氟苯尼考琥珀酸单酯的合成工艺优化

氟苯尼考的制备柯保桂【摘要】在现有的几十条合成路线中,只有以甲砜霉素及其中间体、副产物的合成路线有工业化价值.选用四种路线进行合成试验,结果以D-(-)-苏式-[对-(甲砜基)苯基]丝氨酸乙酯、二氯乙腈为主要原料,经硼氢化钾还原、在催化剂的存在下用二氯乙腈环合、Ishikawa试剂氟化、水解制备氟苯尼考,其收率高于文献值 6%～14%,不生成噁唑啉,实现了绿色合成,避免了臭气的发生,有力地保护了环境,经氟化、水解可直接制备氟苯尼考,无须再与二氯乙酸甲酯反应.由于形成了大规模生产,二氯乙腈价格显著下降,生产成本明显低于其他几种路线.【期刊名称】《中国兽药杂志》【年(卷),期】2006(040)006【总页数】7页(P18-24)【关键词】氟苯尼考;D-(-)-苏式-[对-(甲砜基)苯基]丝氨酸乙酯;二氯乙腈;催化剂;制备【作者】柯保桂【作者单位】浙江润康药业有限公司,浙江黄岩,318020【正文语种】中文【中图分类】TQ463.4氟苯尼考（Florfenicol）的化学名称为［R-（R*，S*）］-2，2-二氯-N-［1-氟甲基-2-羟基-2-（4-甲基磺酰）苯基］乙基乙酰胺，是一种新型广谱、高效的兽用抗菌药。

1.1 主要原料 D-（ -）-苏式-［对-（甲砜基）苯基］丝氨酸乙酯，浙江润康药业有限公司生产；催化剂A，浙江润康药业有限公司生产；其他原料均为工业品。

1.2 设备小试采用各种不同类型玻璃烧瓶、器皿，小试用搅拌器；1 L不锈钢压力釜，CJK-1型快开反应釜，山东威海新元化工机械厂生产；各种类型搪瓷、不锈钢反应锅，均为化工厂通用设备。

2.1 合成工艺的选择2.1.1 合成路线A 美国Schering-Plough公司的Nagabhushan在1979年申请了专利［1］，用甲砜霉素在盐酸存在下水解得D-苏式-2-氨基-1-［（对-甲砜基）苯基］-1，3-丙二醇，再用苯酐保护氨基、二乙氨基三氟硫氟化、水合肼反应、二氯乙酸甲酯酰来制备氟苯尼考。

(10)申请公布号 CN 102643219 A(43)申请公布日 2012.08.22C N 102643219 A*CN102643219A*(21)申请号 201210083427.3(22)申请日 2012.03.27C07C 317/32(2006.01)C07C 315/04(2006.01)(71)申请人孔祥伟地址274900 山东省济宁市市中区菜市东巷12号2号楼2单元603号(72)发明人孔祥伟(54)发明名称氟苯尼考琥珀酸纳盐的制备方法(57)摘要本发明涉及一种氟苯尼考琥珀酸纳盐的制备方法，其组分主要含有：氟苯尼考、丁二酸酐、三乙胺，三种组分的重量比为：氟苯尼考∶丁二酸酐∶三乙胺＝100∶16～17∶26～27，制备过程中，先后加入二氯甲烷、无水乙醇、碳酸氢钠。

制备时，先使二氯甲烷与氟苯尼考反应生成二氯甲烷，随后经洗涤、过滤得到氟苯尼考琥珀酸单酯，进而用无水乙醇溶解，加入碳酸氢钠溶解液，便制成产品氟苯尼考琥珀酸单酯钠盐。

本发明之制备方法，工艺简单，成本低，平均收率可达到120％，产品的水溶性和稳定性好，三个月内的降解率小于0.5％。

(51)Int.Cl.权利要求书1页 说明书4页(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书 1 页 说明书 4 页1/1页1.氟苯尼考琥珀酸纳盐的制备方法，其特征在于，含有：氟苯尼考、丁二酸酐、三乙胺，三种组分的重量比为：氟苯尼考∶丁二酸酐∶三乙胺＝100∶16～17∶26～27制备过程中，先后加入二氯甲烷、无水乙醇、碳酸氢钠：二氯甲烷与氟苯尼考之间的重量比为，二氯甲烷∶氟苯尼考＝600～700∶100；无水乙醇与氟苯尼考琥珀酸单酯之间的重量比为，无水乙醇∶氟苯尼考琥珀酸单酯＝300～500∶100；碳酸氢钠与氟苯尼考琥珀酸单酯之间的重量比为，碳酸氢钠∶氟苯尼考琥珀酸单酯＝15～18∶100；该氟苯尼考琥珀酸纳盐的制备方法如下：A.合成氟苯尼考琥珀酸单酯，步骤如下：(1)在二氯甲烷中加入氟苯尼考，控温15～20℃并搅拌之；随后，加入丁二酸酐、三乙胺，反应50～70分钟；(2)反应完后，用10％的盐酸调pH ＝3.0～3.5，调好后再搅拌25～35分钟，静置30～40分钟；分相，弃去水相，保留二氯甲烷相；将二氯甲烷相用纯化水洗涤，洗涤温度≤20℃，搅拌10～25分钟，静置30～40分钟，放掉水相；(3)加水降温至7～10℃，搅拌1.5～2.5小时；(4)滤除水分，在50～70℃干燥2.5～3.5小时，得到氟苯尼考琥珀酸单酯；B 、合成氟苯尼考琥珀酸单酯钠盐，步骤如下：(1)在无水乙醇中加人氟苯尼考琥珀酸单酯，再边搅拌边缓慢加入氟苯尼考琥珀酸单酯，升温到45～47℃，使其完全溶解；(2)用等量的水和等量的无水乙醇将碳酸氢钠溶解；溶解后，在45～47℃搅拌50～70分钟成盐，过精密器；加入上述(1)的溶解液中；(3)成盐反应后，减压蒸馏除去乙醇；(4)喷雾干燥，收料。

氟苯尼考增溶技术研究进展史兰香; 胡永青; 陈东; 张宝华【期刊名称】《《石家庄学院学报》》【年(卷),期】2019(021)006【总页数】7页(P101-107)【关键词】氟苯尼考; 增溶技术; 物理增溶; 化学修饰增溶; 抗菌药物【作者】史兰香; 胡永青; 陈东; 张宝华【作者单位】石家庄学院化工学院河北石家庄 050035; 河北省农业利用外资办公室河北石家庄 050011; 河北高盛药业股份有限公司河北新乐 063000【正文语种】中文【中图分类】O658.20 引言氟苯尼考又名氟甲砜霉素，其化学名为D（+）－苏－1－对甲砜基苯基－2－二氯乙酰氨基－3－氟丙醇，化学结构如图1所示.氟苯尼考是一种由美国先灵-葆雅公司研制的新的兽医专用氯霉素类的广谱抗菌药，对猪胸膜肺炎放线杆菌、支气管败血波士杆菌、多杀性巴氏杆菌、副猪嗜血杆菌、链球菌、大肠杆菌、沙门氏菌等革兰阳性菌和阴性菌均有强大的杀灭作用.氟苯尼考的结构中，以F原子取代了氯霉素和甲砜霉素结构中的丙烷链上的羟基，消除了氯霉素和甲砜霉素易产生耐药性的缺陷，以甲砜基团取代了氯霉素和甲砜霉素结构中的硝基，克服了氯霉素和甲砜霉素引起的致再生障碍性贫血的缺点，因此，氟苯尼考抗菌活性优于氯霉素和甲砜霉素，是防治动物感染性疾病用量最大、效果最好的一线抗菌药之一.但氟苯尼考水溶性极差，在动物体内的吸收及生物利用度很低.临床通常采用混入饲料中给药，由于畜禽发病时食欲废绝，药效发挥不充分，导致氟苯尼考用药成本高，且容易造成药物残留.为了克服氟苯尼考水溶性差的缺点，国内外进行了大量增溶研究.笔者就近年来国内外关于氟苯尼考的增溶方法研究进展进行了评述，并对其在增溶领域的发展进行了展望.1 物理增溶法物理增溶法主要是使用溶剂、微晶共晶、纳米胶束、分子包合、形成固体分散体等方法来提高氟苯尼考的溶解度、溶出速率和生物利用度.图1 氟苯尼考的结构1.1 溶剂法为了制备氟苯尼考溶液剂和注射剂，常采用二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和二甲基亚砜等有机溶剂溶解氟苯尼考.高木真等[1]采用无毒的丙二醇、丙三醇与水混合溶剂溶解氟苯尼考，配方如下：氟苯尼考5～30%（W/V），丙二醇 30%～50%（V/V），柠檬酸钠 1.8%～2.2%（W/V），吐温或/和司盘 0.01%～0.5%（W/V），纤维素衍生物0.5%～1.5%（W/V），柠檬酸适量.孙胜锋[2]采用丙二醇、二甲基乙酰胺、苯甲醇、α-吡咯烷酮混合溶剂溶解氟苯尼考制备了氟苯尼考注射液.杨宏伟等[3]也用二甲基乙酰胺与聚乙二醇混合溶液溶解氟苯尼考制备了氟苯尼考注射液.这类溶液剂或注射剂制备方法都使用了大量有机溶剂，存在潜在的毒性，注射时常引起局部刺激及疼痛反应，虽然改进后全部或部分采用了无毒的醇类为溶剂，使动物的适口性得到改善，但配方成分复杂，需加热溶解，耗能较高，利润较低.1.2 共晶微晶法郝红勋等[4]于35～45℃下，将一定摩尔比例的氟苯尼考与柠檬酸在乙醇、乙腈、异丙醇中配制成饱和溶液，通过氢键作用，使氟苯尼考与柠檬酸形成共晶体来提高氟苯尼考的溶解度和溶出度，使氟苯尼考的摩尔溶解度提高了3.3倍.其优点是不需要破坏和产生共价键就能对氟苯尼考进行修饰，来达到提高氟苯尼考的溶解度的目的，但是，本方法溶解度提高有限.曹航等[5]以水为反溶剂，以丙酮为改良溶剂，在4℃下用羟丙甲纤维素（HPMC）修饰氟苯尼考，制备了氟苯尼考微晶体，与氟苯尼考原药溶解度（2.12 g/L）相比，氟苯尼考微晶体的溶解度提高到3.13 g/L，但溶解度提高仍然不理想.1.3 纳米胶束法宋益民等[6]以棕榈酸、油酸、共轭亚油酸、顺-15-二十四碳烯酸、脂蜡酸、亚油酸等长链羧酸与各种乙酰化的壳聚糖自组装成纳米胶束，然后再与1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺、二环己基碳二亚胺、N，N'-二异丙基碳二亚胺、1-羟基苯并三唑、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷、N，N-二异丙基乙胺等催化剂中的一种或几种混合，再在超声波和pH值调节剂的作用下与氟苯尼考混合，经透析处理，冷干制得固体氟苯尼考-壳聚糖/长链羧酸钠纳米胶束冻干粉.本方法制备工艺复杂，生产成本高，也没有报道制备成的氟苯尼考纳米胶束的溶解度.1.4 包合法用毒性较低的环糊精包合技术提高难溶药物的溶解度和溶出度是常用的药物增溶增效方法.邓利斌等[7]、魏小藏等[8]和桂亮等[9]等分别用2-羟丙基-β-环糊精或β-环糊精包合氟苯尼考来提高其在水中的溶解性.浙江万方公司[10，11]用2-羟丙基-β-环糊精与β-环糊精混合物为包合剂，丙二醇嵌段聚醚、聚乙二醇单甲醚等为分散剂，琥珀酸钠、甘油等为潜溶剂，采用分子包合技术，在80～83℃下对氟苯尼考进行包合，经喷雾干燥制备了氟苯尼考包合制剂，产品溶解度约为46.3 g/L，代表国内最高物理增溶水平.但以该类β-环糊精的包合物制成的口服液，溶解度仍达不到要求，水中易析出絮状物，规模化养殖供氟苯尼考饮水剂时，易堵塞饮水管道，达不到药效浓度.且以2-羟丙基-β-环糊精的包合物制成的口服液，制备成本高.杨少林[12]报道了分别以α、β、γ-环糊精在水中80℃下包合氟苯尼考制备氟苯尼考包合物的方法，该法制备的包合物再通过与葡萄糖混合，制备了氟苯尼考可溶性粉，掩盖了氟苯尼考的苦味，溶解度比原药提高了4倍.总之，包合技术对氟苯尼考的溶出度提高较显著，但存在环糊精包合物含药量低、包合率不高、包合过程中需要较高的包合温度，使用各种添加剂，存在产生增敏作用的危险.1.5 固体分散体法固体分散体（Solid Dispersion，SD）是指将药物以分子、无定型、微晶态等高度分散状态均匀分散在载体中形成的一种以固体形式存在的分散系统.固体分散体可以增加难溶性药物的溶出度、提高药物生物利用度、延缓药物释放、增加药物稳定性和液体药物固体化等，是最早使用的提高难溶药物溶解性的方法之一.洪涛等[13]和马素英等[14]分别以PVPK为载体，用溶剂法或溶剂熔融法制备了PVPK氟苯尼考固体分散体，与氟苯尼考原粉相比，PVPK氟苯尼考固体分散体的溶解度分别提高了13倍和2～3倍.刘永琼等[15]用低聚糖为辅料，按氟苯尼考与低聚糖1∶9（m∶m）的比例在45℃的水中制成饱和溶液，经喷雾干燥，制备了低聚糖氟苯尼考可溶性粉，溶出度是原药的42.15倍.刘畅等[16]用尿素/PVPK30为联合载体，甲醇为溶剂，80℃温度下旋转蒸发，并附加360 W超声波处理，制备了PVPK30氟苯尼考固体分散体，溶解度仅为3.11 g/L.周庆福等[17]和李胜利等[18]分别用PEG/泊洛沙姆为载体，用熔融法制备了氟苯尼考固体分散体，溶解度也仅为原药的2倍.彭健波等[19]利用Plasdone S630为载体，采用热熔挤出技术制备了氟苯尼考固体分散体，溶解度为原药的3.8倍.总之，虽然对氟苯尼考固体分散体的研究较多，但至今为止，所报道的氟苯尼考固体分散体对氟苯尼考的增溶效果不太显著，且该类剂型还没有质量标准，在动物体内的生物利用度以及动力学变化也没有详尽的报道.1.6 其他方法沈建军等[20]以泊洛沙姆188和PVPK30为助溶剂，β-环糊精和羟丙基-β-环糊精为载体，制备了一种氟苯尼考可溶性粉，生产工艺较为简单，提高了产品的水溶性，但泊洛沙姆188和PVPK30售价较贵，且添加量（5%～10%）较大，制造成本较高.马小平等[21]以羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、卡波姆971p、聚维酮、阿拉伯胶、海藻酸钠等为吸收促进剂，β-环糊精为载体，采用离心喷雾或冻干工艺生产了一种可溶性氟苯尼考组合物.配方中采用的吸收促进剂羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、海藻酸钠等，即使在热水中分散速度也很慢，且添加量均在10%以上，膨胀倍数较大，生产需要大量的水，产能低，成本高.且吸收促进剂将会严重影响产品在水中的分散、溶解和释放速度，临床应用不便.2 化学修饰增溶法化学修饰增溶法是通过化学反应，对氟苯尼考的仲羟基进行修饰，制备成氟苯尼考前药，以提高氟苯尼考的溶解度.氟苯尼考前药进入动物体内后，再在生理条件下分解释放出氟苯尼考，发挥抗菌作用，具有毒性小、作用时间长的优势.2.1 氟苯尼考琥珀酸单酯前药依据氯霉素单琥珀酸酯的制备原理和方法，Yerramill等[22]、李逐波等[23]和张伟[24]分别报道采用氟苯尼考与琥珀酸酐在碱性催化剂如吡啶、4-二甲氨基吡啶、N，N-二环己基碳二亚胺、叔胺等作用下，制备了氟苯尼考琥珀酸单酯，再与碱或精氨酸、赖氨酸等碱性氨基酸成盐，得到了得到相应水溶性极好的氟苯尼考琥珀酸单酯盐（图2），这些盐的水溶解度可达500 g/L，能满足制备注射液、水针或粉针的要求，可以很好地解决氟苯尼考水溶性差的问题，同时也掩盖了氟苯尼考的苦味.国内公司有小规模生产和销售.氟苯尼考琥珀酸单酯盐合成方法简单，适合工业化生产，但氟苯尼考琥珀酸单酯在体内代谢后，存在生成体内非必需物琥珀酸的缺点，长期使用存在产生副作用的风险.2.2 氟苯尼考磷酸酯前药原研商先灵-葆雅公司[25，26]利用药物前体设计理论，通过磷酸化反应对氟苯尼考的仲羟基进行了化学修饰，制备了氟苯尼考磷酸酯前药及其各种盐类（图3）.研究表明，修饰物后的氟苯尼考磷酸酯极易溶于水，溶解度约为700 g/L，可与各种药物赋形剂和/或载体配伍.该类前药在体内可分解成游离的氟苯尼考原药，完全能满足临床各种制剂如饮水剂、注射液等剂型的要求.但是，现有的氟苯尼考磷酸酯前药的制备工艺条件苛刻，所需试剂昂贵，实现大规模工业化生产难度较大.图2 氟苯尼考琥珀酸单酯盐的制备注：M 为 Na，K，Ca，Mg，精氨酸，赖氨酸. 图3 氟苯尼考磷酸酯及其各种盐2.3 氟苯尼考硫酸酯前药参照氟苯尼考磷酸酯前药原理，也有人通过硫酸化反应对氟苯尼考结构进行了修饰，制得了氟苯尼考硫酸酯及其各种盐类（图4）.修饰物后所得到的氟苯尼考硫酸酯极易溶于水，溶解度约为750 mg/mL，可与各种药物赋形剂和/或载体配伍，制备饮水剂和注射液等剂型.但是同样存在制备工艺复杂，成本高的缺陷.2.4 氟苯尼考碳酸酯或羧酸酯化合物先灵-普劳公司[27]通过氟苯尼考的仲羟基与带铵基基团的酰氯缩合，制备了系列含氮氟苯尼考碳酸酯或羧酸酯化合物，代表性的氟苯尼考碳酸酯化合物如图5所示，代表性的氟苯尼考羧酸酯化合物如图6所示.这些化合物具有充分的水溶性，可以提供氟苯尼考水溶性前药或氟苯尼考类似物水溶性前药所需要的功能.初步研究表明：该两系列氟苯尼考水溶性前药在体内均可分解为氟苯尼考，可用于动物疾病的预防和治疗.专利[28]也公开了氟苯尼考与多种氨基酸特别是甘氨酸、鸟氨酸和赖氨酸经酯化反应制备的氟苯尼考酯前药及应用.图4 氟苯尼考硫酸酯的结构图5 代表性的氟苯尼考碳酸酯图6 代表性的氟苯尼考羧酸酯2.5 氟苯尼考硝酸复合物利用硝酸根的供电性与氟苯尼考的羟基通过氢键制备了氟苯尼考复合物（图7），与氟苯尼考相比，该复合物在水中的溶解性大大增加，稳定性好，可用于氟苯尼考水溶性制剂的制备.3 结论与展望为充分发挥氟苯尼考的药物功能，增大氟苯尼考水溶性是提高氟苯尼考生物利用度的关键，也是目前一段时间企业必须解决的实际问题.从现有文献报道中可以看出，物理增溶法的增溶效果普遍不理想，产品溶解速度慢，药物溶出度小，难以满足制剂和浓配使用需要.相对于从制剂工艺角度改进的物理增溶技术，依据前药原理，从氟苯尼考本身的结构对其进行修饰和改造的化学方法是彻底解决氟苯尼考溶解性难题的根本途径.但是，氟苯尼考化学修饰增溶方法尚处于初级研究和小规模生产阶段，再加上制备工艺较复杂，存在污染问题，制造成本是限制其走向大规模生产的一个瓶颈.笔者认为，氟苯尼考的增溶技术，可以从以下两个方面进行研究拓展：1）选用营养物质或其他药物与氟苯尼考偶联，在增溶的基础上，发挥协同增效机制，减少药物用量，延长药物作用时间，降低成本；2）优化改进现有氟苯尼考前药的生产工艺，降低生产成本，做到真正的生产绿色化.图7 氟苯尼考硝酸复合物参考文献：【相关文献】[1]高木真，夏雪林，聂丽娜，等.一种氟苯尼考溶液剂及其制备方法：中国，108904442A[P].2018-11-30.[2]孙胜锋.一种氟苯尼考注射液生产工艺：中国，107582522A[P].2018-01-16.[3]杨宏伟，赵桂莲，谭维.一种氟苯尼考注射液：中国，108721211A[P].2018-11-02.[4]郝红勋，娄雅婧，王永莉，等.一种氟苯尼考-柠檬酸共晶及其制备方法：中国，108863864A[P].2018-11-23.[5]曹航，符华林，何燕飞，等.HPMC修饰的氟苯尼考微晶体的制备及表征[J].华西药学杂志，2015，30（2）：152-154.[6]宋益民，齐晓丹，贾善乐.一种制备氟苯尼考-壳聚糖/长链羧酸钠纳米胶束冻干粉的方法：中国，108379593A[P].2018-08-10.[7]邓利斌，欧阳五庆，景俊，等.氟苯尼考-2-羟丙基-β-环糊精抽包合制备工艺[J].武汉工业学院学报，2005，24（1）：10-13.[8]魏小藏，刘卫，周小顺，等.氟苯尼考-β-环糊精包合物的制备研究[J].中南药学，2006，4（6）：46-49.[9]桂亮，庞谦，程成，等.一种干高溶型氟苯尼考粉的制备方法：中国，107519135A[P].2017-12-29.[10]王琴，杨彩梅，杨彪.一种氟苯尼考粉及其制备方法：中国，108653213[P].2018-10-16.[11]杨彩梅，杨彪，詹鹏飞.一种高效水溶氟苯尼考粉及其制备方法：中国，108721220[P].2018-11-02.[12]杨少林.一种包合环糊精的氟苯尼考速释型水溶性粉制剂及其制备方法：中国，102160854[P].2011-08-24.[13]洪涛，欧阳五庆，景俊年.PVPK氟苯尼考固体分散体的制备及体外溶出速率的研究[J].黑龙江畜牧兽医，2005，（6）：65-67.[14]马素英，尚校军，郜水菊.氟苯尼考PVPK30固体分散体的制备与表征[J].江西师范大学学报（自然科学版），2010，34（5）：525-530.[15]刘永琼，祝宏，王尧.氟苯尼考可溶性粉的研制及溶出度测定[J].中国兽药杂志，2004，38（10）：8-12.[16]刘畅，周俊杰，符华林.尿素/PVPK30联合增加氟苯尼考溶解度的研究[J].西北农业科技大学学报（自然科学版），2017，45（8）：29-35.[17]周庆福，刘文利.一种氟苯尼考固体分散剂的制备方法：中国，102657614A[P].2012-09-12.[18]李胜利，刘保光，刘晓宇.多种高分子材料制备氟苯尼考固体分散体及其对比分析[J].中国农业科技导报，2018，（3）：139-144.[19]彭健波，聂海英，滕文珠.热熔挤出技术提高氟苯尼考溶出速率的研究[R].广州：中国畜牧兽医学会兽医药理毒理学分会，2015.[20]沈建军，舒鑫标，柳雪雁，等.一种氟苯尼考可溶性粉及其制备方法：中国，105055319B[P].2018-04-10.[21]马小平，肖衍宇，徐瑞华，等.一种高生物利用度的氟苯尼考组合物及其制备方法：中国，105477642A[P].2016-04-13.[22] YERRAMILLVM， ROBERHS. 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水溶氟苯尼考的研究作者：刘红亮来源：《兽医导刊》 2017年第10期氟甲砜霉素（Florfenicol）又名氟苯尼考，是新一代氯霉素类动物专用广谱抗生素，具有抗菌谱广、吸收快、体内分布广、半衰期长，能维持较长时间上的有效血药浓度等特点。

对敏感菌所致的动物疾病疗效显著，是治疗伤寒杆菌、副伤寒杆菌、沙门杆菌引起的各种感染的首选药，该药目前已在20 多个国家上市。

我国于1999 年批准上市，主要用于敏感细菌所致的猪、鸡及鱼的细菌性疾病的防治。

市场销售的主要氟苯尼考制剂有注射剂、可溶性粉剂、溶液剂和预混剂等4 种剂型。

不同制剂的应用目的各异，疗效也有一定差异。

氟苯尼考预混剂、可溶性粉剂和注射剂对鸡大肠杆菌病的有效率分别为70%、90% 和93.3%，氟苯尼考饮水剂和注射剂可有效控制重症大肠杆菌病，预混剂可作为预防用药或早期轻度感染的治疗。

可见，氟苯尼考的水溶性会影响其生物利用度。

科研人员从溶剂入手，研制很多氟苯尼考注射剂及口服溶剂。

这虽在一定程度上改善了其水溶性，但在使用中仍存在一些问题。

如溶解过程中若有水存在，氟苯尼考将会析出，溶液变混浊；低温下溶解速度较慢或已配好的溶液有氟苯尼考沉淀；用有机溶剂助溶的氟苯尼考溶液对肌肉、胃肠道有刺激性；使用时因析出造成饮水器阻塞等这些问题，都会限制氟苯尼考的应用和推广。

目前常用有机溶剂配制注射液或溶液，常引起局部刺激及毒性反应；有机溶剂的添加还提高制剂成本，给养殖户增加了经济负担。

鉴于上述原因，开发性能优良的水溶性氟苯尼考一直是兽药领域研究的热点。

下面就目前国内外水溶性氟苯尼考制备方法进行综述。

一、物理方法1. 包合法。

包合法系指一种药物分子被包藏于另一分子的空穴结构内形成包合物，提高药物的溶解性和稳定性。

魏小藏等采用饱和溶液法制备了氟苯尼考-β- 环糊精包合物，使氟苯尼考在水中的溶解度由1.41 mg/ml 增加到9.32 mg/ml，氟苯尼考在水中的溶解度大幅提高。

氟苯尼考的合成工艺研究
吴春丽;王胜强;丁书超;张桥
【期刊名称】《中国药物化学杂志》
【年(卷),期】2007(17)3
【摘要】目的研究氟苯尼考的合成工艺.方法以(1R,2R)-3-羟基-2-氨基-3-[4-(甲砜基)苯基]-丙酸乙酯为原料,经过还原、保护、氟化、水解、二氯乙酰化5步反应最后得到氟苯尼考.结果与结论该合成路线简单,原料易得,目标化合物的总收率为78%.
【总页数】3页(P160-162)
【作者】吴春丽;王胜强;丁书超;张桥
【作者单位】郑州大学,药学院,河南,郑州,450052;郑州大学,新药研发中心,河南,郑州,450052;郑州大学,新药研发中心,河南,郑州,450052;郑州华伦生物技术有限公司,河南,郑州,450001;郑州大学,药学院,河南,郑州,450052
【正文语种】中文
【中图分类】R914
【相关文献】
1.氟苯尼考胺人工抗原的合成与鉴定 [J], 常超;张怡;伍金娥
2.动物组织中氟苯尼考残留的半定量快速检测胶体金试纸条的研制——氟苯尼考抗原的合成与鉴定 [J], 孙素玲;徐园芳
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4.氟苯尼考磷酸酯的合成工艺改进 [J], 余培煌;吴胜鸿;王定勇
5.氟苯尼考丁二酸酯钾的合成研究 [J], 李玉江;陶乐;郭晓河;梁志宏;董黎红
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氟苯尼考药剂学研究进展魏海涛，方秋华，曾振灵，黄显会*1（华南农业大学兽医学院，广东广州510642）[摘要] 氟苯尼考是一种优良的动物专用广谱抗生素，兽医临床上广泛应用于敏感菌所致的畜禽细菌性疾病的治疗，效果显著。

本文就目前国内外氟苯尼考的药剂学研究进行了综述，着重介绍了水溶性和长效缓释氟苯尼考的研究进展。

[关键词] 氟苯尼考；水溶性；长效缓释中图分类号：S859.5 文献标识码：AThe Research Progress on Pharmaceutics of FlorfenicolWEI Hai-tao, FANG Qiu-hua, ZENG Zhen-ling，HUANG Xian-hui*(College of Veterinary Medicine, South China Agricultural University, Guangzhou 510642,China) Abstract：Florfenicol has broad spectrum antibacterial activities and is only permitted to be used in animals.It has significant effects on animal diseases which are caused by sensitive organisms.In this article,the national and international researches on pharmaceutics of Florfenicol are summarized.The research progress of water-soluble Florfenicol and sustained-release Flo rfenicol are introduced separately.Key words：Florfenicol；water-soluble；sustained-release氟苯尼考(Florfenicol，氟甲砜霉素)是美国先灵-葆雅(Schering-Plough)公司70年代末研制开发的兽用广谱抗菌药[1]，为新型的氯霉素类抗菌剂，其特点是抗菌谱广、吸收良好、体内分布广泛，无潜在的致再生障碍性贫血作用[2],也无致畸、致癌和致突变作用。

专利名称：一种氟苯尼考的合成方法
专利类型：发明专利
发明人：高章华,金梦芽,宁帅杰,江之江,唐本灿申请号：CN202010061391.3
申请日：20200119
公开号：CN111153838A
公开日：
20200515
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明公开了一种氟苯尼考的合成方法，以甲砜霉素为原料，在硫酰氟作用下，经环化、重排、脱羟氟代、水解的过程得到氟苯尼考。

本发明使用硫酰氟作为脱羟氟代试剂替代原有工艺中所采用的石川试剂，避免产生大量难以回收套用的石川试剂骨架，硫酰氟反应后副产物为硫酸，较石川试剂副产物处理难度低，处理工艺成熟；本发明所提供工艺路线简单，以甲砜霉素为原料，可通过一锅合成的方法直接以中等收率制得氟苯尼考。

申请人：浙江大学宁波理工学院
地址：315100 浙江省宁波市鄞州区高教园区钱湖南路1号浙大宁波理工学院
国籍：CN
代理机构：杭州知见专利代理有限公司
代理人：赵越剑
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(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201610633162.8(22)申请日 2016.08.04(71)申请人 湖北美天生物科技股份有限公司地址 435406 湖北省黄冈市武穴市田镇马口工业园(72)发明人 彭要武　田文敬　叶青　余志军　韩畅　方志成　(51)Int.Cl.C07C 315/04(2006.01)C07C 317/32(2006.01)(54)发明名称氟苯尼考的合成方法(57)摘要本发明公开了一种氟苯尼考的合成方法，属于医药合成技术领域。

将1-R 1 -2-(R)-[4-(甲砜基)苯基]甲酰基氮丙啶溶于溶剂中，与大位阻还原试剂反应得单一构型手性氨基醇化合物1；化合物1与三乙胺氢氟酸盐在溶剂中加热反应得到(1R ,2S)-3-氟-1-[4-(甲砜基)苯基]-2-(R 1-氨基)-1-丙醇；(1R ,2S )-3-氟-1-[4-(甲砜基)苯基]-2-(R 1-氨基)-1-丙醇在溶剂中脱掉保护基团得到(1R 2S)-2-氨基-3-氟-1-[4-(甲砜基)苯基]-1-丙醇；(1R ,2S)-2-氨基-3-氟-1-[4-(甲砜基)苯基]-1-丙醇经二氯乙酰化反应得到氟苯尼考。

权利要求书2页 说明书10页CN 106316898 A 2017.01.11C N 106316898A1.氟苯尼考的合成方法，包括如下步骤：(1)将1-R1-2-(R)-[4-(甲砜基)苯基]甲酰基氮丙啶溶于溶剂中，与大位阻还原试剂反应得化合物1：(R)-[4-(甲砜基)苯基][(R)-1-R1-氮丙啶-2-基]甲醇；其中，R1是(S)-1-苯乙基或(R)-1-苯乙基；(2)化合物1与三乙胺氢氟酸盐在溶剂中加热反应得到(1R,2S)-3-氟-1-[4-(甲砜基)苯基]-2-(R1-氨基)-1-丙醇；(3)(1R,2S)-3-氟-1-[4-(甲砜基)苯基]-2-(R1-氨基)-1-丙醇在溶剂中脱掉保护基团R1得到(1R 2S)-2-氨基-3-氟-1-[4-(甲砜基)苯基]-1-丙醇；(4)(1R,2S)-2-氨基-3-氟-1-[4-(甲砜基)苯基]-1-丙醇经二氯乙酰化反应得到氟苯尼考。

(10)申请公布号 (43)申请公布日 2014.04.23C N 103739527A (21)申请号 201410046294.1(22)申请日 2014.02.10C07C 317/32(2006.01)C07C 315/04(2006.01)C07C 51/41(2006.01)C07C 55/10(2006.01)(71)申请人青岛蔚蓝生物股份有限公司地址266100 山东省青岛市崂山区苗岭路29号山东高速大厦12F06(72)发明人林扬 蒋贻海 贺倩倩 姚德勇刘元元(74)专利代理机构济南智圆行方专利代理事务所(普通合伙企业) 37231代理人杜文娟(54)发明名称氟苯尼考琥珀酸钠的制备方法(57)摘要本发明提供了一种氟苯尼考琥珀酸钠的制备方法，用于解决现有氟苯尼考琥珀酸钠合成中存在的操作复杂，有机溶剂和催化剂用量多，成本高，污染大的问题。

氟苯尼考、琥珀酸酐、相转移催化剂加入到有机溶剂中，搅拌，控制温度在-10～30℃，然后将碱的水溶液向上述混合液中滴加，维持-10～30℃搅拌反应一段时间后，分液，即得氟苯尼考琥珀酸钠的水溶液，将水溶液喷雾干燥即可获得氟苯尼考琥珀酸钠，所述的碱选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、甲酸钠、乙酸钠、丙酸钠、丁酸钠中的一种或多种。

本发明的制备方法，降低了有机试剂的使用量，降低了成本，适合工业化生产。

(51)Int.Cl.权利要求书1页 说明书3页(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书1页 说明书3页(10)申请公布号CN 103739527 A1/1页1.一种氟苯尼考琥珀酸钠的制备方法，其特征在于采用以下步骤，氟苯尼考、琥珀酸酐、相转移催化剂加入到有机溶剂中，搅拌，控制温度在-10～30℃，然后将碱的水溶液向上述混合液中滴加，维持-10～30℃搅拌反应一段时间后，分液，即得氟苯尼考琥珀酸钠的水溶液，将水溶液喷雾干燥即可获得氟苯尼考琥珀酸钠，所述的碱选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、甲酸钠、乙酸钠、丙酸钠、丁酸钠中的一种或多种。

氟苯尼考琥珀酸单酯的合成工艺优化
秦光成;陈力学;李逐波
【期刊名称】《合成化学》
【年(卷),期】2010(018)001
【摘要】以氟苯尼考和琥珀酸酐为原料,4-二甲氨基吡啶(DMAP)催化合成了氟苯尼考琥珀酸单酯.通过正交试验确定最佳反应条件为:氟苯尼考14 mmol,n(氟苯尼考):n(琥珀酸酐)=1.0:1.5,w(DMAP)=4%,于60 ℃反应4 h,产率88.1%.在最佳反应条件下做放大实验,氟苯尼考3 kg,产率88.9%
【总页数】3页(P121-123)
【作者】秦光成;陈力学;李逐波
【作者单位】重庆医科大学,附属第一医院,实验研究中心,重庆,400016;重庆医科大学,附属第一医院,实验研究中心,重庆,400016;西南大学,药学院,重庆,400716
【正文语种】中文
【中图分类】R914.5;O625.7
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4.单油酸甘油酯琥珀酸单酯羧酸钠盐表面活性剂的合成及性能 [J], 张智鑫;李旭;董
晋湘
5.醇醚琥珀酸单酯磺酸钠的合成工艺优化及性能研究 [J], 葛虹;王培义
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