均为化疗后严重骨髓抑制期（中性粒细胞计数<0.5×109/L）；HSCT患者10例，其中非血缘脐血移植7例，自体外周血干细胞移植（PBSCT）、人类白细胞抗原（HLA）相合同胞PBSCT及非血缘PBSCT各1例。

10例HSCT患者接受泊沙康唑预防性治疗主要是由于移植前3个月曾发生过侵袭性肺部真菌病（IPFD），经过伏立康唑治愈（7例）（即泊沙康唑二级预防）或出现Ⅲ～Ⅳ度急性GVHD(aGVHD）（3例）。

7例患者接受了泊沙康唑挽救性治疗，其中4例为HSCT患者，1例为极重型再生障碍性贫血患者，接受抗胸腺细胞球蛋白（ATG）、环孢素（CsA）免疫抑制治疗联合脐血输注，1例为ALL患者（化疗后骨髓抑制期间），1例为多发性骨髓瘤（MM）患者。

所有接受泊沙康唑挽救性治疗的患者均是在伏立康唑预防期间出现肺部真菌感染的突破或IPFD治疗无效（6例）或不耐受（1例）者。

㊃综述㊃新型广谱唑类抗真菌药艾沙康唑的研究进展赵旭初胡爱玲(秦皇岛市第一医院药学部,秦皇岛066000)ʌ关键词ɔ艾沙康唑;三唑类;侵袭性真菌病;抗真菌药物ʌ中图分类号ɔ R978.5ʌ文献标志码ɔ A ʌ文章编号ɔ1673-3827(2023)18-0265-05近年来,随着糖皮质激素㊁肿瘤化疗药㊁抗菌药物及免疫抑制剂等的广泛使用,侵袭性真菌感染(i n v a s i v e f u n g a l i n f e c t i o n,I F I)的发病率逐年上升,死亡率已超过50%[1]㊂高死亡率加上治疗药物选择的局限性导致全世界每年都有超过150万人死亡[2]㊂临床上将唑类㊁棘白菌素类㊁多烯类和嘧啶类作为治疗和预防I F I的主要药物㊂在唑类药物中,三唑类药物是最常用的系统性抗真菌药物,与多烯类相比,三唑类药物具有更好的耐受性和不良反应少的优势[3]㊂艾沙康唑作为最新的三唑类药物,于2015年被F D A批准用于治疗侵袭性曲霉病和毛霉病㊂此后,它的用途已扩大到治疗多种真菌感染和预防I F I㊂本综述拟针对艾沙康唑的作用机制㊁疗效和安全性及耐药情况进行总结㊂1药理学特征1.1作用机制艾沙康唑可抑制细胞色素P450介导的14α-羊毛甾醇的脱甲基酶,该酶可抑制真菌细胞膜上麦角甾醇的合成,从而引起真菌细胞膜结构和功能的改变,进而杀死细胞[4]㊂艾沙康唑结构分子中的一个侧链与真菌C Y P51蛋白有较高的亲和力,促使艾沙康唑具有更广的抗真菌活性,包括对其他三唑类药物耐药的真菌[5]㊂1.2药代动力学和药效学艾沙康唑以水溶性前药艾沙康唑硫酸酯的形基金项目:秦皇岛市科学技术研究与发展计划项目(N O. 202101A164)作者简介:赵旭初,女(汉族),硕士,主管药师.E-m a i l:z h a o x u c h u_ h a h a@126.c o m通信作者:胡爱玲,E-m a i l:h u a i l i n g1989@163.c o m 式给药,有口服和静脉两种给药方式,口服生物利用度高达98%,与其他三唑类药物不同,艾沙康唑的吸收不受食物摄入㊁胃酸分泌或黏膜炎的影响[6-7]㊂艾沙康唑的蛋白质结合率约99%,主要与白蛋白结合,具有较大的分布容积[4]㊂研究证明,艾沙康唑遵循剂量依赖性的药代动力学,在健康受试者中口服和静脉在给予相同剂量时,最大血药浓度分别出现在口服给药2~3h和静脉给药1h后,且个体差异很小[8-9]㊂艾沙康唑分布于大多数组织,包括脑㊁肝㊁肺和骨骼,临床数据显示艾沙康唑可用于治疗真菌性中枢神经系统感染[10]㊂在大鼠模型中,对艾沙康唑单剂量和日剂量的组织分布进行了研究,发现其组织渗透速度很快[11],V I T A L 试验将艾沙康唑用于治疗罕见真菌病或肾功能不全患者曲霉感染,V I T A L试验(n=150)包括侵袭性曲霉病患者(n=20)㊁侵袭性毛霉病患者(n= 37)和其他侵袭性真菌感染患者;S E C U R E试验研究艾沙康唑对侵袭性曲霉感染的治疗效果,S E-C U R E试验(n=527)包括由曲霉属或其他丝状真菌引起感染的患者,在确诊的I F I患者中,V I T A L 和S E C U R E试验显示出相似的药代动力学,受试者体内变异性最小,谷值水平分布狭窄[12-13],在肾衰竭患者的谷值水平中也发现了类似的结果[14]㊂随后的研究发现,接受肾脏替代治疗和体外膜氧合(E C MO)的患者药物水平存在差异,A n d r e s等发现肥胖㊁年龄小于18岁或有中度肝衰竭的患者血药浓度存在差异,需要进行治疗药物监测(T D M)[15-17]㊂目前,欧洲白血病感染会议(E C I L-6)指南和美国传染病协会的曲霉病指南均未推荐艾沙康唑需要进行常规T D M[18-19]㊂㊃562㊃中国真菌学杂志2023年6月第18卷第3期 C h i n J M y c o l,J u n e2023,V o l18,N o.3Copyright©博看网. All Rights Reserved.1.3体外活性体外活性数据表明,艾沙康唑具有广谱抗真菌活性,对酵母菌㊁霉菌和双相真菌等均有效㊂此外艾沙康唑对大多数念珠菌属也有效[20]㊂在一项比较伏立康唑和艾沙康唑对1677株念珠菌分离株的最低抑菌浓度(m i n i m u m i n h i b i t o r y c o n c e n t r a-t i o n,M I C)的研究中,发现两者的M I C值是相当的[21],S e i f e r t等[22]评估了296株来自血流感染的念珠菌分离株对两性霉素B㊁氟胞嘧啶㊁氟康唑㊁伊曲康唑㊁伏立康唑和艾沙康唑的体外活性,发现艾沙康唑的M I C值低于氟康唑,与两性霉素B㊁伊曲康唑和伏立康唑的活性相似㊂除念珠菌外,艾莎康唑对新生隐球菌和格特隐球菌也有体外活性[23-24]㊂艾沙康唑在侵袭性曲霉病的治疗中发挥着重要作用,研究发现,艾沙康唑的M I C50和M I C90与伏立康唑和泊沙康唑总体相近,但高于棘白素类药物㊂艾沙康唑对土曲霉显示出较强活性,该类真菌通常对两性霉素B抵抗[20]㊂在一份评估艾沙康唑对典型的耐唑类真菌病原体的体外活性报告中发现,尽管这些菌株对伏立康唑和伊曲康唑耐药,但对艾沙康唑仍然敏感[25]㊂有研究评估了临床分离的72个毛霉菌株对两性霉素B㊁泊沙康唑㊁伏立康唑和艾沙康唑的敏感性,所有分离株均对两性霉素B敏感,对伏立康唑耐药,对泊沙康唑和艾沙康唑部分敏感㊂值得注意的是,与泊沙康唑相比,对艾沙康唑敏感的分离株更多[26]㊂此外,艾莎康唑对镰刀菌也有一定的抑制活性,但还需要更多的体外研究数据支持[20]㊂1.4药物相互作用艾沙康唑是细胞色素氧化酶P4503A4 (C Y P3A4)的底物,因此该酶的抑制剂或诱导剂均可影响艾沙康唑的血药浓度㊂C Y P3A4的抑制药包括酮康唑和大剂量利托那韦,可导致艾沙康唑血药浓度升高,C Y P3A4的诱导药包括长效巴比妥类药物㊁利福平和卡马西平,可显著降低艾沙康唑的血药浓度,因此不建议与该类药物的联用[27]㊂艾沙康唑是C Y P3A4的中度抑制剂,可使西罗莫司㊁他克莫司㊁环孢素㊁秋水仙碱和地高辛等药物因代谢减少而浓度升高㊂K i e u等[28]对造血干细胞移植者中他克莫司或西罗莫司的浓度进行了研究,研究发现与艾沙康唑联用时,他克莫司或西罗莫司的浓度有所增加,应监测这些药物的浓度并酌情减量㊂2临床疗效2.1侵袭性曲霉病侵袭性曲霉病(i n v a s i v e a s p e r g i l l o s i s,I A)每年的发病率和死亡率均很高㊂据统计,患者感染I A后一年总生存率仅为25.4%[29]㊂伏立康唑作为治疗I A的标准药物,因其易发生不良反应和药物相互作用,临床应用受到一定限制㊂为了确认艾沙康唑对曲霉的临床疗效,S E C U R E试验对艾沙康唑与伏立康唑在侵袭性曲霉病患者中的治疗结果进行比较[30]㊂这是一项Ⅲ期㊁随机㊁双盲的临床试验,主要终点是接受至少一剂研究药物的患者在治疗第42天时的全因死亡率,非劣效性为10%㊂次要终点包括第84天的全因死亡率,第42天㊁第84天和治疗结束时的总体临床效果㊁真菌学和影像学反应,对这两种药物的安全性和耐受性也进行了研究㊂本试验共招募了527名侵袭性曲霉感染的患者㊂入组患者分别给予艾沙康唑或伏立康唑,艾沙康唑组(n=258,200m g每日1次),伏立康唑组(n=258,200m g每日2次)㊂结果分析发现,艾沙康唑和伏立康唑组患者42d全因死亡率(主要终点)分别为18.6%和20.2%,艾沙康唑不劣于伏立康唑㊂在治疗结束时两组患者的总体成功率(包括完全缓解和部分缓解),艾沙康唑和伏立康唑组分别为35.0%和36.4%,差异不明显㊂此外,艾沙康唑组的药物不良反应发生率明显低于伏立康唑组,因不良反应导致的治疗中断显著低于伏立康唑组㊂另一项关于慢性肺曲霉病患者长期接受治疗的研究中,发现了类似的结果㊂与接受伏立康唑治疗的患者相比,接受艾沙康唑治疗的患者不良反应发生率明显较少[31]㊂此后,美国㊁英国和瑞典的专家们利用经济模型对成本效益进行了研究,研究发现,与伏立康唑相比,艾沙康唑更节省成本㊂这些成本节省包括药物成本㊁不良事件成本和再入院等成本[32-34]㊂目前来自E C I L-6㊁欧洲临床微生物学和感染病学会㊁欧洲医学真菌学联合会的指南推荐将艾沙康唑作为血液系统恶性肿瘤患者I A的一线治疗药物[19,35]㊂美国传染病学会(I D S A)的I A治疗指南仍然推荐伏立康唑作为一线治疗药物[18]㊂2.2毛霉病毛霉病(i n v a s i v e m u c o r m y c o s i s,I M)是一种罕见的疾病,由于死亡率高达90%,因此必须及时㊃662㊃中国真菌学杂志2023年6月第18卷第3期 C h i n J M y c o l,J u n e2023,V o l18,N o.3Copyright©博看网. All Rights Reserved.做出诊断和治疗㊂治疗原则以抗真菌治疗和手术清创为主[36]㊂目前用于I M抗真菌治疗的药物有两性霉素B和泊沙康唑,这两种药物都有明显的毒性和不良反应㊂F D A根据V I T A L试验的研究结果,于2015年批准艾沙康唑用于I M的治疗㊂V I-T A L试验研究是一项单臂㊁开放性㊁非比较性研究,该项研究共招募了37名I M患者(其中59%合并血液系统恶性肿瘤,59%合并肺部疾病,35%接受过造血干细胞移植,27%有中性粒细胞减少症, 50%同时受累于其他部位),21名为初始治疗,16名为挽救治疗,艾沙康唑中位治疗时间为84d,用以评估艾沙康唑的治疗I M的有效性和安全性㊂将艾沙康唑初始治疗的患者与F u n g i S c o p e数据库的33名接受两性霉素B初始治疗的I M患者进行对照研究,结果显示,艾沙康唑和两性霉素B组患者42d的全因死亡率分别为33%和41%,84d的存活率分别为57%和50%,均无明显差异,因此艾沙康唑可用于I M的治疗且疗效与两性霉素B相当㊂与S E C U R E研究类似,V I T A L研究发现艾沙康唑耐受性优于两性霉素B,有7名患者能够将治疗时间延长至6个月以上[37]㊂该项研究也显示了艾沙康唑对镰刀菌㊁外瓶霉㊁阿萨希毛孢子菌等罕见真菌的活性[38]㊂其他一些病例报告也显示艾沙康唑可作为I M的抢救药物[39-41]㊂2.3念珠菌侵袭性念珠菌病(i n v a s i v e c a n d i d i a s i s,I C)在美国的发病率不断增加,I C患者的死亡率约为40%[42-43]㊂棘白菌素类作为一线治疗药物,仅限于静脉给药㊂A C T I V E试验是一项随机㊁双盲㊁非劣效性研究,分别比较了静脉序贯口服艾沙康唑方案(221例)和静脉卡泊芬净序贯口服伏立康唑方案(219例)治疗I C的有效性和安全性[44]㊂在研究主要终点(静脉药物治疗有效)评估中,两组的治疗成功率分别为60.3%和71.1%,因此与卡泊芬净相比,并未证明艾沙康唑治疗I C的非劣效性㊂两组在治疗后2周的总体有效率和存活率相似㊂在念珠菌血症患者中,两组血液中念珠菌的清除率是相似的㊂卡泊芬净组的复发性感染发生率略高㊂艾沙康唑组从静脉注射转为口服治疗的成功率为82.6%,卡泊芬净组为77.5%,这一发现推荐使用艾沙康唑作为I C的降级治疗药物[44]㊂3不良反应总的来说,与其他唑类药物相比,艾沙康唑的耐受性良好㊂最常见的不良反应包括恶心㊁呕吐和腹泻[9,21],通常不需要停止治疗㊂艾沙康唑可能发生肝毒性,治疗期间应监测患者的肝功能变化,与其他三唑类药物相比肝毒性的发生率低㊂在S E-C U R E试验中,伏立康唑组和艾沙康唑组的药物肝毒性发生率分别为10%和2%[30]㊂然而,与其他三唑类药物导致Q T间期延长不同,艾沙康唑可导致剂量依赖性Q T间期缩短[45]㊂一项对26名使用艾沙康唑治疗患者的Q T间期变化的评估发现,其中24名患者的Q T间期平均下降(7.4ʃ5.8)%[46]㊂因此,患有家族性Q T间期缩短的患者应避免使用艾沙康唑,目前其导致Q T间期缩短的原因仍不清楚[30]㊂4耐药性对氟康唑耐药的念珠菌容易对艾沙康唑耐药,因两者的耐药机制相似,反复接触唑类药物后可能会出现唑类耐药菌株㊂单一念珠菌菌株中可能存在多种耐药机制,并可能导致三唑类药物之间的交叉耐药,S a n g l a r d等[47-48]发现唑类药物治疗期间的临床失败案例应促使人们开始思考,正确选择可替代的抗真菌药物进而减少耐药菌株的出现㊂唑类药物在曲霉中的耐药机制主要是C y p51A基因的突变导致唑类药物靶酶的改变㊂其他潜在的机制包括外排泵和C y p51A启动子区域的突变[48]㊂体外数据支持具有C y p51A突变的曲霉分离物对艾沙康唑的交叉耐药性,这些突变也致使对其他唑类药物产生耐药性,例如伏立康唑[49]㊂毛霉不同菌种对艾沙康唑表现出不同程度的敏感性,建议在开始使用该药物治疗之前进行菌种鉴定和M I C 测定㊂5小结与其他抗真菌药物相比,艾沙康唑具有许多优势,包括同时具备静脉注射和口服制剂㊁具备广谱抗真菌活性和可预测的线性药动学性质,与其他三唑类药物相比,不良反应较少,艾沙康唑是伏立康唑治疗侵袭性曲霉病的绝佳替代品,疗效相当且安全性高㊂对于不能耐受泊沙康唑的患者,可以考虑使用艾沙康唑治疗㊂艾沙康唑也可作为毛霉病的降级和抢救治疗药物㊂尽管在治疗侵袭性念珠菌病方面没有发现它优于卡泊芬净,但当不能使用氟康唑时,它是一种口服降级疗法的选择㊂艾沙康唑㊃762㊃中国真菌学杂志2023年6月第18卷第3期 C h i n J M y c o l,J u n e2023,V o l18,N o.3Copyright©博看网. All Rights Reserved.在高危患者的抗霉菌预防中的作用尚不明确,这方面需要进一步研究㊂参考文献[1]B R OWN G D,D E N N I N G D W,G OW N A,e t a l.H i d d e nk i l l e r s:H u m a n f u n g a l i n f e c t i o n s[J].S c i T r a n s l M e d,2012, 4(165):165r v13.[2]B O N G OM I N F,G A G O S,O L A D E L E R O,e t a l.G l o b a la n d m u l t i-n a t i o n a l p r e v a l e n c e o f f u n g a l d i s e a s e s-e s t i m a t ep r e c i s i o n[J].J F u n g i(B a s e l),2017,3(4):57.[3]G A L L A G H E R J C,D O D D S A S H L E Y E S,D R E W R H,e ta l.A n t i f u n g a l p h a r m a c o t h e r a p y f o r i n v a s i v e m o u l d i n f e c t i o n s[J].E x p e r t O p i n P h a r m a c o t h e r,2003,4(2):147-164.[4]L I V E R MO R E J,H O P E W.E v a l u a t i o n o f t h e p h a r m a c o k i-n e t i c s a n d c l i n i c a l u t i l i t y o f i s a v u c o n a z o l e f o r t r e a t m e n t o f i n-v a s i v e f u n g a l i n f e c t i o n s[J].E x p e r t O p i n D r u g M e t a b T o x i-c o l,2012,8(6):759-765.[5]J E N K S J D,S A L Z E R H J,P R A T T E S J,e t a l.S p o t l i g h t o ni s a v u c o n a z o l e i n t h e t r e a t m e n t o f i n v a s i v e a s p e r g i l l o s i s a n dm u c o r m y c o s i s:D e s i g n,d e v e l o p m e n t,a n d p l a c e i n t h e r a p y[J].D r u g D e s D e v T h e r,2018,12:1033-1044.D O I:10.2147/D D D T.S145545.[6]S C HM I T T-HO F F MA N N A,D E S A I A,K OWA L S K I D,e ta l.I s a v u c o n a z o l e ab s o r p t i o n f o l l o w i n g o r a l a d m i n i s t r a t i o n i nh e a l t h y s u b j e c t s i s c o m p a r a b l e t o i n t r a v e n o u s d o s i n g,a n d i sn o t a f f e c t e d b y f o o d,o r d r u g s t h a t a l t e r s t o m a c h p H[J].I n t.J C l i n P h a r m a c o l T h e r,2016,54(8):572-580.[7]K O V A N D A L L,MA R T Y F M,MA E R T E N S J,e t a l.I m-p a c t o f m u c o s i t i s o n a b s o r p t i o n a n d s y s t e m i c d r u g e x p o s u r e o f i s a v u c o n a z o l e[J].A n t i m i c r o b A g e n t s C h e m o t h e r,2017, 61(6):e00101-17.[8]S C HM I T T-H O F F MA N N A,R O O S B,H E E P M,e t a l.S i n g l e-a s c e n d i n g-d o s e p h a r m a c o k i n e t i c s a n d s a f e t y o f t h e n o-v e l b r o a d-s p e c t r u m a n t i f u n g a l t r i a z o l e B A L4815a f t e r i n t r a-v e n o u s i n f u s i o n s(50,100,a n d200m i l l i g r a m s)a n d o r a l a d-m i n i s t r a t i o n s(100,200,a n d400m i l l i g r a m s)o f i t s p r o-d r u g,B A L8557,i n he a l t h y v o l u n t e e r s[J].A n t i m i c r o b A-g e n t s C h e m o t h e r,2006,50(1):279-285.[9]S C HM I T T-HO F F MA N N A,R O O S B,MA A R E S J,e t a l.M u l t i p l e-d o s e p h a r m a c o k i n e t i c s a n d s a f e t y o f t h e n e w a n t i-f u ng a l t r i a z o l e B A L4815a f t e r i n t r a v e n o u s i n f u s i o n a n d o r a la d m i n i s t r a t i o n o f i t s p r o d r u g,B A L8557,i n h e a l t h y v o l u n-t e e r s[J].A n t i m i c r o b A g e n t s C h e m o t h e r,2006,50(1): 286-293.[10] E V E R S O N N,S M I T H J,G A R N E R D.S u c c e s s f u l t r e a t-m e n t o f c o n t a m i n a t e d e p i d u r a l s t e r o i d a s s o c i a t e d f u n g a lm e n i g i t i s w i t h i s a u v c o n a z o l e.I n p r o c e e d i n g s o f t h e E u r o p e a nC o n g r e s s o f C l i n i c a l M i c r o b i o l o g y A n d I n f e c t i o u sD i s e a s e(E C C M I D)[J].A n n C l i n M i c r o b i o l A n t i m i c r o b,2022,21(1):42.[11] S C HM I T T-HO F F MA N N A H,K A T O K,T OWN S E N DR,e t a l.T i s s u e d i s t r i b u t i o n a n d e l i m i n a t i o n o f i s a v u c o n a z o l ef o l l o w i ng s i n g l e a n d r e p e a t o r a l-d o s e a d m i n i s t r a t i o n o f i s a v u-c o n a z o n i u m s u l f a t e t o r a t s[J].A n t i m i c r o b A g e n t s C h e-m o t h e r,2017,61(12):e01292-17.[12] K O V A N D A L L,D E S A I A V,L U Q,e t a l.I s a v u c o n a z o l ep o p u l a t i o n p h a r m a c o k i n e t i c a n a l y s i s u s i n g n o n p a r a m e t r i c e s-t i m a t i o n i n p a t i e n t s w i t h i n v a s i v e f u n g a l d i s e a s e(r e s u l t sf r o m t h e V I T A L s t u d y)[J].A n t i m i c r o b Ag e n t s Ch e m o t h-e r,2016,60(8):4568-4576.[13] K A I N D L T,A N D E S D,E N G E L H A R D T M,e t a l.V a r i a b i l-i t y a n d e x p o s u r e-r e s p o n s e r e l a t i o n s h i p s o f i s a v u c o n a z o l ep l a s m a c o n c e n t r a t i o n s i n t h e p h a s e3S E C U R E t r i a l o f p a-t i e n t s w i t h i n v a s i v e m o u l d d i s e a s e s[J].A n t i m i c r o b C h e-m o t h e r,2019,74(3):761-767.[14] T OWN S E N D R W,A K H T A R S,A L C O R N H,e t a l.P h a s eⅠt r i a l t o i n v e s t i g a t e t h e e f f e c t o f r e n a l i m p a i r m e n t o n i s a-v u c o n a z o l e p h a r m a c o k i n e t i c s[J].E u r J C l i n P h a r m a c o l, 2017,73(6):669-678.[15] Z U R L C,WA L L E R M,S C HWAM E I S F,e t a l.I s a v u c o n-a z o l e t r e a t m e n t i n a m i x e d p a t i e n t c o h o r t w i t h i n v a s i v e f u n-g a l i n f e c t i o n s:O u t c o m e,t o l e r a b i l i t y a n d c l i n i c a l i m p l i c a t i o n so f i s a v u c o n a z o l e p l a s m a c o n c e n t r a t i o n s[J].J F u n g i,2020,6(2):90.[16] Z H A O Y,S E E L H AMM E R T G,B A R R E T O E F,e t a l.A l t e r e d p h a r m a c o k i n e t i c s a n d d o s i n g o f l i p o s o m a l a m p h o t e r-i c i n B a n d i s a v u c o n a z o l e d u r i n g e x t r a c o r p o r e a l m e m b r a n e o x-y g e n a t i o n[J].P h a r m a c o t h e r a p y,2020,40(1):89-95.[17] A N D E S D,K O V A N D A L,D E S A I A,e t a l.I s a v u c o n a z o l ec o n c e n t r a t i o n i n r e a l-w o r ld p r a c t i c e:C o n s i s te n c y w i t h r e-s u l t s f r o m c l i n i c a l t r i a l s[J].A n t i m i c r o b A g e n t s C h e m o t h e r, 2018,62(7):e00585-18.[18] P A T T E R S O N T F,T HOM P S O N G R,D E N N I N G D W,e ta l.E x e c u t i v e s u mm a r y:p r a c t i c e g u i d e l i n e s f o r t h e d i a g n o s i sa n d m a n a g e m e n t o f a s p e r g i l l o s i s:2016u p d a t eb y t h e I n f e c-t i o u s D i s e a s e s S o c i e t y o f A m e r i c a[J].C l i n I n f e c t D i s,2016, 63(4):433-442.[19] T I S S O T F,A G R AWA L S,P A G A N O L,e t a l.E C I L-6g u i d e l i n e s f o r t h e t r e a t m e n t o f i n v a s i v e c a n d i d i a s i s,a s p e r g i l-l o s i s a n d m u c o r m y c o s i s i n l e u k e m i a a n d h e m a t o p o i e t i c s t e mc e l l t r a n s p l a n t p a t i e n t s[J].H a e m a t o l o g i c a,2017,102(3):433-444.[20] G U I N E A J,P E LÁE Z T,R E C I O S,e t a l.I n v i t r o a n t i f u n-g a l a c t i v i t i e s o f i s a v u c o n a z o l e(B A L4815),v o r i c o n a z o l e,a n df l u c o n a z o l e ag a i n s t1007i s o l a t e s o f z y g o m y c e t e,C a n d i d a,A s p e r g i l l u s,F u s a r i u m,a n d S c e d o s p o r i u m s p e c i e s[J].A n-t i m i c r o b A g e n t s C h e m o t h e r,2008,52(4):1396-1400. [21] A S T V A D K M T,H A R E R K,A R E N D R U P M C.E v a l u a-t i o n o f t h e i n v i t r o a c t i v i t y o f i s a v u c o n a z o l e a n d c o m p a r a t o r v o r i c o n a z o l e a g a i n s t2635c o n t e m p o r a r y c l i n i c a l C a n d i d a a n dA s p e r g i l l u s i s o l a t e s[J].C l i n M i c r o b i o l I n f e c t,2017,23(11):882-887.[22]S E I F E R T H,A U R B A C H U,S T E F A N I K D,e t a l.I n v i t r oa c t i v i t i e s o f i s a v u c o n a z o l e a n d o t h e r a n t i f u n g a l a g e n t s a g a i n s tc a nd i d a b l o o d s t re a m i s o l a t e s.a n t i m i c r o b[J].A g e n t s C h e-m o t h e r,2007,51(5):1818-1821.[23] E S P I N E L-I N G R O F F A,C H OWD HA R Y A,G O N Z A L E Z GM,e t a l.M u l t i c e n t e r s t u d y o f i s a v u c o n a z o l e M I C d i s t r i b u-t i o n s a n d e p i d e m i o l o g i c a l c u t o f f v a l u e s f o r t h e C r y p t o c o c c u s n e o f o r m a n s-C r y p t o c o c c u s g a t t i i s p e c i e s c o m p l e x u s i n g t h eC L S I M27-A3b r o t h m i c r o d i l u t i o n m e t h o d[J].A n t i m i c r o b㊃862㊃中国真菌学杂志2023年6月第18卷第3期 C h i n J M y c o l,J u n e2023,V o l18,N o.3Copyright©博看网. All Rights Reserved.A g e n t s C h e m o t h e r,2015,59(1):666-668.[24] O S E I S E K Y E R E J.C a n d i d a a u r i s:A s y s t e m a t i c r e v i e wa n d m e t a-a n a l y s i s o f c u r r e n t u p d a t e s o n a n e m e r g i n g m u l t i-d r u g-re s i s t a n t p a t h o g e n[J].M i c r o b i o l o g y o p e n,2018,7(4):e00578.[25] D A T T A K,R H E E P,B Y R N E S E,e t a l.I s a v u c o n a z o l e a c-t i v i t y a g a i n s t A s p e r g i l l u s l e n t u l u s,N e o s a r t o r y a u d a-g a w a e,a n d C r y p t o c o c c u s g a t t i i,e m e r g i n g f u n g a l p a t h o g e n sw i t h r e d u c e d a z o l e s u s c e p t i b i l i t y[J].J C l i n M i c r o b i o l,2013, 51(9):3090-3093.[26] A R E N D R U P M C,J E N S E N R H,M e l e t i a d i s,J.I n v i t r oa c t i v i t y o f i s a v u c o n a z o l e a n d c o m p a r a t o r s a g a i n s t c l i n i c a l i s o-l a t e s o f t h e M u c o r a l e s o r d e r[J].A n t i m i c r o b A g e n t s C h e-m o t h e r,2015,59(12):7735-7742.[27] A s t e l l a s P h a r m a U S&I n c.C R E S E M B A(i s a v u c o n a z o n i u m_s u l f a t e)P r e s c r i b i n g i n f o r m a t i o n[R/O L].[2020-9-30].h t-t p s://w w w.a c c e s s d a t a.f d a.g o v/d r u g s a t f d a_d o c s/l a b e l/ 2015/207500O r i g1s000l b l.p d f.[28] K I E U V,J H A N G I A N I K,D A DWA L S,e t a l.E f f e c t o f i s a-v u c o n a z o l e o n t a c r o l i m u s a n d s i r o l i m u s s e r u m c o n c e n t r a t i o n si n a l l o g e n e i c h e m a t o p o i e t i c s t e m c e l l t r a n s p l a n t p a t i e n t s:Ad r u g-d r u g i n te r a c t i o n s t u d y[J].T r a n s p l I nf e c t D i s,2019,21(1):e13007.[29] K O N T O Y I A N N I S D P,MA R R K A,P A R K B J,e t a l.P r o-s p e c t i v e s u r v e i l l a n c e f o r i n v a s i v e f u n g a l i n f e c t i o n s i n h e m a t o-p o i e t i c s t e m c e l l t r a n s p l a n t r e c i p i e n t s,2001-2006:O v e r v i e wo f t h e t r a n s p l a n t-a s s o c i a t e d i n f e c t i o n s u r v e i l l a n c e n e t w o r k(T R A N S N E T)d a t a b a s e[J].C l i n I n f e c t D i s,2010,50(8): 1091-1100.[30] MA E R T E N S J A,R A A D I I,MA R R K A,e t a l.I s a v u c o n-a z o l e v e r s u s v o r i c o n a z o l e f o r p r i m a r y t r e a t m e n t o f i n v a s i v em o u l d d i s e a s e c a u s e d b y A s p e r g i l l u s a n d o t h e r f i l a m e n t o u sf u ng i(S E C U R E):A ph a s e3,r a n d o mi s e d-c o n t r o l l e d,n o n-i n f e r i o r i t y t r i a l[J].L a n c e t,2016,387(10020):760-769.[31] B O N G OM I N F,MA G U I R E N,MO O R E C B,e t a l.I s a v u-c o n a z o l e a nd v o r i c o n a z o lef o r t h e t r e a t m e n t o f c h r o n i c p u l-m o n a r y a s p e r g i l l o s i s:A r e t r o s p e c t i v e c o m p a r i s o n o f r a t e s o fa d v e r s e e v e n t s[J].M y c o s e s,2019,62(3):217-222.[32] H A R R I N G T O N R,L E E E,Y A N G H,e t a l.C o s t-e f f e c t i v e-n e s s a n a l y s i s o f i s a v u c o n a z o l e v s.v o r i c o n a z o l e a s f i r s t-l i n e t r e a t m e n t f o r i n v a s i v e a s p e r g i l l o s i s[J].A d v T h e r,2017,34(1):207-220.[33] F L O R O S L,P A G L I U C A A,T A I E A A,e t a l.T h e c o s t-e f-f e c t i v e n e s s o f i s a v u c o n a z o l e c o m p a r e d t o t h e s t a n d a r d o f c a r ei n t h e t r e a t m e n t o f p a t i e n t s w i t h i n v a s i v e f u n g a l i n f e c t i o np r i o r t o d i f f e r e n t i a l p a t h o g e n d i a g n o s i s i n t h e U n i t e d K i n g-d o m[J].J Me d E c o n,2020,23(1):86-97.[34] F L O R O S L,K U E S S N E R D,P O S T HUMU S J,e t a l.C o s t-e f f e c t i v e n e s s a n a l y s i s o f i s a v u c o n a z o l e v e r s u s v o r i c o n a z o l ef o r t h e t r e a t m e n t o f p a t i e n t s w i t h p o s s i b l e i n v a s i v e a s p e rg i l-l o s i s i n S w e d e n[J].B M C I n f e c t D i s,2019,19(1):134.[35] U L L MA N N A J,A G U A D O J M,A R I K A N-A K D A G L I S,e t a l.D i a g n o s i s a n d m a n a g e m e n t of A s p e rg i l l u s d i s e a s e s:E x e c u t i v e s u mm a r y o f t h e2017E S C M I D-E C MM-E R Sg u i d e l i n e[J].C l i n M i c r o b i o l I n f e c t,2018,24(S u p p l1):e1-e38.[36] P E T R I K K O S G,S K I A D A A,L O R T HO L A R Y O,e t a l.E p i d e m i o l o g y a n d c l i n i c a l m a n i f e s t a t i o n s o f m u c o r m y c o s i s[J].C l i n I n f e c t D i s,2012,54(S u p p l1):S23-S34.[37] P E R F E C T J R,C O R N E L Y O A,H E E P M,e t a l.I s a v u c o n-a z o l e t r e a t m e n t f o r r a r e f u n g a l d i s e a s e s a n d f o r i n v a s i v e a s-p e r g i l l o s i s i n p a t i e n t s w i t h r e n a l i m p a i r m e n t:C h a l l e n g e s a n d l e s s o n s o f t h e V I T A L t r i a l[J].M y c o s e s,2018,61(7): 420-429.[38] MA R T Y F M,O S T R O S K Y-Z E I C HN E R L,C O R N E L Y OA,e t a l.V I T A L a n d f u n g i s c o p e m u c o r m y c o s i s i n v e s t i g a t o r s.i s a v u c o n a z o l e t r e a t m e n t f o r m u c o r m y c o s i s:A s i n g l e-a r mo p e n-l a b e l t r i a l a n d c a s e-c o n t r o l a n a l y s i s[J].L a n c e t I n f e c tD i s,2016,16(7):828-837.[39] A S H K E N A Z I-HO F F N U N G L,B I L A V S K Y E,L E V Y I,e ta l.I s a v u c o n a z o l e a s s u c c e s s f u l s a l v a g e t h e r a p y f o r m u-c o r m y c o s i s i n p ed i a t r i c p a t ie n t s[J].P e d i a t r I nf e c t D i s,2020,39(8):718-724.[40]I L H A R C O M,P E R E I R A C M,MO R E I R A L,e t a l.R h i-n o o r b i t a l m u c o r m y c o s i s i n t h e i mm u n o c o m p e t e n t:e x p e r i-e n c e w i t h i s a v u c o n a z o l e[J].I D C a s e s,2019,18:e00591.D O I:10.1016/j.i d c r.2019.e00591.[41] S HA F I Q M,A L I Z,U K A N I R,e t a l.I s a v u c o n a z o l e:Ap r o m i s i n g s a l v a g e t h e r a p y f o r i n v a s i v e m u c o r m y c o s i s[J].C u r e u s,2018,10(4):e2547.[42] R I C O T T A E E,L A I Y L,B A B I K E R A,e t a l.I n v a s i v ec a nd i d i a s i s s pe c i e s d i s t r i b u t i o n a n d t r e n d s,U n i t e d S t a t e s[J].I n f e c t D i s,2021,223(7):1295-1302.[43] P F A L L E R M A,D I E K E MA D J.E p i d e m i o l o g y o f i n v a s i v ec a nd i d i a s i s:A pe r s i s t e n t p u b l i c h e a l t h p r o b l e m[J].C l i n M i-c r o b i o l R e v,2007,20(1):133-163.[44] K U L L B E R G B J,V I S C O L I C,P A P P A S P G,e t a l.I s a v u-c o n a z o l e v e r s u s c a s p o f u n g i n i n t h e t r e a t m e n t o f c a nd i de m i aa n d o t h e r i n v a s i v e c a n d i d a i n f e c t i o n s:T h e A C T I V E t r i a l[J].C l i n I n f e c t D i s,2019,68(12):1981-1989. [45] K E I R N S J,D E S A I A,K OWA L S K I D,e t a l.Q T i n t e r v a ls h o r t e n i n g w i t h i s a v u c o n a z o l e:I n v i t r o a n d i n v i v o e f f e c t s o n c a r d i a c r e p o l a r i z a t i o n[J].C l i n P h a r m a c o l T h e r,2017,101(6):782-790.[46]M E L L I N G HO F F S C,B A S S E T T I M,DÖR F E L D,e t a l.I s a v u c o n a z o l e s h o r t e n s t h e Q T i n t e r v a l[J].M y c o s e s,2018,61(4):256-260.[47] W I L S O N D T,D I MO N D I V P,J O H N S O N S W,e t a l.R o l eo f i s a v u c o n a z o l e i n t h e t r e a t m e n t o f i n v a s i v e f u n g a l i n f e c t i o n s[J].T h e r C l i n R i s k M a n a g,2016,12:1197-1206.D O I:10.2147/T C R M.S90335.e C o l l e c t i o n2016.[48]S A N G L A R D D,C O S T E A T.A c t i v i t y o f i s a v u c o n a z o l e a n do t h e r a z o l e s a g a i n s t c a n d i d a c l i n i c a l i s o l a t e s a n d y e a s t m o d e l s y s t e m s w i t h k n o w n a z o l e r e s i s t a n c e m e c h a n i s m s[J].A n t i-m i c r o b A g e n t s C h e m o t h e r,2015,60(1):229-238.[49]JØR G E N S E N K M,A S T V A D K M T,H A R E R K,e t a l.E U C A S T s u s c e p t i b i l i t y t e s t i n g o f i s a v u c o n a z o l e:M I C d a t af o r c o n t e m p o r a r y c l i n i c a l m o l d a n d y e a s t i s o l a t e s[J].A n t i-m i c r o b A g e n t s C h e m o t h e r,2019,63(6):e00073-19.[收稿日期]2022-07-01[本文编辑]陈雪红㊃962㊃中国真菌学杂志2023年6月第18卷第3期 C h i n J M y c o l,J u n e2023,V o l18,N o.3Copyright©博看网. All Rights Reserved.。

曲霉菌对唑类抗真菌药物的耐药机制研究进展喻玮;楼亚玲;裘云庆;潘红英【摘要】侵袭性曲霉病是由致病曲霉菌引起的危及生命的真菌感染,主要致病菌为烟曲霉,而唑类抗真菌药物是临床治疗的首选.目前己上市的唑类抗真菌药物包括伊曲康唑,伏立康唑,泊沙康唑和伊沙康唑.然而,流行病学研究发现曲霉菌对唑类抗真菌药物的耐药率呈逐年上升趋势,给临床治疗造成了威胁.其中,Cyp51A蛋白突变、外排系统高表达以及环境耐药机制等多种因素都参与唑类抗真菌药物的耐药.因此,本文综述近年来有关曲霉菌对唑类抗真菌药物的耐药机制,以期为耐药监测、耐药菌控制和新药研发提供理论依据.【期刊名称】《中国抗生素杂志》【年(卷),期】2018(043)007【总页数】5页(P801-805)【关键词】曲霉菌;唑类抗真菌药物耐药;Cyp51;Cdr1B;串联重复【作者】喻玮;楼亚玲;裘云庆;潘红英【作者单位】浙江省人民医院,杭州医学院附属人民医院,杭州310003;浙江大学医学院附属第一医院传染病诊治国家重点实验室,感染性疾病诊治协同创新中心,杭州310003;浙江大学医学院附属第一医院传染病诊治国家重点实验室,感染性疾病诊治协同创新中心,杭州310003;浙江省人民医院,杭州医学院附属人民医院,杭州310003【正文语种】中文【中图分类】R519.8;R978.1近30年来，真菌感染的发病率呈逐年上升趋势，造成的临床危害日益增大，这主要与接受造血干细胞和实体器官移植及免疫抑制治疗的患者数量增加有关[1]。

在丝状真菌感染中，曲霉菌是最常见的病原菌。

目前可用于治疗曲霉菌感染的抗真菌药物分为唑类、多烯类、棘白菌素类和嘧啶类4类。

其中，唑类是治疗和预防曲霉菌感染的首选药物。

然而，自1997年首次报道伊曲康唑耐药烟曲霉以来，曲霉菌的耐药率在世界范围内逐年增加[2-4]。

有关研究认为，曲霉菌感染患者在长期暴露于亚致死浓度的唑类抗真菌药物后，会明显导致耐药菌的出现[5]。

新型抗真菌药简介当前真菌感染治疗面临很多挑战，侵袭性真菌感染死亡率居高不下、抗真菌药物的耐药性逐渐上升、多重耐药和高致死率的“超级真菌”的出现、抗真菌治疗疗程长、可选用的联合治疗方案有限以及抗真菌药物的安全性及药物相互作用问题等等。

再加上抗真菌药物的可及性相对较差，新型抗真菌药物具有巨大市场需求。

抗真菌药物近些年来有较好的发展，全球范围内新作用机制及新型抗真菌药物不断出现。

王明贵教授谈到，在中国，近年上市或即将上市的抗真菌药物也相对较多。

近年中国上市的抗真菌新药原研泊沙康唑在2022年之前的适应证为预防真菌感染，其混悬液、片剂和注射剂分别于2013、2018和2021年上市。

2022年3月原研泊沙康唑的片剂及注射剂被批准用于治疗侵袭性曲霉菌病。

国产泊沙康唑于2021年4月上市了片剂和注射剂，用于预防曲霉及念珠菌感染。

原研艾沙康唑胶囊于2021年12月被批准上市，用于治疗侵袭性曲霉病、毛霉病。

注射用艾沙康唑也于2022年6月获批上市。

除了艾沙康唑，毛霉病也可选择两性霉素B类进行药物治疗。

两性霉素B去氧胆酸盐不良反应较大，两性霉素B含脂制剂可使与输注相关的不良反应和肾毒性明显减少。

国产两性霉素B胆固醇硫酸酯复合物（ABCD）于2021年3月正式上市，用于治疗各类真菌病，同年该药进入医保国谈品种。

除此之外，原研脂质体两性霉素B（L-AMB）目前也处于审批当中。

正在进行或即将开展Ⅲ期临床试验的抗真菌新药目前也有一些其他药物在中国正在进行或者即将进入Ⅲ期临床试验中。

Rezafungin属于棘白菌素类药物，在国内的临床试验已经开展一段时间。

Ibrexafungerp（艾瑞芬净，IBX）作为首个全新三萜类结构的糖原合成酶抑制剂，其虽然为棘白菌素的衍生物，但IBX也可视为新作用机制的第四代抗真菌类药物。

IBX治疗念珠菌阴道炎疗效好，复发率低。

Fosmanogepix是一种新作用机制的抗真菌药物，对于曲霉病和毛霉病都可起到治疗效果，未来也将在中国开展临床试验。

• 222•第 44 卷第 1期2021 年 1月名袷卞河元Drug Evaluation Research Vol. 44 No. 1January 2021泊沙康唑药动学及其治疗药物监测方法研究进展叶珍洁，吴灵洁，张晓颖，郑玲‘福建医科大学盂超肝胆医院，福建福州350025摘要：泊沙康唑作为第二代三唑类抗真菌药物，其抗菌谱广、抗菌作用强、耐受性好，因而受到临床广泛关注。

泊沙康 唑口服制剂达峰时间为3〜5 h,血浆蛋白结合率高达98%,其体内药物代谢受食物、用药方案、药物相互作用等因素影响，导致个体间血浆药物浓度变异性大，而泊沙康唑血浆药物浓度与其临床疗效密切相关，故推荐临床开展泊沙康唑治疗药物 监测，以保证其稳态谷浓度大于有效浓度。

目前常用于泊沙康唑浓度检测的方法有微生物检定法、化学荧光法及色谱法，其中液相色谱串联质谱法灵敏、准确、简单，为药物浓度检测“金标准”。

关键词：泊沙康唑；药动学；治疗药物监测：侵袭性真菌感染病；检测方法中图分类号：R978.5文献标志码：A文章编号：1674-6376(2021)01-0222-07D O I：10.7501/j.issn.1674-6376.2021.01.031Advances research on pharm acokinetics and therapeutic d ru g m onitoring of posaconazoleYE Zhenjie,WU Lingjie,ZHANG Xiaoying,ZHENG LingM e n g c h a o hepatobiliary hospital o f F u jian m e d i c a l university, F u z h o u 350025, C h i n aAbstract: A s a s e c o n d g e n e ration o f triazole antifungal drug, p o s a c o n a z o l e h a s b e e n w i d e l y u s e d in clinic b e c a u s e o f its w i d e antibacterial s p e c t r u m, strong antimicrobial activity a n d g o o d tolerance. T h e /maxo f p o s a c o n a z o l e is 3 — 5 h, a n d the b i n d i n g rate o fp l a s m a protein w a s u p to 98%.H o w e v e r,the p h a r m a c o k i n e t i c s o f p o s a c o n a z o l e are easily affected b y food, d r u g r e g i m e n,d r u g interaction a n d other factors, resulting in great variability o f d r u g c o n centration in p l a s m a a m o n g individuals, a n d d r u g concentration o f p o s a c o n a z o l e is closely related to its clinical efficacy. Therefore, i t is r e c o m m e n d e d to carry out therapeutic d r u g m o n i t o r i n g o fp o s a c o n a z o l e.A t present, the c o m m o n l y u s e d m e t h o d s for the detection o f p o s a c o n a z o l e c o n centration include m i c r o b i a l assay, c h e m i c a l f l u o r escence a n d c h r o m a t o g r a p h y. A m o n g t h e m,liquid c h r o m a t o g r a p h y t a n d e m m a s s s p e c t r o m e t r y is sensitive, accurate a n d simple, a n d is the "g o l d standard" for the detection o f d r u g concentration.Key words: p o s a c o n a z o l e; p h a r m a c o k i n e t i c s; therapeutic d r u g m o n i t o r i n g; invasive fungal disease; detection m e t h o d近年来，随着广谱抗生素、抗肿瘤药物、免疫抑 制剂的大量应用，放射治疗和侵袭性操作的广泛开 展以及获得性免疫缺陷患者的急速增加，侵袭性真 菌感染病（invasive fungal disease，IFD)发病率逐年 上升，侵袭性真菌感染己成为艾滋病及肿瘤等疾病 重要致死因素之一[1]。

真菌的药敏试验进展和前景（完整版）摘要随着介入操作和免疫治疗发展、临床医师意识增强和实验室检测能力提高，侵袭性真菌病（IFD）的发病率和诊断水平均有上升。

新的抗真菌药如泊沙康唑、棘白霉素类上市，给治疗带来更多选择。

然而，抗真菌药物的耐药现象屡有报道。

因此，临床对真菌药敏试验的需求日益增加。

本期新版《血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则(第六次修订版)》（下称原则）增加了真菌药敏试验部分，以期为IFD的治疗提供参考依据。

正文随着介入操作和免疫治疗发展、临床医师意识增强和实验室检测能力提高，侵袭性真菌病（IFD）的发病率和诊断水平均有上升。

新的抗真菌药如泊沙康唑、棘白霉素类上市，给治疗带来更多选择。

然而，抗真菌药物的耐药现象屡有报道。

光滑念珠菌在棘白菌素类治疗过程中出现了获得性耐药，烟曲霉对临床治疗用的三唑类交叉耐药，耐药率达5.8%，令人警醒。

被称为“超级真菌”的耳念珠菌通常多重耐药，其造成的院内感染暴发成为全球威胁。

因此，临床对真菌药敏试验的需求日益增加。

本期新版《血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则（第六次修订版）》（以下简称原则）增加了真菌药敏试验部分，以期为IFD的治疗提供参考依据［1］。

真菌的药敏试验主要目的在于：（1）提供可重复、可靠的结果指示不同抗真菌药物的活性；（2）检测结果宜与体内活性一致，有助于预测治疗结果；（3）检测治疗过程中耐药性的发展；（4）筛选体外有活性的新药。

然而，由于真菌的生长速度慢、形态各异，真菌的药敏试验远较细菌复杂。

接种菌量、孵育时间、孵育温度、培养基类型、终点的判读、人员经验等众多因素都极大影响检测结果。

只有严格限制各种可变因素，标化检测流程，才能使不同实验室的检测结果具有可比性。

为此，美国临床和实验室标准化协会（CLSI）和欧洲抗菌药物敏感试验委员会（EUCAST）均对真菌药敏试验的方法学进行了严格限定，将微量肉汤稀释法作为真菌药敏试验的参考方法，但操作细节不同［2］。

• 108•现物医学 Progress in Modern Biomedicine VoL21 NO.l JAN*2021doi: 10.13241 /ki.p m b.2021.01.023泊沙康唑在预防恶性血液病患者侵袭性真菌病中的应用研究*郎涛徐艳芳王增胜王一淳李蒙蒙李燕△(新疆维吾尔自治区人民医院血液病科新疆乌鲁木齐830001)摘要目的：研究泊沙康唑在预防恶性血液病患者侵袭性真菌病中的应用效果方法：选取我院2018年1月~2019年9月收治的 50例恶性血液病患者，按照随机数余数分组法分为采取泊沙康唑预防的泊沙康唑组以及采取伊曲康唑预防的伊曲康唑组各25 例，对两组预防效果进行对比。

结果：泊沙康唑组预防治疗成功率为84.00%(21/25)，显著高于伊曲康唑组的68.00%( 17/25),侵 袭性真菌病发生率为4.00 %(1/25),显著低于伊曲康唑组的16.00 %(4/25)(P<0.05);给药前两组炎性细胞因子差异无统计学意 义(/>>0.05),给药结束后均较本组给药前降低(P<0.05),组间比较泊沙康唑组均低于伊曲康唑组(P C0.05);泊沙康唑组治疗期 间不良反应发生率为8.00 %(2/25),伊曲康唑组治疗期间不良反应发生率为20.00 %(5/25),两组不良反应发生率对比无统计学 意义(P>0.05)。

结论:在预防恶性血液病患者侵袭性真菌病中泊沙康唑效果更佳且安全性高，可作为优选用药方案推广使用。

关键词：恶性血液病;侵袭性真菌病；泊沙康吐;伊曲康唆中图分类号:R519;R55文献标识码:A文章编号：1673-6273(2021)01-108-04Study on the Application of Posaconazole in the Prevention of Invasive Mycosis in Patients with Malignant Hematological Diseases*LANG Tao, X U Yan-fang, WANG Zeng-sheng, WANG Yi-chun, LI Meng-meng, LI Yarf^ (Department o f H ematology, People's Hospital o f X injiang Uygur Autonomous Region, Urumqi, Xinjiang, 830001, China)A B S T R A C T Objective: To study the effect of posaconazole i n the prevention of invasive mycosis i n patients with malignant hematological diseases. Methods: Fifty patients with malignant hematological diseases treated in our hospital from January 2018 to September 2019 were randomly divided into Poisson conazole group (n=25) and itraconazole group (n=25). The preventive effects of the two groups were compared.Results:The success r ate of preventive treatment i n the posaconazole group was 84.00 %(21/25), which was significantly higher than the 68.00 %(17/25) of the itraconazole group,and the incidence of invasive fungal disease was 4.00 %(1/25), significantly lower than that 16.00 %(4/25) of the itraconazole group (P<0.05). There was no significant difference in inflammatory cytokines between the two groups before administration.(/)>0.05), after the administration was lower than that before the administration of t h i s group (P<0.05), compared between the groups,the posaconazole group was lower than the itraconazole group (P<0.05). The incidence of adverse reactions during the treatment of posaconazole group was 8.00 %(2/25), and the incidence of adverse reactions during treatment of itraconazole group was 20.00 %(5/25). The incidence of adverse reactions between the two groups was not s t a t i s t i c a l l y significant (P>0.05). Conclusion: Posaconazole has better effect and high safety in the prevention of invasive mycosis in patients with malignant hematology.Key words:Malignant hematological disease;Invasive mycosis;Posaconazole;ItraconazoleChinese Library Classification(C L C):R519; R55 Document code: AArticle ID: 1673-6273(2021)01-108-04i/. —^刖目恶性血液病已经成为临床中较为常见的一类病症类型，除 了常见的白血病外，再生障碍性贫血、骨髓异常增生综合征、浆 细胞肿瘤如多发性骨髓瘤、淋巴瘤、恶性组织细胞增生症等亦 属于此类疾病范畴m。

评价泊沙康唑预防血液系统疾病患者粒细胞缺乏期侵袭性真菌病的效果徐宵寒;张路;段明辉【期刊名称】《中国感染控制杂志》【年(卷),期】2017(16)1【摘要】目的评价泊沙康唑作为血液系统疾病患者粒细胞缺乏期侵袭性真菌病(IFD)预防用药的疗效和安全性.方法通过回顾性分析北京某院2014-2015年18例血液系统疾病患者在粒细胞缺乏期应用泊沙康唑单药预防IFD的病历,评价其疗效和安全性.结果 18例患者中,预防用药期间无1例出现临床诊断或确诊IFD,无1例因严重不良反应停用泊沙康唑.2例急性髓系白血病(AML)患者因肺部感染死亡,其中1例在预防用药第12天痰培养出嗜麦芽窄食单胞菌,另1例在预防用药第14天痰培养出大肠埃希菌.其余患者均坚持预防用药至粒细胞计数恢复,随访至预防用药100 d后无死亡.预防用药期间最低外周血中性粒细胞计数为(0.00～0.27)×109/L,中位数为0.02×109/L;泊沙康唑预防用药持续时间为8～27 d,中位数为16 d;无IFD突破以及合并全身性使用其他抗真菌药者,100日内全因死亡2例(11.1％);未出现2级及以上肝功能异常、2级及以上肾功能异常以及QTc延长等不良反应.结论应用泊沙康唑预防该组血液系统疾病患者粒细胞缺乏期IFD有效,也未出现严重不良反应.%Objective To evaluate the prophylactic efficacy and safety of posaconazole against invasive fungal disease(IFD)in hematologic patients with neutropenia.Methods Medical records of 18 hematologic patients with neutropenia received posaconazole for preventing IFD in a Beijing hospital between 2014 and 2015,the efficacy and safety wasevaluated.Results There was no clinical diagnosis or confirmed diagnosis of IFD among 18 patients during posaconazole prophylaxis period,none of patients stopped posaconazole due to severe adverse reaction.Two patients with acute myeloid leukemia(AML) died of pulmonary infection,1 of whom isolated Stenotrophomonas maltophilia from sputum culture on the 12th day of posaconazole prophylaxis,the other isolated Escherichia coli from sputum culture on the 14th day of posaconazole prophylaxis.Other patients all adherence to posaconazole prophylaxis until granulocyte count recovered,patients were followed up until 100 days medication,no death occurred.The lowest peripheral neutrophil count was(0.00-0.27) x 109/L during posaconazole prophylaxis period,with the median of 0.02 x 109/L;the duration of posaconazole prophylaxis was 8-27days,with the median of 16 days;among patients without IFD breakthrough or received systemic use of other antifungal agents,there were 2 (11.1％) all-cause death within 100 days;there were no adverse reaction,such as liver function abnormalities≥grade 2 and kidney function abnormalities≥grade 2,as well as QTc prolongation.Conclusion Posaconazole is effective for preventing IFD in hematologic patients with neutropenia,adverse reaction is rare.【总页数】5页(P32-35,57)【作者】徐宵寒;张路;段明辉【作者单位】中国医学科学院北京协和医院,北京100730;中国医学科学院北京协和医院,北京100730;中国医学科学院北京协和医院,北京100730【正文语种】中文【中图分类】R519;R733【相关文献】1.泊沙康唑预防再生障碍性贫血移植患者侵袭性真菌病的临床观察 [J], 黎宇苗;王顺清;周铭;吴亮亮;王彩霞;毛平;张玉平2.泊沙康唑对造血干细胞移植患者侵袭性真菌病的预防作用 [J], 杨艳梅;史克倩;杨同华;陆智祥;辜学忠;陈枫煜3.泊沙康唑用于造血干细胞移植中一级预防侵袭性真菌病的效果及安全性 [J], 魏志杰;岳冠岚;高康;杨荣4.泊沙康唑预防恶性血液病化疗后粒细胞减少期患儿真菌感染的疗效研究 [J], 高海丽;刘炜5.泊沙康唑与氟康唑或伊曲康唑预防治疗中性粒细胞减少症的比较 [J], 魏宇宁因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。