瑞舒伐他汀钙片技术文件加入包材最终版

生效日期：2009.6.30颁发部门：研发中心瑞舒伐他汀钙片技术文件目的：明确瑞舒伐他汀钙片生产技术文件，为该产品制定生产工艺规程、质量标准、检验规程、SOP等生产验证提供依据。

范围：适用于瑞舒伐他汀钙片。

引用文件：SOPC01013“产品技术文件编修订规定”SOPR01001“产品设计和开发管理程序”内容：1. 产品名称及概述：1.1 产品名称：1.1.1 通用名称：瑞舒伐他汀钙片1.1.2 英文名：Rosuvastatin Calcium Tablets1.1.3 主要成分：瑞舒伐他汀钙生效日期：2009.6.30 1.1.4 化学名：双-[（E）-7-[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基（甲磺酰基）氨基]-嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐（2：1）瑞舒伐他汀钙结构式：1.1.5 分子式及分子量：（C22H27FN3O6S）2Ca，分子量：1001.151.2产品理化特性、性状、规格及MSDS文件等1.2.1 产品理化特性、性状、规格瑞舒伐他汀钙原料为白色或类白色粉末，无臭。

在二甲亚砜中易溶，在乙腈或甲醇中略溶，在乙醇或水中微溶。

瑞舒伐他汀钙片为薄膜衣片，除去薄膜衣后显白色或类白色，其规格为5 mg、10mg、20mg，含瑞舒伐他汀应为标示量的90.0%～110.0%。

1.2.2 产品MSDS文件见附件1.3 产品包装：双硬铝包装：规格5mg: 7片/板/盒，7片×2板/盒，14片/板/盒；规格10mg: 7片/板/盒，7片×2板/盒，14片/板/盒；规格20mg: 7片/板/盒，7片×2板/盒，14片/板/盒。

1.4 主要功能和适应症：生效日期：2009.6.30适用于原发性高胆固醇血症（Ⅱa型，包括杂合子家族性高胆固醇血症）或混合型脂质异常血症（Ⅱb型）患者在饮食或锻炼疗法效果不理想时的辅助治疗。

辅助饮食和其他降脂疗法（如LDL去除法）治疗纯合子家族性高胆固醇血症。

当饮食和其他降脂疗法不适用时，也可单独使用。

1.5 产品贮存条件：遮光，密封保存。

1.6 有效期：暂定24个月。

1.7 历史沿革瑞舒伐他汀钙为日本盐野义（Shionogi）公司首先研制，1991年专利，于1998年4月转让给Astrazeneca公司。

2002年11月，瑞舒伐他汀钙片在荷兰获得了第一个上市批准。

商品名为Crestor，规格为10 mg、20 mg、40mg。

在2003年2月、5月、7月又分别在加拿大、英国及美国获得上市批准。

目前国内企业未见生产，也未见在中国进口销售。

我公司从2002年7月开始研究瑞舒伐他汀钙片，按照药品注册管理办法要求进行了临床前药学研究，并对药理毒性进行了试验及文献综述、对国内外相关的临床研究资料进行了查阅和总结。

2. 产品工艺技术及指标2.1 处方及工艺2.1.1 处方2.1.1.1片芯处方生效日期：2009.6.30 2.1.1.2 包衣处方2.1.2 生产工艺流程图：生效日期：2009.6.30 2.1.3 操作过程及关键工艺控制点2.1.3.1 批量确定：5mg规格：8万片；10mg规格：8万片；20mg规格：4万片。

2.1.3.2 原辅料预处理：将瑞舒伐他汀钙粉碎过100目筛，除交联羧甲基纤维素钠过50目筛外，其它辅料均过80目筛，备用。

控制点：瑞舒伐他汀钙原料粉碎过100目筛。

2.1.3.3 制备润湿剂：直接用纯化水做润湿剂，润湿剂用量如下：5mg规格：8万片批量所需纯化水量约为1.0Kg；10mg规格：8万片批量所需纯化水量约为1.0Kg；20mg规格：4万片批量所需纯化水量约为1.0Kg。

2.1.3.4 湿法制粒：先后将微晶纤维素101、瑞舒伐他汀钙、枸橼酸钙、乳糖置于混合制粒机中，低速搅拌混合5分钟，高速搅拌混合3分钟，搅拌时开制粒刀；搅拌混合时间到后，于低速搅拌状态下加入纯化水，低速搅拌2～3分钟，高速搅拌1～2分钟，20目筛制粒，湿颗粒置于50℃（干燥温度区间为45-55℃）烘箱中干燥，中间翻盘，注意观察干燥时颗粒情况，待颗粒水分干燥至规定限度后出料，在整粒机上用2mm孔径筛整粒。

控制点：干燥温度应控制在50℃左右，干燥时间约6小时，颗粒水分控制在≤3.0%。

整粒采用变频电机频率为10±0.2Hz的转速进行。

2.1.3.5 终混：取处方量的交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁与上述颗粒置于混合机中，混合5～15分钟（具体混合时间待验证，可设为5分钟、10分钟、15分钟），出料，装入衬有双层塑料袋的不锈钢桶中，抽样，扎好袋口，加盖，贴好标签，待压片。

控制点：具体混合时间待验证，混合时间设为三个点：5分钟、10分钟、15分钟。

生效日期：2009.6.30 2.1.3.6 压片：根据颗粒含量确定标准片重：标准片重=标示量/颗粒含量；模具：5mg、10mg：7.5mm浅圆弧冲模；20mg：9.5mm浅圆弧冲模规格外形及尺寸瑞舒伐他汀钙片5mg上面下面側面直径（mm）厚度（mm）重量（mg）7.5 约1.8 约150瑞舒伐他汀钙片10mg上面下面側面直径（mm）厚度（mm）重量（mg）7.5 约1.8 约155瑞舒伐他汀钙片20mg上面下面側面直径（mm）厚度（mm）重量（mg）9.5 约3.5 约310控制点：控制项目规格瑞舒伐他汀钙片5mg 瑞舒伐他汀钙片10mg 瑞舒伐他汀钙片20mg重量差异±5%±5%±3%崩解时限≤5分钟≤5分钟≤10分钟脆碎度≤0.8%≤0.8%≤0.8%硬度≥50N≥50N≥70N 以上指标调试合格后，方可正式开机压片。

生效日期：2009.6.30在压片过程中，操作人员应随时检查平均片重和片重差异，记录称重结果，发现有偏离现象立刻调整。

2.1.3.7 包衣：按处方称取包衣溶剂于不锈钢桶中，在搅拌条件下，缓缓加入包衣材料，充分搅拌均匀后，包衣液过100目不锈钢筛网，包衣液在低速搅拌条件下备用。

将片芯置高效包衣锅中，开启机器，调节进风温度，开启热风和排风，待片床温度升温至近40℃时，开始包衣。

操作人员应随时注意包衣锅进出风、片床温度和喷量的变化及包衣片的质量变化情况，直至包衣结束。

控制点：包衣片床温度应保持在40℃左右，注意喷量的变化、包衣锅转速。

包衣增重控制在约3%。

2.1.3.8 内包装按生产指令领取相应的PTP铝箔和冷成型硬铝，按每板7片或每板14片要求进行双硬铝试包装，检查试包装品的打印、密封性、外观等情况，合格后方可正式开始包装，包装过程中，操作人员随时检查打印号码、外观等情况。

2.1.4 验证要点2.1.4.1 原辅料预处理原料粉碎过100目筛，除交联羧甲基纤维素钠过50目筛外，其它辅料均过80目筛。

2.1.4.2 润湿剂润湿剂用量。

2.1.4.3 制粒搅拌时间、制粒目数。

2.1.4.4 颗粒干燥干燥温度、时间。

2.1.4.5 整粒整粒孔径、频率。

生效日期：2009.6.30 2.1.4.6 终混混合时间和混合均匀度。

混合时间设为三个点：5分钟、10分钟、15分钟。

将干颗粒外加辅料后置混合机中，在相应的混合时间到后，于混合机桶体的相应位置分别取样，各点取样量约3g，测定其含量。

以混合均匀度最终结果的优异确定最佳混合时间。

2.1.4.7 压片：颗粒含量检验符合规定后，压片。

每30分钟取样一次，观察片子外观，检查片硬度、脆碎度、崩解时限、片重差异及溶出度、有关物质、含量。

应符合本品中间体控制质量标准。

2.1.4.8 包衣：素片各项检查合格后进行包衣，包衣结束后取样50片分别检测包衣片外观、片重差异及溶出度、有关物质、含量。

应符合瑞舒伐他汀钙片中间控制质量标准。

2.1.4.9 内包：核对内包材料品名、规格与产品一致，批号应正确清晰，板面平整无缺片，无密封不良现象及其他残次现象；检查其密封性。

2.1.4.10 成品全检：最终双铝包装片按：“瑞舒伐他汀钙片质量标准”进行全检。

2.2 原辅料、内包材的来源、规格及标准2.2.1 原料药的来源及质量标准2.2.2 辅料的来源及质量标准2.3 生产、检验设备及仪器2.3.1 生产设备高速万能粉碎机（或同类产品）、湿法混合制粒机（或同类产品）、热风循环烘箱（或同类产品）、高效混合机（或同类产品）、旋转压片机（或同类产品）、高效包衣机（或同类产品）、铝铝泡罩包装机（或同类产品）。

2.3.2 检验设备及仪器崩解仪、硬度仪、快速水分测定仪、高效液相色谱仪、紫外分光光度仪、溶出度测定仪、分析天平。

2.4 中间体、成品的质量标准以及分析方法验证、稳定性研究以及杂质研究报告2.4.1中间产品质量标准：见下表2.4.2 成品：瑞舒伐他汀钙片质量标准，见下表瑞舒伐他汀钙片5mg质量标准瑞舒伐他汀钙片10mg质量标准瑞舒伐他汀钙片20mg质量标准2.4.3 分析方法验证本试验依据《中国药典》2005年版二部附录XIX A《药品质量标准分析方法验证》的有关规定,对我公司研制的瑞舒伐他汀钙片(5mg、10mg、20mg)的各项质量指标进行了试验，并对溶出度、有关物质、含量测定等有关内容进行方法验证，为质量标准的制定提供试验依据。

另微生物限度请QA抽检中试样品，按《中国药典》2005年版微生物限度检查要求进行方法学验证及样品检查，除此项外，其它各项均按已批的注册标准执行。

2.4.3.1 性状生效日期：2009.6.30研制品和上市品均为薄膜衣片，除去薄膜衣后均显白色。

2.4.3.2 鉴别2.4.3.2.1 紫外分光光度法取研制品，照中国药典2005版二部附录ⅣA分光光度法，测定200nm-400nm 吸收光谱,同时取瑞舒伐他汀钙对照品同法测定,图谱显示研制品在241nm的波长处均有最大吸收,与瑞舒伐他汀钙对照品一致.按照处方，分别取瑞舒伐他汀钙片规格为5mg、10mg和20mg处方的空白辅料进行空白试验，在241nm处基本没有吸收,结果成负反应，说明本品的辅料对瑞舒伐他汀钙的鉴别无干扰。

2.4.3.2.2 HPLC法根据本品主药与对照品HPLC保留时间的对比进行鉴别项下方法的试验研究，制定了样品与对照品保留时间的鉴别项目。

并对三批供试品进行了鉴别，结果均符合规定。

2.4.3.3 检查2.4.3.3.1 有关物质根据瑞舒伐他汀钙的性质，参照瑞舒伐他汀钙片的有关物质检查方法，对本品片剂有关物质检测方法进行了专属性、耐用性、检测限试验。

通过研究确定采用高效液相色谱法，对有关物质进行检查。

对三批供试品进行有关物质的检查，结果显示所选用的方法专属性强、方法灵敏，其检测结果均符合规定。

2.4.3.3.2 溶出度研究按照中国药典2005年版二部附录X C溶出度测定法第一法，对本公司研制品的溶出度进行了专属性、回收率、溶液稳定性、线性及检测条件等的方法学研究，结果显示本法专属性强、线性范围宽，结果可靠性好。