T淋巴细胞介导的细胞免疫应答

第十二章 T淋巴细胞介导的细胞免疫应答

一、选择题

[A型题]

1. TCR识别抗原的信号传递是通过：

A. CD2

B. CD3

C. CD4

D. Igα、Igβ

E. CD8

2. 特异性细胞免疫的两种基本形式是由哪些细胞介导的？

A. Th1、Th2、

B. Th 1、Ts

C. Th 1、Tc

D. Th 2、Tc

E. Th 2、Ts

3. 下列哪种细胞因子由Tc分泌并参与Tc的增殖及分化?

A. IL-1

B.TNF-β

C.IFN-γ

D. MCF

E. MAF

4.Tc细胞活化时, 第二信号中最重要的一对分子是：

A. CD2与LFA-3

B.CD8与MHC-I类分子

C.CD4与MHC-II类分子

D.CD28与B7-1

E.TCR与CD3

5. Th细胞在CTL细胞的活化过程中的作用主要是：

A. 协助传递第一信号

B.Th分泌促进增殖、分化的细胞因子

C.Th能促进Tc的TCR表达

D. Th促进Tc表达MHCⅡ类分子

E. Th促进Tc释放穿孔素

6. Tc杀伤靶细胞时下列哪项是正确的？

A. TC无需与靶细胞接触

B.靶细胞被溶解时,TC同时受损

C.TC具特异性杀伤作用

D穿孔素诱导靶细胞凋亡

E.一个TC只能杀伤一个靶细胞

7. 迟发型超敏性炎症的形成是因为： .

A. 有Th 细胞参与

B. 有巨噬细胞提呈抗原

C. 有活化的CD4+ Th1细胞释放多种细胞因子

D. 有Th活化的第一信号存在

E. 有Th活化的第二信号存在

8. 迟发型超敏性炎症的效应细胞是：

A. 活化的巨噬细胞

B. 活化的NK细胞

C. 活化的Th 2细胞

D. 中性粒细胞

E. 嗜酸性粒细胞

9. 能通过自分泌和旁分泌促进T细胞增殖的细胞因子是： A. IL-1

B. IL-2

C. IL-4

D. TNF-β

E. TNF-α

10. 迟发型超敏性炎症发生中, 下列哪种细胞因子能活化巨噬细胞？

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一、选择题

[A型题]

1. TCR识别抗原的信号传递是通过：

A. CD2

B. CD3

C. CD4

D. Igα、Igβ

E. CD8

2. 特异性细胞免疫的两种基本形式是由哪些细胞介导的？

A. Th1、Th2、

B. Th 1、Ts

C. Th 1、Tc

D. Th 2、Tc

E. Th 2、Ts

3. 下列哪种细胞因子由Tc分泌并参与Tc的增殖及分化?

A. IL-1

B. TNF-β

C. IFN-γ

D. MCF

E. MAF

4.Tc细胞活化时, 第二信号中最重要的一对分子是：

A. CD2与LFA-3

B. CD8与MHC-I类分子

C. CD4与MHC-II类分子

D.CD28与B7-1

E.TCR与CD3

5. Th细胞在CTL细胞的活化过程中的作用主要是：

A. 协助传递第一信号

B. Th分泌促进增殖、分化的细胞因子

C. Th能促进Tc的TCR表达

D. Th促进Tc表达MHCⅡ类分子

E. Th促进Tc释放穿孔素

6. Tc杀伤靶细胞时下列哪项是正确的？

A. TC无需与靶细胞接触

B. 靶细胞被溶解时,TC同时受损

C. TC具特异性杀伤作用

D穿孔素诱导靶细胞凋亡

E.一个TC只能杀伤一个靶细胞

7. 迟发型超敏性炎症的形成是因为： .

A. 有Th 细胞参与

B. 有巨噬细胞提呈抗原

C. 有活化的CD4+ Th1细胞释放多种细胞因子

D. 有Th活化的第一信号存在

E. 有Th活化的第二信号存在

8. 迟发型超敏性炎症的效应细胞是：

A. 活化的巨噬细胞

B. 活化的NK细胞

C. 活化的Th 2细胞

D. 中性粒细胞

E. 嗜酸性粒细胞

9. 能通过自分泌和旁分泌促进T细胞增殖的细胞因子是：

A. IL-1

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7/23/2013青海大学医学院免疫学教研室1T淋巴细胞介导的细胞免疫应答7/23/2013青海大学医学院免疫学教研室2细胞免疫应答是从初始T细胞接受抗原刺激到分化成效应T细胞并将抗原清除的过程。概述T淋巴细胞介导的细胞免疫应答分为三个阶段：①T细胞特异性识别抗原阶段②T细胞活化、增殖和分化阶段③效应性T细胞的产生及效应阶段概念7/23/2013青海大学医学院免疫学教研室3初始T细胞随血循环达外周淋巴器官，并不断在体内循环，以便随时识别进入机体的抗原。初始T细胞识别抗原肽后，活化、增殖并分化为效应T细胞，进而清除抗原及实现对免疫应答的调节，在免疫应答过程中，部分活化T细胞分化为记忆T细胞（memory T cell）。概述7/23/2013青海大学医学院免疫学教研室4T淋巴细胞介导的细胞免疫应答第一节T细胞对抗原的识别第二节T细胞的活化、增殖和分化第三节T细胞的效应功能7/23/2013青海大学医学院免疫学教研室6T淋巴细胞对抗原的识别基本概念初始T细胞膜表面抗原识别的受体TCR与APC表面的抗原肽-MHC分子复合物特异结合的过程称为抗原识别（antigen recognition），这是T细胞特异活化的第一步。TCR在特异性识别APC 所提呈的抗原多肽的过程中，必须同时识别与抗原多肽形成复合物的MHC分子，这种特性称为MHC限制性（MHC restriction）。MHC限制性决定了任何T细胞仅识别由同一个体APC表面的MHC分子提呈的抗原肽。7/23/2013青海大学医学院免疫学教研室8T淋巴细胞对抗原的识别一、APC向T细胞提呈抗原的过程外源性抗原在局部被APC摄取、加工和处理，以抗原肽-MHCⅡ类分子复合物的形式表达于APC表面，将抗原提呈给CD4+Th细胞识别。Th细胞通过CK的产生与分泌，调节细胞和体液免疫应答。内源性抗原，以抗原肽-MHCⅠ类分子复合物的形式表达于细胞表面，供特异性CD8+T细胞识别。CD8+T细胞活化、增殖和分化为效应细胞后，发挥细胞毒性T细胞（cytotoxic T cell）的功能。7/23/2013青海大学医学院免疫学教研室9T淋巴细胞对抗原的识别二、APC 与T细胞的相互作用（一）T细胞与APC的非特异结合（二）T细胞与APC的特异性结合初始T细胞进入淋巴结的副皮质区，利用表面的粘附分子（LFA-1,CD2）与APC 表面相应配体（ICAM-1,LFA-3）结合，可促进和增强T细胞表面TCR特异性识别和结合抗原肽的能力。上述结合是可逆而短暂的。为结合的T细胞再次进入淋巴细胞再循环。在T细胞与APC短暂结合的过程中，若TCR识别相应的特异性抗原肽-MHC复合物（pMHC）后，则T细胞可与APC发生特异性结合，并由CD3向保内传递信号，稳定并延长T细胞与APC间结合的时间，从而诱导抗原特异性T细胞激活和增殖。T细胞和APC表面多种协同刺激分子有助于维持和加强T细胞与APC的直接接触，这在细胞免疫应答的启动中发挥重要作用。7/23/2013青海大学医学院免疫学教研室10（二）T细胞与APC的特异性结合T细胞与APC之间的作用并不是细胞表面分子间随机分散的相互作用，而是在细胞表面独特的区域上聚集着一组TCR，其周围是一圈粘附分子，这个特殊的结构称为免疫突触（immunological synapse）。在免疫突触形成的初期，TCR-pMHC分散在新形成的突触周围，然后向中央移动，最终形成TCR-pMHC位于中央，周围是一圈LFA-1-ICAM-1相互作用的结构。功能：增强TCR与pMHC相互作用的亲和力；促进T细胞信号转导分子的相互作用、信号通路的激活及细胞骨架系统和细胞器的结构和功能变化，从而参与T细胞的激活和细胞效应的有效发挥。7/23/2013青海大学医学院免疫学教研室11APC通过免疫突触与T细胞相互作用一系列免疫分子参与和调节免疫突触的形成及信号转导。7/23/2013青海大学医学院免疫学教研室12免疫突触形成第一阶段：接触面的形成，CD4/CD8分子在该阶段可稳定T细胞与APC的接触，为TCR-pMHC结合提供条件。ⅰ免疫分子的相互连接7/23/2013青海大学医学院免疫学教研室13第二阶段即TCR-pMHC的移动:发生在第一阶段的约5分钟后，TCR-pMHC复合物向接触面的中央移动，与此同时，LFA-1-ICAM-1向周围移动。ⅱ多肽-MHC复合体的移动7/23/2013青海大学医学院免疫学教研室14第三阶段是免疫突触的形成：位于中央的TCR-pMHC复合物不再移动，在其周围形成由LFA-1和ICAM-1等分子相互结合所形成的环状结构，这种成熟的免疫突触可持续1h以上。ⅲ免疫突触的形成7/23/2013青海大学医学院免疫学教研室15第二节T细胞的活化、增殖和分化一、T细胞活化涉及的分子（一）T细胞活化的第一信号APC提呈pMHC→T细胞→TCR特异性识别MHC分子槽中的抗原肽→CD3和CD4/CD8分子胞质段尾部聚集→激活与胞质段尾部相连的酪氨酸激酶→CD3分子胞质区ITAM中的酪氨酸磷酸化→启动激酶活化的级联反应→激活转录因子→细胞增殖及分化相关基因的转录激活→发挥相应的功能T细胞的完全活化有赖于双信号和细胞因子的作用；T细胞活化的第一信号来自T细胞对抗原的识别；T细胞活化的第二信号来自APC表达的协同刺激分子与T细胞表面的相应受体或配体相互作用介导的信号。7/23/2013青海大学医学院免疫学教研室16T细胞与APC表面多对协同刺激分子相互作用产生T细胞活化第二信号；根据效应不同，将协同刺激分子分为正性/负性共刺激分子；正性共刺激分子：CD28/B7 作用是促进IL-2基因转录和稳定IL-2mRNA，从而促进IL-2合成；负性共刺激分子：CTLA4 /B7 作用是介导负性信号的传导，有效地调节了适度的免疫应答；激活的专职APC上调表达协同刺激分子，触发有效的协同刺激信号；缺乏/阻断协同刺激信号使自身反应性T细胞处于无能状态，从而维持自身免疫耐受。（二）T细胞活化的第二信号7/23/2013青海大学医学院免疫学教研室17双信号活化：双识别↓第一信号7/23/2013青海大学医学院免疫学教研室18（三）细胞因子促进T细胞充分活化T细胞的充分活化，有赖于双信号和多种细胞因子的参与。活化的APC和T细胞可分泌IL-1、IL-2、IL4、IL-6、IL-10、IL-12、IL-15和IFN-γ等多种细胞因子，在T细胞激活中发挥重要作用。7/23/2013青海大学医学院免疫学教研室19静止T细胞活化T细胞T细胞增殖、分化T细胞活化中IL-2的作用7/23/2013青海大学医学院免疫学教研室20T细胞的活化IL-1、IL-2、IL-6、IL-12 等双信号活化★第一信号：双识别抗原肽MHC CD4 / CD8第二信号：协同剌激B7(CD80/86)CD28增强信号：细胞因子TCR-CD3小结7/23/2013青海大学医学院免疫学教研室21二、T细胞活化的信号转导途径TCR的胞膜外区可识别特异性pMHC，但其胞质区很短，要借助于CD3分子及CD4/CD8分子和CD28分子的辅助，才能将抗原刺激的信号传递至细胞内部，使转录因子活化，转位到核内，活化相关基因。这一过程称为T细胞活化的信号转导（signal transduction）。7/23/2013青海大学医学院免疫学教研室22TCR结合抗原肽TCR的位置和构象改变受体交联PTK激活T细胞活化信号的转导ITAM磷酸化ZAP-70活化转录因子活化靶基因的转录7/23/2013青海大学医学院免疫学教研室23参与T细胞活化早期的蛋白酪氨酸激酶（protein tyrosine kinase,PTK）主要有p56Lck和p59Fyn及ZAP-70等；p56Lck主要与CD4/CD8胞内段的尾部相连，p59Fyn主要与CD3的δ链相连，而ZAP-70存在于胞质内；TCR结合pMHC后，CD3、CD4/CD8胞质尾部聚集在一起，产生激酶活化的级联反应，将活化信号传递给下游的其他分子；TCR活化信号胞内传导的主要途径有两条：PLC-γ活化途径和MAP激酶活化途径。T细胞活化信号的转导7/23/2013青海大学医学院免疫学教研室24APCMHC II 类分子CD4TCRCD3LckZAP-70T cellITAMFynT细胞活化相关分子及其布局7/23/2013青海大学医学院免疫学教研室257/23/2013青海大学医学院免疫学教研室26APCMHC II 类分子CD4TCRCD3LckZAP-70T cellITAMFynTCR活化信号胞内转导的主要途径7/23/2013青海大学医学院免疫学教研室27APCMHC II 类分子CD4TCRCD3LckZAP-70T cellITAMFynTCR及其辅助受体启动T细胞活化信号7/23/2013青海大学医学院免疫学教研室28TCR+CD3CD4/CD8CD45ZAP-70FynLckFyn和Lck使CD3和δ链上的ITAMs的酪氨酸残基磷酸化，继而使含SH2功能区的ZAP-70结合其上受体交联活化PTK（在T细胞中主要是Fyn和Lck 活化）蛋白酪氨酸磷酸酶增强Fyn和Lck的活化Lck活化ZAP-70进而活化PLC-γ和生长因子受体结合蛋白（GRB-2）细胞膜细胞浆7/23/2013青海大学医学院免疫学教研室29PLC-γ分解磷脂肌醇二磷酸（PIP2）产生甘油二酯（DAG）和三磷酸肌醇（IP3）M-SOS活化IP3增加胞内Ca 2+浓度活化磷酸酶和钙调磷酸酶（Calcineurin）Ras-GDP Ras-GTP(失活状态) (激活状态)钙调磷酸酶活化转录因子NFAT（nuclear factor of activated T cells）MAP激酶活化转录因子(NF-κB、NFAT和AP-1)结合到基因的启动子部位，促使基因转录DAG和Ca2+活化PKCPKC活化转录因子NF-κB细胞浆Raf蛋白活化7/23/2013青海大学医学院免疫学教研室30三、T细胞活化信号涉及的靶基因T细胞活化信号磷脂酰肌醇代谢途径Ras-MAP激酶途径激酶磷酸化的级联反应转录因子进入细胞核内与T细胞效应分子编码基因调控区部位结合增强启动子的活性调控涉及细胞增殖及分化的细胞基因7/23/2013青海大学医学院免疫学教研室31T细胞活化信号涉及的靶基因编码T细胞效应分子基因包括细胞因子基因、细胞因子受体基因、粘附分子基因和MHC等；因T细胞活化信号转导级联反应的复杂性，构成T细胞应答的多样性；在不同细胞因子的作用下，活化的T细胞分化成具有不同功能的效应细胞，部分细胞分化成记忆细胞。7/23/2013青海大学医学院免疫学教研室32转录因子活化及基因表达转录因子活化NF-ATNF-κBAP-1基因表达7/23/2013青海大学医学院免疫学教研室33多种细胞因子参与T细胞增殖和分化过程如IL-2、IL-4、IL-6、IL-7、IL-12、IL-15、IL-18；其中IL-2是促进T细胞增殖最重要的因子。四、抗原特异性T细胞克隆性增殖和分化7/23/2013青海大学医学院免疫学教研室34静止T细胞表达低水平的中亲和力IL-2R(由βγ两条链组成)；激活的T细胞表达高亲和力IL-2R(由αβγ三条链组成)，并分泌IL-2；T细胞迅速增殖后，定向分化为效应性T细胞；CD4+T细胞辅助性T细胞（Th）CD8+T细胞细胞毒T细胞（CTL）四、抗原特异性T细胞克隆性增殖和分化

1 第十五章 适应性免疫应答：T淋巴细胞对抗原的识别及免疫应答

教学内容与要求：

1.掌握免疫应答的概念、过程及类型。

2.掌握特异性体液免疫应答（对TI抗原的应答特点、对TD抗原的应答过程中的细胞间、细胞因子与细胞间的相互作用特点）。

3.掌握抗体产生的一般规律（初次与再次应答的比较）。

4.掌握特异性细胞免疫应答（概念、免疫效应、细胞间相互作用，TD和TC细胞发挥效应的机理及各自特点）。

教学时数：4学时

教学对象：2005级七年制

教学手段：多媒体课件

时间安排：

免疫应答概述（0.5学时）

第一节T细胞对抗原的识别（0.5学时）

第二节 T细胞活化的过程（0.3学时）

第三节 效应性T细胞的免疫应答（0.7学时）

免疫应答概述（introduction of immune response）

一、免疫应答的概念（definition of immune response）

二、免疫应答的特点（properties of immune response）

三、免疫应答的类型 ( categories of immune response )

四、免疫应答的效应（effects of immune response）

五、免疫应答的基本过程 ( basic process of immune response )

一、免疫应答的概念（definition of immune response）

1. 免疫应答 ( immune response，Ir )：是指机体免疫系统受抗原刺激后，淋巴细胞特异性识别抗原分子，发生活化、增殖、分化，最终形成效应细胞，并通过其所分泌的抗体或者细胞因子表现出一定生物学效应的过程。 2 2. 免疫反应 ( immune reaction )：指免疫应答的产物 （抗体和致敏淋巴细胞）与相应抗原特异性结合所发生的反应。

二、免疫应答的特点（properties of immune response ）