丙肝治疗的研究进展-山西医科大学第一医院-张缭云-课件(PPT·精·选)

Anti-fibrosis 抗纤维化
丙肝治疗的未来：特异性HCV酶抑制剂
NS3蛋白酶抑制剂 BILN 2061
HCV RNA (IU/ml) 10,000,000
BILN 2061
1,000,000
安慰剂 Placebo
BILN 2061 Placebo
100,000
10,000
1,000 0
2
丙肝中西医结合治疗进展PPT
丙肝认识过程
1974年Golafield首先报告了输血后非甲非乙 型肝炎。
1989年Choo等应用分子克隆技术获得病毒基
因克隆，将其命名为丙型肝炎病毒(HCV)。 从此，非甲非乙型肝炎被正式称为丙型肝炎。
丙肝流行情况
世界
我国
据WHO统计 全球HCV感染率3％
NHANES III 1a 1b 2a 2b 3a 4 6
6% 1%2% 10% 3%
51%
27%
NIH Consensus Development Conference Statement. Bethesda, Md: National Institutes of Health; June 10-12, 2002. Nainan OV, et al. Gastroenterology. 2006;131:478-484.
Dosing 剂量:
Part A: 450 mg, 750 mg, 1250 mg Q8h，for 5 days Part B: 450 mg or 750 mg Q8H or 1250 mg Q12h，for 14 days
所有HCV RNA阳性者，HCV RNA下降 ≥ 2 log10
750 mg 组下降最大: HCV RNA 下降4.4 log10

WHO. World Hepatitis Summit harnesses global momentum to eliminate viral hepatitis. http://www.who.int/mediacentre/news/releases/2015/eliminate-viral-hepatitis/en/
应答类型
快速病毒学应答(RVR) 早期病毒学应答(EVR)
延迟病毒学应答(DVR) 持续病毒学应答(SVR) 突破 复发 无应答 部分应答
定义
第4周HCV RNA低于检测下限 第12周HCV RNA低于检测下限
第12周HCV RNA阳性，但第24周HCV RNA低于检测 下限 治疗结束后24周HCV RNA仍低于检测下限 治疗中HCV RNA转阴后再次出现 治疗结束后HCV RNA阳转 第24周HCV RNA下降低于2个log
第24周HCV RNA下降大低于2个log但仍阳性
治疗的适应症
（１）所有初治和经治的HCV感染导致代偿期或失代偿期慢性肝病的患者，均须考虑治疗。 （２）对于显著性肝纤维化或肝硬化（METAVIR评分为F2、 F3或F4）患者，包括失代偿期 （Child-Pugh B级或C级）肝硬化患者、具有临床显著性肝外表现的患者、肝移植后HCV复 发的患者以及具有传播HCV风险的个体，应立即考虑治疗。 （３）MELD评分≥18～20、有肝移植指征的失代偿期肝硬化患者应该首先行肝移植，移植 后接受治疗。如果等待时间超过6个月，这些患者可以于移植前接受治疗。 （４）对由于非肝脏相关合并症所致预期寿命有限的患者，不推荐治疗。
European Association for the Study of the Liver. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2018. J Hepatol (2018),

80%
54%
60%
T12/PR24
PR48
患者比例（%）
40%
32%
20%
0%
皮疹
T: Telaprevir; P: 派罗欣; R: RBV
8%
1%
严重的皮疹
32% 22%
贫血
Everson et al, AASLD 2009, poster (1565)
PROVE 3 ——Telaprevir+派罗欣/利巴韦林 治疗基因1型Peg-IFN无应答或复发患者
48
60
72
84
96
治疗时间（周）
➢107例复发患者， 81%患者为基因1型 ➢98例完成72周治疗 ➢42%*接受过派罗欣治疗 ➢54%*接受过PEG-IFN alfa-2b (12KD)治疗
*2例患者的既往治疗方案未知；2例患者的既往治疗方案是interferon alfacon-1+利巴韦林 Kaiser S, et al. Hepatology 2008; 48 (4, Suppl); 1140A
PR48 T12PR12
T: Telaprevir; P: 派罗欣; R: RBV
48%
36%
30%
22%
14%
0%
SVR率
复发率
Hezode C, et al. N Engl J Med 2009; 360: 1839-50.
PROVE 1与PROVE 2研究—— 安全性汇总分析
T12/PR24组与PR48组间存在显著性差异
PROVE 1——SVR及复发
病毒学应答率（%）
100% 80% 60% 40% 20% 0%
PR48 T12PR24

结果 360ug诱 导组 EVR SVR 62%
对照 组 45%
72W疗 程 15%
48W疗 程 8%
• 中国研究: SOC无应答/部分应答，18例 IFNa 10MU 1/隔日或peg/IFNa-2a 360ug/w， +RBV15mg/Kg/d， 疗程72—96周 结果：大剂量peg/IFNa-2a+RBV可使66.7%经SOC治疗无应答/ 部分应答患者获得SVR
HCV 治疗的首要目标是清除病毒
首要目标 • 清除病毒 – SVR
– SVR 定义为治疗停药后6月HCV RNA检测不出 1
• 阻断坏死/纤维化的进展 次要目标 • 减少纤维化/肝硬化的进展 • 预防失代偿 • 预防肝细胞肝癌
SVR = sustained virological response HCC = hepatocellular carcinoma
SVR 100.0%（7/7） 83.3%(5/6) 0.824 0.364
个体化优化治疗可显著改善依从性、提高VR比率 人群特点 常规剂量组 年龄18~56岁 体质量 60Kg 小剂量组 治疗方案 IFN-a-2b 500MU，1/隔日 或peg-IFN-a-2a 180ug/w
年龄65~75岁 IFN-a-2b 300MU，1/隔日 体质量<60mg 或peg-IFN-a-2a 67.5~135ug/w 代偿期肝硬化， 白细胞计数降低 或甲状腺功能轻度异常等
药物。当然这尚需3期临床试验结果的进一步验证
。
NS3/4A蛋白酶抑制剂和NS5B聚合酶抑制剂联合 NS3/4A蛋白酶抑制剂联合非核苷类聚合酶抑 制剂加或不加RBV，发现不加RBV有病毒学突破的 发生。
治疗小结

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九、主要存在问题
➢ 从现在到2010年,丙型肝炎流行估计仍会继 续,许多病人仍将朝肝硬化和肝细胞癌方向 发展,因此,对整个世界来说是一个巨大的健 康负担。假如现阶段治疗所有被感染的病 人,朝着重度慢性肝病方面发展速度就会放 慢,但其耗资将是巨大的。目前联合疗法对 欧洲和其它地区大量病人来说,必须考虑治 疗价格。
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➢ 有精神病或严重抑郁症病史,中性粒细胞减 少症和(或)血小板减少症,除肝脏外的器官 移植,有症状的心脏病,失代偿性肝硬化,以及 不能控制的癫痫发作为干扰素治疗的临床 绝对禁忌证。不能控制的糖尿病,自身免疫 性疾病,尤其是甲状腺炎为相对禁忌证。终 末期肾衰,贫血,血红蛋白病,严重的心脏病, 妊娠和无可靠的节育措施为利巴韦林治疗 的绝对禁忌证。未控制的高血压和老年病 人为其治疗的相对禁忌证。
➢ 一般认为基因1型较基因2或3型治疗应答为 差,但基因型也不应作为否定治疗的理由。 除刚出生的幼儿对干扰素效果尚需进一步 研究外,儿童对单一干扰素治疗的应答率与 成人相似,目前尚无干扰素与利巴韦林联合 治疗的报道。
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➢ 在HIV感染者中常发现慢性丙型肝炎,有证 据表明合并感染可加速慢性丙型肝炎的进 展。在那些经治疗病情稳定的HIV感染的病 人,仍需要治疗丙型肝炎。当然应考虑药物 之间可能存在的相互影响。
播率低于6%。在高病毒血症水
平或合并HIV感染的妇女,垂直传
播危险性似乎较大。分娩方式
(剖宫产或阴道产)和母乳喂养对
传播无影响。有关丙型肝炎病人
体外受精的垂直传播的危险性现
阶段资料尚不充足。
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六、抗病毒治疗对象
➢ 决定治疗是一个复杂问题,必须考虑众多可 变因数,如年龄、健康状况、肝硬化的危险 性、治疗应答、寿命影响估计,以及禁忌使 用干扰素和利巴韦林的其它医疗情况等。

4006试验证实： 抗病毒治疗可延缓肝硬化疾病进展
17.7%
7.8%
3年内贺普丁® （拉米夫定片）组仅7.8%(34/436)出现疾病进展*，安慰 17.7%(38/215)(P=0.001)出现疾病进展*，贺普丁®治疗使出现疾病进展*的风险概率降低了55 ％*疾病进展：Child-Pugh评分增加≥2分，SBP，肾功能不全， 胃或食管静脉曲张破裂出血，发生肝
by a sensitive line probe assay. EASL 2008.Abstract 688.
肝硬化联合抗病毒治疗获得更多关注
肝硬化患者 准种复杂度高
肝硬化患者 预存耐药比例高
肝硬化患者耐药风险高！
初始联合治疗肝硬化患者: 增加HBV DNA阴转率
HBV-DNA <1000copies/L
乙肝肝硬化抗病毒治疗新 进展-山西医科大学第一医
院-张缭云教授幻灯片
本课件PPT仅供大家学习使用 学习完请自行删除，谢谢！ 本课件PPT仅供大家学习使用 学习完请自行删除，谢谢！
肝纤维化逆转——梦想还是现实？
Myster y
Realit y
Liaw YF. Impact of therapy on the outcome of chronic hepatitis B. Liver int,2013; Suppl 1:111-115.
肝硬化患者的准种复杂程度最高
Complexity aa Complexity is
CASA：chronic asymptomatic HBsAg carrier CHB:chronic hepatitis B
姚碧莲, 刘峰,黄素园, 等.乙型肝炎病毒感染不同状态下血清病毒反转录酶区准种特点及其临床意义.中华传染病杂志.2011;29:717-722.

死和纤维化的改善情况，可采用国内外 通用的肝组织分级(炎症坏死程度)、分期 (纤维化程度)或半定量计分系统来评价。
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病毒学应答
早期病毒学应答(EVR)：指治疗12周时血清HCV RNA
定性检测阴性(或定量检测小于最低检测限)，或定量检测降 低2个对数级(Log)以上。有早期EVR者易获得SVR，无 EVR者不易获得SVR，因此EVR可作为预测SVR的指标。
➢ 转氨酶升高发生在暴露后的2–8 周 ➢ 20–30% 患者出现症状，重型肝炎少见 ➢ 20–50% 可以自发清除病毒，多发生在感染后12周内，
女性或有症状者自发清除率较高
➢ 丙型肝炎慢性化率为50％～85％。 ➢ 40岁以下人群及女性感染HCV后自发清除病毒率较高
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丙型肝炎的自然史－慢性丙肝
不会传播丙肝的行为
接吻、拥抱、喷嚏、咳嗽、食物、 饮水、共用餐具和水杯、无皮肤破 损及其他无血液暴露的接触、哺乳、 剖宫产。
备注：部分HCV感染者的传播途径不明。
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丙型肝炎的自然史－急性丙肝
➢ 暴露后1–2周血清中能够检测到HCV RNA ，病毒先于 ALT增高和临床症状出现；
➢ 在急性HCV感染者出现临床症状时，仅50％～70％抗HCV阳性，3个月后约90％抗-HCV阳转；
✓ 病变程度判定：病变程度判断可参考中华医学 会传染病与寄生虫病学分会、肝病学分会联合 修订的《病毒性肝炎防治方案》(2000年，西 安)中关于肝脏炎症和纤维化分级、分期的诊断 标准。
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抗病毒治疗应答的类型
➢ 生化学应答：ALT和AST恢复正常最。重要！ ➢ 病毒学应答：？？？ ➢ 组织学应答：是指肝组织病理学炎症坏

治疗对象
• 只要确证为血清HCV RNA阳性的丙型肝炎患 者就需要抗病毒治疗。
• 最近研究显示，对于ALT正常或轻度升高患者， 只要HCV RNA阳性也应治疗 （需用PEG-IFN）
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4 《中国丙肝防治指南》
目前临床治疗丙肝的药物
• 干扰素
– 普通干扰素（IFN）
– 聚乙二醇化干扰素
• 聚乙二醇化干扰素α-2b(12KD)
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RGT个体化治疗策略
RGT-Response Guide Therapy 应答指导的治疗
----对已经开始干扰素抗病毒治疗 的患者进行评价和管理
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患者的个体差异需要个体化的治疗方案
治疗因素： 宿主因素：
• 药物类型
• 应答情况
• 患者依从性
应答快慢
• 不良反应处理
怎样使更多的患者获得RVR/CEVR？
RGT个体化策略管理:基因1型
1、选择合适药物 2、保证用药剂量 3、维持足够疗程
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RGT个体化策略管理——基因1型 pEVR/延迟应答患者
12周HCV RNA未转阴的pEVR/延迟应答患者，SVR率将明显下降
RVR
100
4周时HCV RNA(—) 90
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Hadziyannis S, et al. Ann Intern Med 2004; 140: 346
基因2/3型患者需要治疗24周
基因2/3型患者只要24周疗程，800 mg/天利巴韦林剂量就足够达到理想的疗效
100
80
84%
81%
79%
80%
60

3. Fried M, et al. N Engl J Med 2002; 347: 975 . 4. Hadziyannis S, et al. Ann Intern Med 2004; 140: 346
5. Zeuzem S, et al. J Hepatol 2005; 43: 250. 6. Zehnter E, et al. 56th AASLD 2005; Abstract 1233
总体结果(95% CI) P=0.004
1.11 [1.04,1.19]
PEG-IFN 2b 0.5
1
2 派罗欣®
Awad T, et al. Hepatology. 2010; 51(4): 1176-84.
派罗欣® 临床实践印证III期研究结果
SVR (%)
派罗欣® + RBV
所有基因型
Peg-IFN-2b (12KD) + RBV
继续 联合治疗 至 48周
继续 联合治疗 至 24周
继续 联合治疗 至 24周
停药 观 察
早 期)
继续 联合治疗 至 48周
停药 观 察
AASLD guideline 2004
2004 AASLD 指南
➢…… the design of the peginterferon alfa-2a study was the only one capable of determining that a treatment duration of 6 months is sufficient for persons infected with HCV genotypes 2 or 3.
Peg 2a
Peg 2b
Risk Ratio

感染者，需要通过HCV RNA定性试验确证。HCV RNA定
性检测的特异度在98％以上，只要一次病毒定性检测为阳
性，即可确证HCV感染，但一次检测阴性并不能完全排除
HCV感染，应重复检查。
2．HCV RNA定量检测：
定量聚合酶链反响(qPCR)、分枝DNA(bDNA)、实时荧光 定量PCR法均可检测HCV RNA病毒载量。国外HCV RNA 定量检测试剂盒有PCR扩增的Cobas V2.0、SuperQuant、 LCx HCV RNA定量分析法等，但bDNA的Versant HCVRNA 2.0和3.0定量分析法应用较为广泛。国内的实 时荧光定量PCR法已获得国家食品药品监视管理局(SFDA) 的正式批准。不同HCV RNA定量检测法可用拷贝/ml和 IU/ml两种表示方法，两者之间进展换算时，应采用不同 检测方法的换算公式，如罗氏公司Cobas V2.0的IU/ml与 美国国立遗传学研究所的SuperQuant的拷贝数/ml换算 公式是：IU/ml=0.854×拷贝数/ml+0.538。
后，经一定时期，在感染者体内形成以一个优势
株为主的相关突变株病毒群，称为准种
(quasispecies)。
(二)HCV基因组构造特点 HCV基因组含有一个开放读框(ORF)，
编码10余种构造和非构造(NS)蛋白，NS3 蛋白是一种多功能蛋白，氨基端具有蛋白 酶活性，羧基端具有螺旋酶/三磷酸核苷酶 活性；NS5B蛋白是RNA依赖的RNA聚合酶， 均为HCV复制所必需，是抗病毒治疗的重 要靶位。
(三)HCV RNA检测
在HCV急性感染期，在血浆或血清中的病毒基因组
水平可到达105～107拷贝/ml。在HCV慢性感染者中，
HCV RNA水平在不同个体之间存在很大差异，变化范围