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第八章主要组织相容性抗原

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《免疫学》主要组织相容性抗原 ppt课件

《免疫学》主要组织相容性抗原 ppt课件

河南工业大学生物工程学院生物技术系
2
ppt课件
二、人类 HLA复合 体
HLA复合体：第六号染色体, 100余个基因座位，按其产物的 结构、分布与功能分为三群。
1．HLA-I类基因
* 经典I类基因：包括HLA-A、-B、-C，其编码的抗原参与递呈 内源性抗原。
*2非．经HL典AI-类II类基基因因:包括HLA-E、-G、-F,其生物学功能尚不清楚。
（anchor residue）。
10
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２．参与T细胞限制性识别
３．MHC分子的其他生物学作用 * 参与T细胞在胸腺的发育 * 诱导同种移植排斥反应 * 参与对免疫应答的遗传控制
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医学的关系
(一) HLA与疾病的相关性 (三) HLA与同种器官移植
携带某一HLA型别的个 * 供、受者间组织相容性主 体对特定疾病表现为易 要取决于HLA型别相合程 感性或抗性的现象。 度。
第八章 主要组织相容性抗原
一、基本概念
* 组织相容性抗原/移植抗原：引起排斥反应的抗原，代表个体特异性的抗原。 * 主要组织相容性抗原：引起快而强排斥反应的组织相容性抗原。
* 主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex, MHC)：
染色体上的一组紧密连锁的基因群，其编码产物参与抗原提呈、制约细胞间 相互作用及诱导免疫应答。
1
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* 人类MHC → HLA复合体 → 编码HLA抗原; * 小鼠MHC → H-2复合体 → 编码H-2抗原;
概念区分： MHC、H-2复合体、HLA复合体------基因 MHC分子、H-2分子、HLA分子------抗原

医学免疫学：第八章 主要组织相容性复合体及其编码分子

医学免疫学：第八章 主要组织相容性复合体及其编码分子
• HLA-Ⅰ类分子：所有有核细胞表面，但不 同的组织细胞其表达水平差噬细胞、 树突状细胞等抗原提呈细胞表面，活化T细 胞
HLAI类和Ⅱ类等位基因产物的表达具有共显性特点 共显性：同源染色体对应座位上的两个等位基因皆能得到表达
A （6#）
主要组织相容性复合体 （major histocompatibility complex，MHC ）
人类白细胞抗原 （human leukocyte antigen，HLA）
第一节 MHC结构及其多基因特性
• HLA基因复合体位于人第6号染色体短臂上，全长 3600kb，共有224个基因座位，其中128个为功 能性基因，96个假基因
第八章 主要组织相容性复合体及其编码分子
major histocompatibility complex , MHC
基本内容
MHC结构及其多基因特性 MHC多态性 MHC分子与抗原肽的相互作用 MHC的生物学功能 HLA与临床医学
概念
组织相容性 （histocompatibility）
组织相容性抗原 （histocompatibility antigen）
目的要求：
掌握主要组织相容性复合体（MHC）的概 念与功能
熟悉MHC-I和MHC-II的基因位点分布与 功能
掌握HLA-I、II类分子的结构、分布和功能 熟悉HLA的遗传特征 了解HLA的医学意义
A1
A2
B（6#）
A2
A10
B8
B35
B40
B16
位于一对同源染色体上对应位置的一对基因称为等位基因（allele）
一个免疫细胞表面通常可以检测到分别来自父母双方六对共 12种经典HLAI类和Ⅱ类等位基因分子即HLA抗原。

免疫学 第8章 MHC

免疫学 第8章 MHC

共用基序 X-Y-X-X-X-X-X-X-V/I/L
16

特定MHC凭借共用基序 选择性结合抗原肽，有一 定的专一性；不同MHC等位基因产物提呈同一抗原 分子不同表位-----不同个体应答程度不同 包容性：并非一对一；一种类型MHC识别带有共同 基序的片段。

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第四节 MHC的生物学功能

Байду номын сангаас

一、提呈抗原分子参与免疫应答 1. MHC限制性（MHC restriction） 2. 参与构成自身免疫性 （autoimmunity） 3. 疾病易感性 4.构成种群基因结构的异质性 二、参与固有免疫应答 1. 编码补体成分 2. 调节NK细胞活性 3. 参与炎症反应
10
HLA系统基因命名
HLA-A*0103 *前为基因座位，后为等位基因 HLA-DRB1*1102 1102号等位基因
单元型：染色体上MHC不同基因座位 等位基因的特定组合。 HLA-DQA1*0501 AND HLADQB1*0201
11
连锁不平衡：分属两个或两个以上基因 座位的等位基因，同时出现在一条染色 体上的几率高于随机出现的频率。 HLA-DRB1*0901 HLA-DQB1*0701 15.6% 21.9%

3

次要组织相容性抗原系统 (minor histocompatibility antigen system, mHS) 引起弱而慢的移植排斥反应的一群抗原。
4
概 述
一、MHC分子的发现：
二战期间，医学发展和战时创伤治疗需要引发 了对移植的大量研究。
小鼠移植排斥基因位点的发现 人移植排斥基因位点的发现 17号染色体 6号染色体
8

MHC分子讲义

MHC分子讲义

组织相容性抗原
• 指供受者组织细胞表面的特异性抗原，是 决 定组织相容性的物质基础，也称移植抗原 （transplantation antigen）。
• 主要组织相容性抗原: 引起强而迅速排斥反应，在移植排斥反
应中起决定性作用。编码该抗原的基因称 主要组织相容性复合体。
主要组织相容性复合体
指某一染色体上的一群紧密连锁的基因群， 他们所编码的抗原决定了机体的组织相容性， 并与免疫应答和免疫调节有关。
HLA-DRB1*0901: 北方汉族人出现频率： 15.6% HLA-DQB1*0701: 北方汉族人出现频率： 21.9%
随机分配规律，几率： 15.6% x 21.9% =3.4％
实际检测出现的频率: 11.3％
三、HLA多态性的产生及意义
1、 产生： MHC基因突变和自然选择的结果
适者生存： 具较强抗病能力和较低死亡率的个 体的等位基因会有更多 的机会 将等位基因传递 给后代。
• 血清补体成分编码基因 • 抗原加工提呈相关基因 • 非经典的I类基因 • 炎症相关基因
血清补体成分编码基因
（经典的HLA-III类基因）
编码的产物均参与免疫应答和非特异性免疫调节 包括: A．补体成分编码基因：C2、C4A、C4B、BF
B．TNF基因家族（TNF） 热休克蛋白基因家族（HSP70）
识别、递呈原外源性抗原 受体：CD4分子 识别、调节Th细胞功能
二、HLA分子结构及其 与抗原肽的相互作用
• HLA分子结构 • HLA分子与抗原肽的相互作用 • HLA分子功能特点
HLA分子结构
HLA-I类分子： α链 －－－－ I类基因编码 β2-微球蛋白－第15对染色体基因编码 α1、α2 组成抗原结合槽

8_主要组织相容性复合体

8_主要组织相容性复合体
➢ 主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex, MHC)： 编码主要组织相容性抗原的具有高度多态性的基因群。
第八章 主要组织相容性复合体 (major histocompatibility complex)
▪概 念
➢ 主要组织相容性复合体的生物学功能并非主宰移植物排斥， 因为在自然界一般不发生个体间组织和器官的交换和移植, 用“组织相容性”来为这一基因系统定名显然是不确切的；
免疫功能相关基因
非经典Ⅰ类基因 HLA-E:
由重链(a链)和b2-m组成 , 表达于各种组织细胞，在羊膜和滋养层 细胞表面高表达； 是表达于NK细胞表面CD94/NKG2家族的专一性配体， 可抑制NK细胞对自身细胞的杀伤。
在母胎耐受形成中可能起十分重要的作用。
免疫功能相关基因
非经典Ⅰ类基因 HLA-G:
MHC 的生物学功能
* 经典的MHCⅠ类和Ⅱ类分子通过提呈抗原肽而激活T淋巴细胞， 参与特异性免疫应答。
这是MHC主要的生物学功能。
MHC Ⅰ类和Ⅱ类分子和抗原肽的相互作用
MHC 的生物学功能
T细胞以其TCR实现对抗原肽和MHC分子的双重识别。
➢ CD4 Th细胞识别Ⅱ类分子提呈的外源性抗原肽； ➢ CD8 CTL识别Ⅰ类分子提呈的内源性抗原肽； ➢ 形成T细胞在抗原识别和发挥效应功能中的
▪ 主要参与调控固有免疫应答，或者参与抗原加工，不显示 或仅显示有限的多态性。
经典的MHC Ⅰ类和Ⅱ类基因
经典的MHC Ⅰ类和Ⅱ类基因
➢ MHCⅠ类基因及其产物
小鼠：第17号染色体的H-2----- K、D、L位点 --- 编码Ⅰ类分子的α链 人 ：第6染色体短臂6p21.31 ---- B、C、A三个座位 --- 编码Ⅰ类分子的α链

医学免疫学：8 主要组织相容性复合体(MHC)及其编码分子

医学免疫学：8 主要组织相容性复合体(MHC)及其编码分子

HLA-I、II类分子结构、组织分布和功能特点：
HLA 基因座位
I B 、C 、A
分子结构 抗原肽结构域
α链，β2-m α1、α2
表达特点 分布
受体： 功能
共显性
所有有核细胞 血清、尿、初乳
CD8
识别、提呈内源性抗原 结合CD8， 对CTL的识别起限制作用
II DR、DQ、DP α链、β链 α1、β1
rejection or acceptance was dependent upon the genetics of each strain
ACCEPTED
Skin from an inbred mouse grafted onto the same strain of mouse
REJECTED
Skin from an inbred mouse grafted onto a different strain of mouse
小鼠：H-2(histocompatibility-2)复合体 人类：HLA复合体 猩猩：ChLA复合体 狗： DLA复合体
• H-2复合体
– 小鼠的主要组织相容性复合体（MHC） – 存在于17号染色体的一组紧密连锁的基因群 – 编码小鼠主要组织相容性抗原（H-2抗原）
• H-2抗原– 小鼠的主要组织相容性抗原 NhomakorabeaMHC分子）
（一）小鼠的MHC H-2复合体位于第17号染色体上
(二) 人的MHC
• HLA基因复合体位于人第六号染色体短臂 6p21.31，3600kb。
• MHC：
224个基因座位
128个功能性基因 96个假基因
第六对 染色体
Class III Class II Class I

主要组织相容性抗原

是编码小鼠主要组织相容性抗原（H-2抗原）的一组紧密连锁 的基因群。 位于小鼠17号染色体上。
人类白细胞抗原 （human leukocyte antigen，HLA）
是用抗体在人类白细胞表面鉴定出的主要组织相容性抗原。
HLA复合体（human leukocyte antigen complex）
是编码人类主要组织相容性抗原HLA的一组紧密连锁的基因 群。 位于人类第6号染色体上。
3、HLA Ⅲ 类基因
位于类和类基因区之间
补体（C2、C4、Bf）的基因 细胞因子（TNF-α、LT）基因 热休克蛋白70（heat shock protein 70，HSP70）基因 HLA Ⅲ类基因及非经典Ⅰ类和Ⅱ类基因统称为免疫应答相关基因。
《免疫学》——第八章 主要组织相容性抗原
二、小鼠H-2复合体
定器官移植排斥反应的抗原。
《免疫学》——第八章 主要组织相容性抗原
主要和次要组织相容性抗原
主要组织相容性抗原（major histocompatibility antigen） 是能构引起迅速而强烈的移植排斥反应的组织相容
性抗原。
次要组织相容性抗原 （minor histocompatibility antigen） 是能构引起缓慢而较弱的移植排斥反应的组织相容 性抗原。
《免疫学》Байду номын сангаас—第八章 主要组织相容性抗原
主要和次要组织相容性抗原
《免疫学》——第八章 主要组织相容性抗原
概述
20世纪40年代已确定，小鼠近交系之间皮肤移植物的排斥由分布在 不同染色体上的多个基因决定。其中第17染色体上的H-2基因是一基 因复合体，它在组织不相容引起的排斥中起主要作用，故称其为主 要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）。

医学免疫学 第八章 MHC讲义PPT课件

近年来新发现两种蛋白参与 MHCⅠ类分子对细胞内 抗原的提呈，即巨大多功能蛋白酶体（或称低相对 分子量多肽LMP)和抗原肽转运物(TAP)。




这两种蛋白的编码基因均位于 MHCⅡ类基因区。 LMP存在于胞浆中，由许多低分子蛋白聚合而成，具有 蛋白水解酶的性质，能参与各种蛋白质的降解。LMP分 子团中有多个催化位点，可使同一基质蛋白同步产生 多种适合MHCⅠ类分子结合的肽段。 TAP是存在于内质网上的异源性二聚体，其功能是将胞 浆中LMP加工过的抗原片段转运至内质网，并在内质网 腔中组装免疫原性多肽—MHCⅠ类分子复合体。 LMP及TAP均具多态性，在不同个体中LMP蛋白结合催化 水解蛋白的部位不同，产生的肽段及抗原决定簇亦不 同。因此，不同个体的MHCⅠ类分子对同一抗原提呈的 抗原片段可不同，从而使不同机体对同一抗原的免疫 应答可表现出个体差异，或产生免疫应答，或产生免 疫耐受，或有自身免疫倾向，或表现出MHC相关疾病。
补体 细胞因子
BC
AⅢ类位点Ⅰ类位点源自图2人类MHC（HLA）基因结构示意图
第三节 HLA分子结构与功能


一.HLAⅠ类分子的分布、结构和功能 HLAⅠ类分子是由经典HLAⅠ类基因（HLA-A、B、
C）编码的分子产物，也称Ⅰ类抗原，广泛分布 于体内各种有核细胞膜表面，以及血小板和网织 红细胞，成熟红细胞一般不表达Ⅰ类分子。 不同的组织细胞表达Ⅰ类分子的情况不同，其中 淋巴细胞表面表达的Ⅰ类抗原密度最大，其次是 肾、肝脏及心脏，神经组织和成熟的滋养细胞很 少表达Ⅰ类分子。Ⅰ类分子除以膜结合形式存在 以外，也以可溶形式出现在血清、初乳和尿液等 体液内。

3.Ⅲ类基因： 位于 HLA 基因复合体的中
部，主要包括免疫相关基因。 编码补体 C4、 C2、 B 因子、肿瘤坏死因子 （ TNF 、 TNF ） 、 热 休 克 蛋 白 (heat shock protein70 、 HSP70) 以及免疫非相 关基因——类固醇21羟化酶基因等。

第八章主要组织相容性复合体


TCR的共受体
辅助性T细胞
三、 肽与MHC分子结合的结构基础
� 肽与MHC分子结合槽的结合是非共价结合，结合 和解离的速度均很慢，一旦两者结合后，能保证 与T细胞的作用。
� 不同的肽可与同一MHC结合而形成不同的表位， 再与不同的T细胞TCR结合。
� 两类MHC分子在结构上有差异，所以与之相结合 的肽也各有自己的特点。
Class II molecules
1/1
两端是开放的
13－17个氨基酸残 基 锚定残基沿肽全长 分布
连续地结合在结合 槽底部
三、 肽与MHC分子结合的结构基础
MHCⅠ分子与肽段的相互作用
� 在MHCⅠ分子结 合的肽段内，某 个位点和羧基端 常有相同（或性 质相似）的氨基 酸（锚定残基） 。
� 锚定位：抗原肽 上能和MHC分子 抗原结合槽相互 作用的特定位点 。
� 位于人体6号染色体和小鼠17号染色体。 � 概念区分：
� MHC、H-2复合体、HLA复合体------基因 � MHC分子、H-2分子、HLA分子------抗原
第二节 人类MHC分子的结构
一、第一类主要组织相容性抗原(MHCⅠ)分子
� 1、MHCⅠ类分子的基本结构 � 含有两条多肽链： α链和β链 � α链(重链) � 有五个结构域: 1、 2、 3、
一、 人的MHC（HLA）基因结构
TNF-肿瘤坏死因子
二、 MHC的遗传特性
� MHC的单体型遗传 � MHC在一条染色体上的组合，称单体型。 � 单体型：在同一条染色体上有紧密连锁的一系
列等位基因的特殊组合。 � MHC是以单体型遗传的。 � HLA各基因呈现连锁不平衡：HLA各基因并未完
全随机组成单元型，一些基因紧密连锁，一些基 因不常连锁。

第八章主要组织相容性抗原


•Listing of HLA class II alleles
HLA-DR Serology
α-Chain
Alleles DRA*0101?102
HLA-DQ Serology
Alleles
DQA1*0101?105 DQA1*0201
HLA-DP Serology
Alleles
DPA1*0103?104 DPA1*0201?202
Question
n 请根据下列HLA表型结果, 写出父、母、 子各自的HLA的单元型和基因型;
HLA-B Serology B7 B8 B13 B14 B15 B18 B27 B35 B37 B38(16) B39(16) B40 B41 B42
Alleles B*0702?706 B*0801?803 B*1301?303 B*1401,1402 B*1501?531 B*1801?803 B*2701?710 B*3501?518 B*3701?702 B*3801?802 B*39011?909 B*40011?008 B*4101,4102 B*4201,4202
第八章主要组织相容性抗原
多态性(polymorphism)现象
n MHC的多态性（polymorphism）
•群 体
n 原因：
n 复等位基因（multiple alleles）
n 共显性（codominance）
n MHC的多基因性（polygenic）
•个 n MHC is composed of many genes.
(Histocompatibility Antigen) ■ 决定着组织相容性的抗原，代表了个体
组织的特异性。
第八章主要组织相容性抗原
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1970 Sandberg
鉴定出HLA-C座位
1974
Doherty和Zinkernagel*(1996)
小鼠H-2D、K抗原对Tc杀伤病毒 感染细胞的限制作用
70年代 Tonegawa*(1987)
Ig的基因结构和抗体多样性
1954 Murray*
肾移植和骨髓移植
50年代 Thomas*(1990)
（1）参与内源性抗原的递呈（诱导对病毒感染细胞 和肿瘤细胞的杀伤和溶解）；
（2）作为CD8+T细胞的识别分子（CD8的配体）； （3）参与胸腺内T 细胞的分化、发育；
（4）参与NK 细胞的活化或抑制；
（5）诱导同种移植排斥反应。
第八章主要组织相容性抗原
㈡ HLA-Ⅱ类分子的分布、结构和功能 1. 分布 ：
• 按产物功能分两类，一是经典的Ⅰ类基因和Ⅱ 类基因， 二是免疫功能相关基因。
第八章主要组织相容性抗原
1、经典HLA-I 类基因： HLA-A、B、C • 编码产物的组织分布极为广泛，并具有高度多态性，
其中HLA-B是HLA复合体中等位基因数最多的一个 基因座位。每个位点的基因编码HLAⅠ类分子的重 链（α链），而轻链（β链）编码基因位于第15号染 色体。
（1）APC --- B细胞、单核/巨噬细胞、树突状细胞; （2）活化的T细胞和血管内皮细胞。
主要贡献
1900 Landsteiner*(1930)
确定人红细胞主要的同种抗原
1939 Snell*(1980)和Gorer
发现小鼠H-2系统及其与组织 移植的关系
1958 Dausset*(1980)
发现第一个人类白细胞抗原(Mac)
1963 Benacerraf*(1980) 和McDevitt 发现并证明Ir基因存在于MHC中
第八章主要组织相容性抗原
一、经典的MHCⅠ类基因和Ⅱ类基因
小鼠H-2基因复合体位于第17号染色体上 Ⅰ类基因：K、D、L区基因 Ⅱ类基因：Ab、Aa、Eb、Ea
第八章主要组织相容性抗原
10
• HLA基因复合体位于人第6号染色体的短臂上，全长 3600kb， 占人基因组的1/3000，HLA复合体结构十 分复杂，表现为多基因性和多态性。 已鉴定出224个 基因座，其中功能基因128个。
HLA-III 6第0八0~章1主0要0组0织K相容b性抗原
HLA-I 2000 Kb
II类基因区 DP DQ DR
BA BA BA
III类基因区
C4b C4a Bf C2 HSP TNF
hock protein70)
LMP（large multifunctional proteasome)
主要组织相容性 复合体及其编码分子
第八章主要组织相容性抗原
目的要求
• 掌握MHC的概念，HLAⅠ、Ⅱ类分子的结 构、分布及功能
• 掌握MHC的生物学功能 • 熟悉MHC的多基因性和多态性 • 了解MHC分子和抗原肽的相互作用 • 了解HLA与临床
第八章主要组织相容性抗原
免疫遗传学发展简史
年代
学者
340个氨基酸残基，分子量45kDa，MHC-Ⅰ类基 因编码，具有高度多态性。
胞外区--- 1、2功能区，抗原结合部位； 3功能区，CD8分子结合部位；
跨膜区 胞内区
◆2-微球蛋白（ 2m ）： 分子量12kDa，由15号染色体基因编码。
第八章主要组织相容性抗原
第八章主要组织相容性抗原
3. 生物学功能：
第八章主要组织相容性抗原
多基因性
基因座：某一基因在 染色体上所处位点。
• 同一个体中，HLA复合体由多个紧密相邻的基因 座位所组成，编码产物具有相同或相似的功能。
• 基因（座位）在数量和结构上具有多样性。经典 基因、免疫功能相关基因等。
• 意义：每一个体细胞表面均表达一组HLA分子， 各具不同的抗原肽结合特性。HLA在个体水平参 与免疫调节的重要机制。
第八章主要组织相容性抗原
2、经典HLA-II 类基因： 位于HLA复合体近着丝点 一端，包括数十个基因座位。一般指HLA-DR、 HLA-DQ、HLA-DP亚区。
• 编码产物均为双肽链（α、β）分子
第八章主要组织相容性抗原
着丝点 MHC
第6号染色体
DP DQ DR
补体基因
B CA
HLA-II 1000 Kb
LMP
TAP
(low molecular weight polypeptide)
TAP(transporter associated with antigen processing)
(transporter of antigen peptide)
第八章主要组织相容性抗原
二、Ⅰ类和Ⅱ类基因的表达产物——HLA分子
第八章主要组织相容性抗原
• MHC（major histicompatibility complex）：是 位于哺乳动物或人某一染色体上的一 组紧密连锁的基因群，其编码产物参 与抗原递呈和T细胞活化、在免疫应答 的启动和免疫调节中发挥重要作用。
第八章主要组织相容性抗原
不同种类动物MHC及其编码产物
小鼠 哺乳动物 人
基因 H-2 MHC HLA
蛋白质 H-2抗原 MHC分子 HLA抗原（或分子）
人类的MHC通常称为HLA基因或HLA复合体 人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA） 为和基因区分常称为HLA分子或HLA抗原
第八章主要组织相容性抗原
第一节 MHC结构及其多基因特性
㈠ HLA-Ⅰ类分子的分布、结构和功能 1. 分布：有核细胞(含血小板和网织红细胞)表面。
存在 形式
膜结合：不同的组织细胞表达Ⅰ类分子量不同， 如：淋巴细胞(最多)，肾、肝脏及心脏 (其次)，神经组织(很少) 。
可溶性：存在于血清、初乳和尿液等体液中。
第八章主要组织相容性抗原
2. 结构：
二条多肽链 (非共价键连接的糖蛋白, Ig超家族成员)： ◆ 链（重链）：
* 诺贝尔奖获得者，括号内为获第八奖章年主代要组织相容性抗原
移植排斥的本质
第八章主要组织相容性抗原
• 组织相容性抗原:代表个体特异性的引起排斥反应的 同种异型抗原，叫～，也称移植抗原。
• H-1、H-2、H-3…
H-2
起主要作用
结构上为复合体
主要组织相容性复合体（major histicompatibility complex，MHC）